Апластическая анемия: определение

Апластическая анемия — это синдром недостаточности костного мозга, характеризующийся наличием иммуноопосредованного разрушения костного мозга и панцитопении в периферической крови.

Апластическая анемия: классификация и причины

В табл. 1 и 2 представлены классификация причин и заболеваний, при которых диагностируют апластическую анемию (врожденную или приобретенную), и химические вещества и лекарственные средства, применение которых вызывает ее появление, соответственно (Rathore R., 2022).

Апластическая анемия: патофизиология

Апластическая анемия возникает в результате тяжелого повреждения компартмента стволовых гемопоэтических клеток.

При апластической анемии происходит замещение ткани костной мозга жировой тканью, которое диагностируют при проведении биопсии костного мозга и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника.

Количество клеток, на поверхности которых расположен рецептор CD34 — маркер ранних гемопоэтических клеток, значительно снижено. При проведении функциональных исследований костного мозга коммитированные и недифференцированные клеткиؘ-предшественники отсутствуют.

По данным исследований in vitro, установлено, что при тяжелой апластической анемии пул стволовых клеток снижается до уровня, который составляет ≤1% от нормального значения.

Конституциональные генетические синдромы. При конституциональных апластических анемиях отмечают внутренние дефекты стволовых клеток. Например, при анемии Фанкони фиксируют критическое повреждение механизмов репарации ДНК стволовых клеток, проявляющееся повреждением хросомом и гибелью клеток под воздействием некоторых химических веществ.

Повреждение химическими веществами и лекарственными средствами. Внешнее повреждение костного мозга отмечают после значительного отрицательного влияния физических и химических факторов внешней среды, таких как ионизирующее излучение или токсины. При более распространенных идиосинкратических реакциях на лекарственные средства в невысокой дозе изменение метаболизма указанных средств считается механизмом повреждения костного мозга.

Метаболические пути многих химических веществ и лекарственных средств, особенно если они являются полярными и слаборастворимыми в воде, включают их ферментативную деградацию с образованием электрофильных соединений с высокой реакционной способностью вследствие их склонности к связыванию с макромолекулами клеток. Например, производные гидрохинонов и хинолоны являются ответственными за повреждение тканей, вызванное бензолом.

Избыточная продукция токсических промежуточных продуктов или неспособность организма их детоксикации могут быть генетически обусловленными и проявляться только при приеме конкретного лекарственного средства. Сложность и специфичность метаболических путей предполагают наличие множества локусов восприимчивости и объясняют редкость возникновения идиосинкратических реакций на лекарственные средства.

Иммуноопосредованная деструкция стволовых клеток. Восстановление функции костного мозга у некоторых пациентов, подготовленных к трансплантации костного мозга с помощью антилимфоцитарного глобулина, впервые позволило предположить, что апластическая анемия может быть иммуноопосредованной.

Результаты лабораторных исследований, в том числе с использованием экспериментальных животных, подтверждают важную роль иммунной системы в развитии апластической анемии. Клетки крови и костного мозга пациентов могут угнетать нормальный клеточный рост кроветворных клеток–предшественников, а удаление Т-лимфоцитов из костного мозга пациентов с апластической анемией улучшает кроветворение in vitro. Увеличенное количество активированных цитотоксических Т-лимфоцитов обычно снижается при успешной иммуносупрессивной терапии. Цитокины 1-го типа и интерферон γ (IFN-γ) индуцируют экспрессию Fas на клетках CD34, что приводит к апоптозу этих клеток. Гемопоэтические стволовые клетки с утраченной экспрессией человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут избирательно увеличиваться (Young N.S., 2022).

Апластическая анемия: клиническая картина

На естественное течение апластической анемии влияет ее тяжесть.

Тяжелая апластическая анемия определяется наличием 2 из 3 нижеперечисленных критериев:

• количество нейтрофилов <0,5∙10⁹клеток/л крови;
• количество тромбоцитов <20∙10⁹клеток/л крови;
• скорректированное количество ретикулоцитов <1% (Rathore R., 2022).

У пациентов, у которых отсутствует тяжелая апластическая анемия, часто развивается тяжелая аплазия костного мозга, но темпы ее медленные (только в ≈40% случаев в течение последующих 5 лет отмечается ее прогрессирование).

Тяжелая апластическая анемия — это жизнеурожающее заболевание, уровень смертности которого без лечения составляет 80% в течение 24 мес после установления диагноза.

Стандартная терапия любой группы пациентов с приобретенной тяжелой апластической анемией продлевает жизнь, и многие пациенты, особенно те, которым выполнили трансплантацию стволовых клеток, будут излечены.

Наиболее распространенными симптомами апластической анемии являются симптомы, связанные с тромбоцитопенией и анемией.

Тромбоцитопения связана с наличием различных кровотечений, часто эпистаксиса, гематом мягких тканей, которые образуются даже при незначительной травме или без нее, а также с обильной меноррагией.

Анемия проявляется общей утомляемостью и появлением одышки при легкой физической нагрузке.

У некоторых пациентов с апластической анемией могут фиксировать наличие интеркуррентных бактериальных или грибковых инфекций из-за тяжелой нейтропении, но эти инфекции отмечают реже.

Во время физикального обследования пациентов с апластической анемией часто отмечают бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, а также тахикардию, но указанные симптомы часто отсутствуют или же их сложно определить у молодых пациентов или пациентов, у которых апластическая анемия возникла недавно.

Классическими проявлениями тромбоцитопении, которые фиксируют при физикальном обследовании пациентов с апластической анемией, являются петехиальная сыпь кожных покровов и нёба, экхимозы и эпистаксис.

Наиболее распространенная форма апластической анемии — аутоиммунная, редко ассоциируется с лимфаденопатией или гепатоспленомегалией. При наличии указанных проявлений следует провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, при которых часто отмечают эти симптомы.

Предположить врожденную (наследственную) апластическую анемию позволяет наличие у пациента следующих признаков (одного или нескольких): низкий рост, эндокринопатии; остеопения; аномалии развития кожных покровов, ногтей, кистей или рук; пороки развития сердца, печени, мочеполовой системы (Bagby G.C., 2020).

Апластическая анемия: диагностика

Диагностическими критериями апластической анемии являются гипоцеллюлярность костного мозга в сочетании с ≥2 следующими цитопениями:

• ретикулопения — <1% или <40 000 ретикулоцитов в 1 мкл крови;
• нейтропения — <500 нейтрофилов в 1 мкл крови;
• тромбоцитопения — <20 000 тромбоцитов в 1 мкл крови.

При апластической анемии средней степени тяжести клеточность костного мозга — <30%.

При тяжелой апластической анемии клеточность костного мозга — <25% или <50%, в которой доля гемопоэтических клеток составляет <30%.

При очень тяжелой апластической анемии клеточность костного мозга — <25% или <50%, в которой доля гемопоэтических клеток составляет <30%, в сочетании с нейтропенией — <200 нейтрофилов в 1 мкл крови.

При биопсии костного мозга определяются выраженная гипоцеллюлярность и отсутствие клеток-предшественников.

Также выполняют генетическое исследование с помощью проточной цитометрии и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для исключения гематологических злокачественных опухолей, ответственных за развитие панцитопении.

Проведение дополнительных исследований зависит от основного заболевания, вызвавшего развитие недостаточности костного мозга (Bluteau O. et al., 2018; Gnanaraj J. et al., 2018).

Апластическая анемия: лечение

Лечение апластической анемии направлено на устранение основной причины заболевания. Если это возможно, пациенту отменяют лекарственные средства, способные вызывать апластическую анемию.

Ассоциированная с беременностью апластическая анемия обычно исчезает вскоре после родов.

У пациентов с тимомой обычно происходит полное восстановление костного мозга вследствие тимэктомии.

У пациентов, у которых отсутствует обратимая причина апластической анемии, лечение зависит от возраста, тяжести заболевания, наличия доноров и состояния работоспособности пациента.

Пациентам в возрасте <50 лет с удовлетворительным общим состоянием здоровья и тяжелой апластической анемией следует выполнить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГК) перед стартом иммуносупрессивной терапии.

Пациенты в возрасте ≥50 лет с удовлетворительным общим состоянием здоровья и молодые пациенты, для которых отсутствует донор гемопоэтических стволовых клеток, принимают полные дозы иммуносупрессивных лекарственных средств: эльтромбопага, лошадиного/кроличьего антитимоцитарного глобулина (АТГ), циклоспорина А и преднизона.

Пациентов с худшим общим состоянием здоровья необходимо адаптировать для монотерапии или эльтромбопагом, или АТГ, или циклоспорином А.

Эльтромбопаг — это непептидный агонист тромбопоэтина, который увеличивает количество тромбоцитов и активирует внутриклеточные пути передачи сигнала для усиления пролиферации и дифференцировки клеток — предшественников костного мозга.

АТГ уничтожает антигенреактивные Т-лимфоциты и вызывает гематологический ответ при апластической анемии.

Циклоспорин А угнетает продукцию и высвобождение интерлейкина 2 (IL-2) и ингибирует IL-2-индуцированную активацию интактных Т-лимфоцитов. Преднизон вызывает гибель клеток незрелых лимфоцитов.

Поддерживающая терапия при апластической анемии включает профилактику/лечение сопутствующих инфекций и переливание крови (Krishnan K., Moore C.A., 2023).

Апластическая анемия: профилактика

Профилактика апластической анемии заключается в устранении отрицательного воздействия на организм пациента физических и химических факторов внешней среды, например радиоактивного излучения, токсинов, а также в прекращении применения пациентом лекарственных средств, способных спровоцировать развитие этого заболевания.