Апластична анемія: визначення

Апластична анемія — це синдром недостатності кісткового мозку, що характеризується наявністю імуноопосередкованого руйнування кісткового мозку та панцитопенії у периферичній крові.

Апластична анемія: класифікація та причини

У табл. 1 та 2 наведені класифікація причин та захворювань, при яких діагностують апластичну анемію (вроджену або набуту), та хімічні речовини і лікарські засоби, застосування яких викликає її появу, відповідно (Rathore R., 2022).

Апластична анемія: патофізіологія

Апластична анемія виникає внаслідок тяжкого пошкодження компартменту стовбурових гемопоетичних клітин.

При апластичній анемії відбувається заміщення тканини кісткового мозку жировою тканиною, яке діагностують при проведенні біопсії кісткового мозку та магнітно-резонансної томографії (МРТ) хребта.

Кількість клітин, на поверхні яких розташований рецептор CD34 — маркер ранніх гемопоетичних клітин, значно знижена. При проведенні функціональних досліджень кісткового мозку комітовані та недиференційовані клітини-попередники відсутні.

За даними досліджень in vitro, встановлено, що за тяжкої апластичної анемії пул стовбурових клітин знижується до рівня, який становить ≤1% від нормального значення.

Конституційні генетичні синдроми. При конституційних апластичних анеміях є внутрішні вади стовбурових клітин. Наприклад, при анемії Фанконі фіксують критичне пошкодження механізмів репарації ДНК стовбурових клітин, що виявляється пошкодженням хросомом та загибеллю клітин під впливом деяких хімічних речовин.

Пошкодження хімічними речовинами та лікарськими засобами. Зовнішнє пошкодження кісткового мозку відзначають після значного негативного впливу фізичних та хімічних факторів зовнішнього середовища, таких як іонізуюче випромінювання або токсини. При більш поширених ідіосинкратичних реакціях на лікарські засоби у невисокій дозі зміна метаболізму зазначених засобів вважається механізмом пошкодження кісткового мозку.

Метаболічні шляхи багатьох хімічних речовин та лікарських засобів, особливо якщо вони є полярними та слаборозчинними у воді, включають їх ферментативну деградацію з утворенням електрофільних сполук з високою реакційною здатністю внаслідок їх схильності до зв’язування з макромолекулами клітин. Наприклад, похідні гідрохінонів та хінолони є відповідальними за пошкодження тканин, яке спричинене бензолом.

Надмірна продукція токсичних проміжних продуктів або нездатність організму їх детоксикувати можуть бути генетично обумовленими та виявлятися виключно у разі прийому конкретного лікарського засобу. Складність та специфічність метаболічних шляхів припускають наявність багатьох локусів сприйнятливості та пояснюють рідкість виникнення ідіосинкратичних реакцій до лікарських засобів.

Імуноопосередкована деструкція стовбурових клітин. Відновлення функції кісткового мозку у деяких пацієнтів, яких підготували до трансплантації кісткового мозку за допомогою антилімфоцитарного глобуліну, вперше дозволило припустити, що апластична анемія може бути імуноопосередкованою.

Результати лабораторних досліджень, зокрема із використанням експериментальних тварин, підтверджують важливу роль імунної системи в розвитку апластичної анемії. Клітини крові та кісткового мозку пацієнтів можуть пригнічувати нормальний клітинний ріст кровотворних клітин-попередників, а видалення Т-лімфоцитів із кісткового мозку пацієнтів з апластичною анемією покращує кровотворення in vitro. Збільшена кількість активованих цитотоксичних Т-лімфоцитів зазвичай знижується у разі вдалої імуносупресивної терапії. Цитокіни 1-го типу та інтерферон γ (IFN-γ) індукують експресію Fas на клітинах CD34, що призводить до апоптозу цих клітин. Гемопоетичні стовбурові клітини із втраченою експресією людського лейкоцитарного антигену (HLA) можуть вибірково збільшуватися (Young N.S., 2022).

Апластична анемія: клінічна картина

На природний перебіг апластичної анемії впливає її тяжкість.

Тяжка апластична анемія визначається наявністю 2 із 3 перелічених нижче критеріїв:

• кількість нейтрофілів <0,5∙10⁹ клітин /л крові;
• кількість тромбоцитів <20∙10⁹ клітин/л крові;
• скоригована кількість ретикулоцитів <1% (Rathore R., 2022).

У пацієнтів, у яких відсутня тяжка апластична анемія, часто розвивається тяжка аплазія кісткового мозку, але темпи її повільні (лише в ≈40% випадків протягом наступних 5 років відзначається її прогресування).

Тяжка апластична анемія — це життєзагрозливе захворювання, рівень смертності якого без лікування становить 80% протягом 24 міс після встановлення діагнозу.

Стандартна терапія будь-якої групи пацієнтів із набутою тяжкою апластичною анемією подовжує життя, та багато пацієнтів, особливо ті, яким була виконана трансплантація стовбурових клітин, будуть вилікувані.

Найбільш поширеними симптомами апластичної анемії є симптоми, пов’язані з тромбоцитопенією та анемією.

Тромбоцитопенія пов’язана з наявністю різних кровотеч, часто епістаксису, гематом м’яких тканин, що утворюються навіть у разі незначної травми або без неї, а також із рясною менорагією.

Анемія виявляється загальною стомлюваністю та появою задишки при легкому фізичному навантаженні.

У деяких пацієнтів з апластичною анемією можуть фіксувати наявність інтеркурентних бактеріальних або грибкових інфекцій внаслідок тяжкої нейтропенії, але ці інфекції відзначають рідше.

Під час фізикального обстеження пацієнтів з апластичною анемією часто виявляють блідість шкірних покривів та видимих слизових оболонок, а також тахікардію, але вказані симптоми часто відсутні або їх складно визначити у молодих пацієнтів або пацієнтів, у яких апластична анемія виникла нещодавно.

Класичними проявами тромбоцитопенії, які відзначають при фізикальному обстеженні пацієнтів з апластичною анемією, є петехіальний висип шкірних покривів та піднебіння, екхімози та епістаксис.

Найбільш поширена форма апластичної анемії — аутоімунна, рідко асоціюється з лімфаденопатією або гепатоспленомегалією. У разі наявності зазначених проявів слід провести диференційну діагностику з іншими захворюваннями, при яких часто відмічають ці симптоми.

Припустити вроджену (спадкову) апластичну анемію дозволяє наявність у пацієнта наступних ознак (одного або декількох): низький зріст, ендокринопатії; остеопенія; аномалії розвитку шкірних покривів, нігтів, кистей або рук; вади розвитку серця, печінки, сечостатевої системи (Bagby G.C., 2020).

Апластична анемія: діагностика

Діагностичними критеріями апластичної анемії є гіпоцелюлярність кісткового мозку у поєднанні з ≥2 такими цитопеніями:

• ретикулопенія — <1% або <40 000 ретикулоцитів в 1 мкл крові;
• нейтропенія — <500 нейтрофілів в 1 мкл крові;
• тромбоцитопенія — <20 000 тромбоцитів в 1 мкл крові.

У разі апластичної анемії середнього ступеня тяжкості клітинність кісткового мозку — <30%.

У разі тяжкої апластичної анемії клітинність кісткового мозку — <25% або <50%, в якій частка гемопоетичних клітин становить <30%.

У разі дуже тяжкої апластичної анемії клітинність кісткового мозку — <25% або <50%, в якій частка гемопоетичних клітин становить <30%, у поєднанні з нейтропенією — <200 нейтрофілів в 1 мкл крові.

При біопсії кісткового мозку визначаються виражена гіпоцелюлярність та відсутність клітин-попередників.

Також виконують генетичне дослідження за допомогою проточної цитометрії та флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) для виключення гематологічних злоякісних пухлин, які є відповідальними за розвиток панцитопенії.

Проведення додаткових досліджень залежить від основного захворювання, яке спричинило розвиток недостатності кісткового мозку (Bluteau O. et al., 2018; Gnanaraj J. et al., 2018).

Апластична анемія: лікування

Лікування апластичної анемії спрямоване на усунення основної причини захворювання. Якщо це можливо, пацієнту відміняють лікарські засоби, що здатні спричинити апластичну анемію.

Асоційована з вагітністю апластична анемія зазвичай зникає невдовзі після пологів.

У пацієнтів із тимомою зазвичай відбувається повне відновлення кісткового мозку після тимектомії.

У пацієнтів, у яких відсутня зворотна причина апластичної анемії, лікування залежить від віку, тяжкості захворювання, наявності донорів та стану працездатності пацієнта.

Пацієнтам віком <50 років із задовільним загальним станом здоров’я та тяжкою апластичною анемією слід виконати алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГК) перед стартом імуносупресивної терапії.

Пацієнти віком ≥50 років із задовільним загальним станом здоров’я та молоді пацієнти, для яких відсутній донор гемопоетичних стовбурових клітин, приймають повні дози імуносупресивних лікарських засобів: ельтромбопагу, кінського/кролячого антитимоцитарного глобуліну (АТГ), циклоспорину А та преднізону.

Пацієнтів із гіршим загальним станом здоров’я необхідно адаптувати для монотерапії або ельтромбопагом, або АТГ, або циклоспорином А.

Ельтромбопаг — це непептидний агоніст тромбопоетину, який збільшує кількість тромбоцитів та активує внутрішньоклітинні шляхи передачі сигналу для посилення проліферації та диференціювання клітин — попередників кісткового мозку.

АТГ знищує антигенреактивні Т-лімфоцити та спричиняє гематологічну відповідь при апластичній анемії.

Циклоспорин А пригнічує продукцію та вивільнення інтерлейкінуؘ 2 (IL-2) та інгібує IL-2-індуковану активацію інтактних Т-лімфоцитів. Преднізон викликає загибель клітин незрілих лімфоцитів.

Підтримувальна терапія при апластичній анемії включає профілактику/лікування супутніх інфекцій та переливання крові. (Krishnan K., Moore C.A., 2023).

Апластична анемія: профілактика

Профілактика апластичної анемії полягає в усуненні негативного впливу на організм пацієнта фізичних та хімічних факторів зовнішнього середовища, наприклад радіоактивного випромінювання, токсинів, а також у припиненні застосування пацієнтом лікарських засобів, що здатні спровокувати розвиток цього захворювання.