Синдром Уотерхауса — Фридериксена — это одна из наиболее тяжелых форм острой надпочечниковой недостаточности, которая развивается на фоне массивных кровоизлияний в ткань надпочечников при генерализованных инфекциях.

Исторические данные

Первые данные о клинической картине острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся геморрагическими поражениями надпочечников, были представлены английским врачом Рупертом Уотерхаусом (Rupert Waterhouse) в 1911 г. Он подробно описал случай внезапной смерти 8-месячного ребенка, у которого отмечались характерная геморрагическая сыпь на коже, а при аутопсии были выявлены массивные кровоизлияния в надпочечники. В 1918 г. датский педиатр Карл Фридериксен (Carl Friderichsen) подчеркнул связь между менингококковой инфекцией и развитием острой надпочечниковой недостаточности.

В последующие десятилетия установлено, что синдром Уотерхауса — Фридериксена развивается не только при менингококцемии, а может осложнять течение и других инфекционных заболеваний.

Эпидемиология

Синдром Уотерхауса — Фридериксена диагностируют относительно редко, в основном у детей в возрасте 6 мес — 2 лет. Заболеваемость существенно возрастает в период эпидемических вспышек менингококковой инфекции.

Синдром Уотерхауса — Фридериксена у взрослых чаще развивается у лиц с иммунодефицитными состояниями (с аспленией, комплементарными дефектами, ВИЧ-инфекцией и другими состояниями, сопровождающимися снижением иммунной защиты).

Летальность остается высокой и составляет 20–80%.

Этиология

Причина синдрома Уотерхауса — Фридериксена — генерализованный инфекционный процесс с развитием септического шока и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вызванный различной патогенной микрофлорой:

• Neisseria meningitidis — менингококк обладает высокой инвазивностью и способностью к быстрому размножению в кровяном русле, вызывая молниеносные формы сепсиса;
• Streptococcus pneumoniae — частая причина полиорганной недостаточности с поражением надпочечников;
• Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, метициллинрезистентный золотистый стафилококк;
• грамотрицательные возбудители (Haemophilus influenzae типа b, Pseudomonas aeruginosa, представителей семейства Enterobacteriaceae);
• возбудители грибковых инфекций (особенно у иммунокомпрометированных пациентов);
• вирусы гриппа, Zaire ebolavirus, вирусы рода Marburgvirus и др.

Патогенез

В основе патогенеза — взаимодействие патогенных микроорганизмов с системами гемостаза, иммунитета и эндокринной регуляции организма человека (табл. 1).

Классификация

По этиологическому принципу выделяют несколько вариантов синдрома Уотерхауса — Фридериксена:

• бактериальный:
  • менингококковый — наиболее распространенный, классический вариант патологии;
  • пневмококковый — чаще развивается у пациентов с функциональной или анатомической аспленией;
  • стафилококковый — особенно тяжелое течение и высокая летальность;
  • стрептококковый — развивается при инфекциях, вызванных β-гемолитическими стрептококками группы А;
  • грамотрицательный — вызван различными представителями энтеробактерий, гемофильной и синегнойной палочками;
• вирусный — более редкий вариант, маскируется под вирусный сепсис;
• грибковый — обычно развивается у пациентов с тяжелой формой иммунодефицита (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), длительная иммуносупрессия, онкогематология). Характерно подострое течение, часто на фоне генерализованного микоза.

Течение синдрома Уотерхауса — Фридериксена:

• молниеносное — развивается в течение нескольких часов от начала заболевания;
• острое — развернутая клиническая картина проявляется в течение суток;
• подострое — более медленное прогрессирование симптомов в течение 2–3 дней.

Возрастная классификация:

• синдром Уотерхауса — Фридериксена у новорожденных — ассоциирован с внутриутробными инфекциями;
• у детей раннего возраста — характеризуется быстрым прогрессированием и высокой летальностью;
• у детей школьного возраста и подростков — течение может быть менее острым, но сохраняется высокий риск осложнений;
• у взрослых — чаще развивается на фоне иммунодефицитных состояний.

В особую категорию выделяют синдром Уотерхауса — Фридериксена у беременных, при котором дополнительными факторами риска являются физиологические изменения иммунной системы и гемодинамики во время беременности.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома Уотерхауса — Фридериксена включает проявления основного инфекционного заболевания и острой надпочечниковой недостаточности.

Начальные симптомы

На начальном этапе развития синдрома Уотерхауса — Фридериксена основными жалобами являются:

• общая слабость;
• снижение аппетита;
• головная боль различной степени тяжести;
• тошнота, рвота;
• лихорадка — температура тела может достигать повышенных показателей (39–41 °C), при этом характерно отсутствие реакции на проводимую антипиретическую терапию. В терминальных стадиях отмечается гипотермия <36 °C, которая свидетельствует о декомпенсации терморегуляторных механизмов;
• озноб, сопровождающийся болью в мышцах и общим недомоганием. По мере прогрессирования патологического процесса озноб и повышенное потоотделение сменяются ощущением холода, сухостью кожи и нарушением периферической микроциркуляции, которая проявляется бледностью, цианозом или «мраморностью» кожных покровов.

Кожные проявления синдрома Уотерхауса — Фридериксена

Геморрагическая сыпь, как правило, развивается в первые 6–12 ч от начала заболевания. Скорость ее распространения коррелирует с тяжестью течения патологии: при молниеносных формах вся поверхность тела может быть покрыта геморрагическими элементами в течение 2–4 ч.

За несколько часов сыпь претерпевает 3 стадии морфологических изменений:

• I — развивается точечная петехиальная сыпь красного цвета, которая не исчезает при диаскопии;
• II — размеры элементов увеличиваются до 5–10 мм, цвет становится темно-красным или багровым;
• III — формируются обширные геморрагические пятна размером от нескольких сантиметров до площади ладони и более с неровными границами и различной интенсивностью окраски.

Характерной особенностью геморрагических элементов является их полиморфизм: на коже одновременно могут возникать петехии, пурпура и обширные экхимозы. Цветовая гамма элементов сыпи варьирует от ярко-красного и вишневого до темно-фиолетового и синюшного оттенков. В центральной области крупных геморрагий часто развивается некроз тканей с формированием черных корочек, что свидетельствует о степени тяжести микроциркуляторных нарушений.

Сыпь, в первую очередь, развивается на туловище (особенно боковых поверхностях грудной клетки и живота), проксимальных отделах конечностей, ягодицах и поясничной области. Характерным является несимметричное расположение элементов и их склонность к концентрации в области максимального гидростатического давления. Геморрагическая сыпь на веках и вокруг глаз создают характерный симптом «очков», который является патогномоничным признаком синдрома Уотерхауса — Фридериксена. Кровоизлияния в склеры — единственное раннее проявление заболевания у части пациентов.

Гемодинамические нарушения и развитие шока

Гемодинамические расстройства у пациентов развиваются рано и прогрессируют с катастрофической скоростью:

• артериальная гипотензия при синдроме Уотерхауса — Фридериксена является результатом вазодилатации, повышения сосудистой проницаемости, снижения сердечного выброса и нарушения распределения циркулирующего объема крови. На ранних стадиях фиксируется умеренное снижение артериального давления до 100–110/60–70 мм рт.ст., которое может быть компенсировано тахикардией и централизацией кровообращения. При прогрессировании патологии систолическое артериальное давление снижается до ≤80–60 мм рт.ст., а диастолическое — до 40–30 мм рт.ст., что свидетельствует о декомпенсации гемодинамики;
• пульсовое давление прогрессивно снижается, отражая уменьшение ударного объема сердца, что сопровождается нарушением перфузии жизненно важных органов;
• тахикардия — постоянный и ранний симптом Уотерхауса — Фридериксена, который отражает компенсаторную реакцию сердечно-сосудистой системы на гиповолемию, артериальную гипотензию и тканевую гипоксию. Частота сердечных сокращений обычно составляет 120–150 уд./мин, может достигать 160–180 уд./мин у детей. Пульс слабого наполнения, нитевидный, возможна аритмия;
• брадикардия — прогностически неблагоприятный признак, как правило, характерный для терминальной стадии патологии. Замедление частоты сердечных сокращений до ≤60 уд./мин свидетельствует об истощении компенсаторных механизмов.

Шок при синдроме Уотерхауса — Фридериксена имеет сложный патогенез и включает несколько компонентов:

• септический — обусловлен воздействием бактериальных токсинов с системной вазодилатацией и повышением сосудистой проницаемости;
• геморрагический — связан с потерей циркулирующего объема крови вследствие кровотечений;
• кардиогенный — развивается при токсическом поражении миокарда;
• адреналовый — на фоне острой недостаточности надпочечников с дефицитом кортизола развивается снижение сосудистой реактивности к катехоламинам, нарушение распределения жидкости между внутри- и внеклеточным пространством, угнетение глюконеогенеза и развитие гипогликемии.

Клинические проявления шока:

• нарушение сознания различной степени тяжести — от легкой формы заторможенности до глубокой комы;
• олигурия с диурезом <0,5 мл/кг массы тела/ч;
• изменение кожных покровов — кожа становится холодной, влажной, возникает цианоз губ, ногтевых лож, периферических отделов конечностей.

Неврологические проявления

Неврологическая симптоматика обусловлена:

• непосредственным поражением центральной нервной системы инфекционным агентом (особенно при менингококковой этиологии);
• нарушениями метаболизма вследствие надпочечниковой недостаточности;
• расстройствами мозгового кровообращения и отеком головного мозга.

Головная боль — один из ранних и постоянных симптомов. Она диффузная, интенсивная, не купируется обычными анальгетиками. При менингококковой этиологии головная боль сопровождается тошнотой, рвотой, свето- и звукобоязнью.

Менингеальные симптомы:

• ригидность затылочных мышц различной степени — от незначительного напряжения до выраженной ригидности с запрокидыванием головы;
• положительные симптомы Кернига и Брудзинского.

Нарушение сознания прогрессирует параллельно с ухудшением общего состояния. Начальная стадия — повышенная возбудимость, беспокойство, дезориентация во времени и пространстве. При прогрессировании развивается сопор — состояние глубокого угнетения сознания с сохранением реакции на значительные раздражители. Терминальная стадия характеризуется комой с отсутствием реакции на внешние стимулы.

Судорожный синдром диагностируют часто, особенно в педиатрической практике. Судороги могут быть генерализованными тонико-клоническими, фокальными или носить характер эпилептического статуса. Их патогенез связан с отеком головного мозга, нарушениями электролитного баланса (гипонатриемией, гипогликемией), гипоксией и непосредственным токсическим воздействием на нервную ткань.

Очаговая неврологическая симптоматика (парезы, параличи, нарушения речи, расстройства координации и др.) обусловлена ишемическим или геморрагическим повреждением головного мозга, которое развивается вследствие тромбоэмболических осложнений или кровоизлияний на фоне коагулопатии.

Проявления острой надпочечниковой недостаточности

Недостаточность надпочечников при синдроме Уотерхауса — Фридериксена развивается остро с быстрым увеличением выраженности симптоматики. Клинические проявления обусловлены дефицитом всех гормонов коры надпочечников:

• астено-адинамический синдром — выраженная прогрессирующая общая слабость, которая не соответствует степени интоксикации. Пациенты жалуются на быструю утомляемость, невозможность выполнения даже простых движений, мышечную слабость. Характерным является несоответствие между субъективными ощущениями слабости и относительно сохраненной мышечной силой при неврологическом исследовании;
• диспепсические расстройства — постоянная тошнота, многократная рвота без облегчения с примесями желчи, крови, диарея (водянистая, объемная с примесями слизи и крови);
• абдоминальная боль — локализуется преимущественно в эпигастральной области и вокруг пупка, носит схваткообразный или постоянный ноющий характер. Интенсивность болевого синдрома варьирует от умеренной до очень выраженной, имитирующей острую хирургическую патологию. При пальпации живота определяется болезненность без четкой локализации, защитное напряжение мышц обычно отсутствует;
• нарушение водно-электролитного баланса:
  • дегидратация развивается вследствие потерь жидкости с рвотой, диареей, повышенным диурезом и снижением реабсорбции натрия в почечных канальцах. Клинические признаки: сухость кожи и слизистых оболочек, снижение тургора кожных покровов, западение глазных яблок, снижение диуреза;
  • гипонатриемия, связанная с дефицитом альдостерона. Проявляется мышечными судорогами (часто в икроножных мышцах), нарушениями сознания, апатией. При снижении концентрации натрия в плазме крови до <120 ммоль/л развиваются генерализованные судороги и кома;
  • гиперкалиемия обусловлена нарушением экскреции калия в дистальных канальцах почек. Характерные симптомы: мышечная слабость, парестезии, нарушения сердечного ритма. При концентрации калия >6,5 ммоль/л возрастает риск развития жизнеугрожающих аритмий;
• гипогликемия — результат нарушения глюконеогенеза и гликогенолиза при дефиците кортизола. Клинически проявляется слабостью, повышенным потоотделением, тремором, нарушениями сознания, может вызывать гипогликемическую кому.

Респираторные нарушения

К ранним респираторным проявлениям можно отнести тахипноэ — учащение дыхания до 25–30/мин у взрослых и до 40–50/мин у детей. В дальнейшем возможны:

• острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) на фоне повышения проницаемости легочных капилляров под действием медиаторов воспаления и токсинов. Клинически проявляется прогрессирующей одышкой, цианозом, участием вспомогательной мускулатуры в дыхании. При аускультации выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы, крепитация в нижних отделах легких;
• отек легких — кардиогенный (вследствие острой сердечной недостаточности), мембраногенный (вследствие повышения сосудистой проницаемости). Пациенты жалуются на удушье, чувство нехватки воздуха, занимают вынужденное положение — сидя с опущенными ногами. Характерным является возникновение пенистой мокроты розового цвета;
• аспирация желудочного содержимого при нарушениях сознания, рвоте, судорогах.

Возрастные особенности клинических проявлений

Клинические особенности синдрома Уотерхауса — Фридериксена в различных возрастных группах:

• у новорожденных — часто протекает без высокой лихорадки, геморрагическая сыпь развивается позднее, менее выраженная. Характерными являются отказ от кормления, вялость, срыгивания, нарушения терморегуляции;
• у детей раннего возраста (6 мес — 2 года) — симптоматика прогрессирует стремительно, часто на фоне кажущегося полного здоровья. Геморрагическая сыпь формируется рано и быстро распространяется. Характерными являются повышенная температура тела, судороги, быстрое развитие комы;
• у взрослых — геморрагические проявления менее выражены, что затрудняет раннюю диагностику, чаще фиксируются желудочно-кишечные симптомы и проявления острой надпочечниковой недостаточности.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдрома Уотерхауса — Фридериксена проводят с другими критическими состояниями:

• септический шок — тяжелая стадия сепсиса с нарушением гемодинамики (артериальной гипотензией, вазодилатацией, ДВС-синдромом, полиорганной недостаточностью), однако без кровоизлияния в надпочечники;
• анафилактический шок — характеризуется острым началом, наличием аллергологического анамнеза и специфическими клиническими проявлениями (бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, крапивницей). Быстрый эффект от введения эпинефрина подтверждает диагноз;
• острая надпочечниковая недостаточность на фоне хронической болезни Аддисона — анамнестические данные о предшествующих проявлениях хронической надпочечниковой недостаточности, пигментация кожи и наличие аутоантител помогают в дифференциальной диагностике.

Диагностика

Клиническая диагностика основывается на выявлении характерного симптомокомплекса:

• признаки острой надпочечниковой недостаточности;
• септический шок;
• геморрагический синдром.

Лабораторная диагностика при синдроме Уотерхауса — Фридериксена выполняется немедленно при поступлении пациента в стационар:

• в общем анализе крови:
  • лейкопения или выраженный лейкоцитоз с токсической зернистостью нейтрофилов. Лейкопения с уровнем <4•10⁹/л или лейкоцитоз >20•10⁹/л являются неблагоприятными прогностическими признаками;
  • тромбоцитопения вследствие потребления тромбоцитов в процессе ДВС-синдрома;
• биохимические показатели отражают полиорганную дисфункцию и метаболические нарушения:
  • гипонатриемия <130 ммоль/л;
  • гиперкалиемия >5,5 ммоль/л;
  • гипогликемия характерна для детей раннего возраста и может быть первым проявлением патологии;
  • повышение уровня креатинина и мочевины;
• в коагулограмме:
  • удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
  • снижение уровня фибриногена;
  • повышение концентрации D-димера и растворимых фибрин-мономерных комплексов;
  • снижение антитромбина III и протеина C;
• маркеры воспаления — повышение концентрации:
  • С-реактивного белка;
  • прокальцитонина — специфичного маркера бактериальной инфекции, его уровень >2 нг/мл свидетельствует о тяжелом течении сепсиса;
  • пресепсина — отражает активацию моноцитов и макрофагов;
• гормональные исследования:
  • низкий уровень кортизола в утренние часы;
  • отсутствие адекватного ответа на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Для выявления возбудителя генерализованной инфекции используют:

• бактериологическое исследование — забор крови для бактериологического посева следует производить до начала антибактериальной терапии. Применение автоматизированных систем культивирования позволяет получить предварительные результаты через 12–24 ч;
• молекулярно-генетические методы (полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени, мультиплексная ПЦР и др.) — обеспечивают быструю идентификацию возбудителя и определение факторов вирулентности. Мультиплексная ПЦР позволяет одновременно выявлять ДНК нескольких потенциальных возбудителей в течение 2–4 ч;
• серологическая диагностика (определение специфических антител методом иммуноферментного анализа (ИФА)) — имеет ретроспективное значение. Повышение титра антител в парных сыворотках подтверждает диагноз.

Методы инструментальной диагностики:

• компьютерная томография надпочечников — основной метод визуализации патологии. Гиперденсивные участки в проекции надпочечников соответствуют свежим кровоизлияниям;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) надпочечников — имеет ограниченные возможности. В педиатрической практике УЗИ используют для определения размеров желез и выявления нарушений эхоструктуры;
• эхокардиография — необходима для оценки функции миокарда, выявления перикардита и контроля волемического статуса;
• рентгенография органов грудной клетки — возможны признаки пневмонии, отека легких.

Лечение

Лечение синдрома Уотерхауса — Фридериксена направлено на коррекцию острой надпочечниковой недостаточности, борьбу с инфекцией и поддержание жизненно важных функций организма.

Неотложная помощь при синдроме Уотерхауса — Фридериксена

Неотложную помощь следует начинать немедленно:

• обеспечение проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции;
• при нарушениях сознания показана интубация трахеи и перевод на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Критерии для интубации:
  • кома (<8 баллов по шкале Глазго);
  • нестабильная гемодинамика с необходимостью применения высоких доз вазопрессоров;
• восстановление циркулирующего объема крови с помощью кристаллоидных растворов:
  • взрослым в дозе 20–30 мл/кг массы тела в течение первых 30 мин;
  • детям в дозе 20 мл/кг массы тела болюсно с повторными болюсами при отсутствии эффекта.

Заместительная гормональная терапия

Глюкокортикоидная терапия является патогенетической основой лечения патологии:

• гидрокортизон — препарат выбора. Он обладает глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. Начальная доза составляет 100 мг внутривенно болюсно для взрослых или 25–50 мг для детей. Поддерживающая терапия гидрокортизоном проводится в дозе 200–300 мг/сут для взрослых, распределенной на 4–6 введений, и 50–100 мг/м² поверхности тела для детей. При критическом состоянии показаны более высокие дозы — до 400–500 мг/сут. Внутривенное введение обеспечивает максимальную биодоступность в условиях нарушенного всасывания;
• преднизолон в дозе 1–2 мг/кг массы тела/сут (альтернатива).

Минералокортикоидная терапия флудрокортизоном показана при недостаточной минералокортикоидной активности гидрокортизона или при переходе на пероральную терапию. Доза — 0,1–0,2 мг/сут для взрослых, 0,05–0,1 мг/сут для детей.

Антибактериальная терапия

Рекомендованное начало эмпирической антибактериальной терапии — в течение 1-го часа после установления диагноза. При выборе препаратов учитывают наиболее вероятных возбудителях и локальные данные о резистентности микроорганизмов:

• цефтриаксон в дозе 2–4 г/сут для взрослых или 100 мг/кг массы тела/сут для детей, распределенной на 1–2 введения. Препарат обладает высокой активностью против менингококков, пневмококков и гемофильной палочки, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет длительный T_½;
• при подозрении на устойчивость к цефалоспоринам III поколения рекомендуют ванкомицин в дозе 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 ч с мониторингом концентрации в плазме крови. Целевая концентрация в плазме крови составляет 15–20 мкг/мл.

Комбинированная антибактериальная терапия цефтриаксоном с ванкомицином при тяжелом течении инфекции обеспечивает широкий спектр действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий. При подозрении на анаэробную инфекцию добавляют метронидазол.

Продолжительность антибактериальной терапии определяется клиническим ответом, результатами микробиологических исследований и наличием осложнений. Минимальная длительность составляет 7–10 дней, при менингите — 10–14 дней.

Инфузионная терапия и коррекция гемодинамики

Объем инфузии в первые сутки лечения составляет 60–100 мл/кг массы тела для взрослых и 100–150 мл/кг массы тела для детей. Контроль центрального венозного давления, диуреза и показателей преднагрузки позволяет оптимизировать волемический статус.

Кристаллоидные растворы являются основой инфузионной терапии. Сбалансированные кристаллоидные растворы предпочтительнее 0,9% раствора натрия хлорида вследствие более низкого риска развития гиперхлоремического ацидоза.

Коллоиды применяются в меньшем объеме (соотношение с кристаллоидными растворами примерно 1:3). Альбумин 20% в дозе 0,5–1 г/кг массы тела обеспечивает эффективное повышение онкотического давления плазмы.

Вазопрессорная и инотропная поддержка

Ноэпинефрин является вазопрессором первой линии при септическом шоке и синдроме Уотерхауса — Фридериксена. Начальная доза составляет 0,1–0,5 мкг/кг массы тела/мин с титрацией до достижения целевого среднего артериального давления 65–70 мм рт.ст. у взрослых и 50–60 мм рт.ст. у детей. Максимальная доза достигает 2–3 мкг/кг массы тела/мин.

Эпинефрин применяется как препарат второй линии при неэффективности ноэпинефрина или при наличии выраженной миокардиальной дисфункции. Доза составляет 0,1–1 мкг/кг массы тела/мин с осторожным титрованием для предотвращения аритмий и ишемии миокарда.

При рефрактерном шоке к норэпинефрину добавляют вазопрессин в дозе 0,01–0,04 ЕД/мин у взрослых и 0,0003–0,002 ЕД/кг массы тела/мин у детей. Препарат действует через V1-рецепторы и не зависит от состояния адренергических рецепторов.

Добутамин показан при наличии миокардиальной дисфункции и низком сердечном выбросе. Доза составляет 5–20 мкг/кг массы тела/мин с мониторингом показателей гемодинамики. Сочетание добутамина с норэпинефрином позволяет оптимизировать сократимость миокарда и сосудистый тонус.

Коррекция метаболических нарушений

Коррекция гипонатриемии проводится осторожно для предотвращения синдрома осмотической демиелинизации. При уровне натрия <120 ммоль/л и наличии неврологической симптоматики показано введение 3% раствора натрия хлорида из расчета 1–2 мл/кг массы тела/ч. Скорость коррекции не должна превышать 8–10 ммоль/л/сут.

Лечение гиперкалиемии:

• кальция глюконат 10% в дозе 0,5–1 мл/кг массы тела внутривенно стабилизирует мембрану кардиомиоцитов;
• инсулин с глюкозой (10 ЕД инсулина на 50 мл 40% глюкозы) способствует внутриклеточному транспорту калия;
• сальбутамол через небулайзер также снижает уровень калия в сыворотке крови.

Коррекция гипогликемии проводится болюсным введением 40% раствора глюкозы в дозе 1–2 мл/кг массы тела с последующей инфузией 10% раствора глюкозы для поддержания нормогликемии. Для детей в возрасте 1-го года жизни применяется 20% раствор глюкозы для предотвращения осмотических нарушений.

Метаболический ацидоз корригируется восстановлением тканевой перфузии и функции почек. Введение натрия гидрокарбоната показано только при pH <7,15 и избытке оснований более –10 ммоль/л. Расчет дозы проводится по формуле: доза NaHCO3 = дефицит оснований • масса тела • 0,3.

Антикоагулянтная терапия

Назначение гепарина остается предметом дискуссий, однако может быть показано при тромботических осложнениях. Низкомолекулярные гепарины предпочтительнее нефракционированного гепарина вследствие более предсказуемого антикоагулянтного эффекта и более низкого риска кровотечений. Эноксапарин назначают в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч с мониторингом анти-Ха активности (противосвертывающей активности гепарина).

Свежезамороженная плазма крови применяется для восполнения факторов свертывания при их критическом снижении. Доза составляет 10–20 мл/кг массы тела с контролем коагулограммы каждые 6–8 ч. Криопреципитат показан при уровне фибриногена <1 г/л в дозе, 1 доза рассчитана на 10 кг массы тела.

Концентраты факторов свертывания крови вводят при жизнеугрожающих кровотечениях:

• концентрат протромбинового комплекса показан при дефиците витамин K-зависимых факторов;
• рекомбинантный активированный фактор VII применяется в критических ситуациях при неэффективности стандартной гемостатической терапии.

Симптоматическая терапия

Бензодиазепины — препараты первой линии противосудорожной терапии. Диазепам вводится внутривенно в дозе 0,2–0,5 мг/кг массы тела, максимально 10 мг за введение. При неэффективности бензодиазепинов применяют фенитоин в дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно или леветирацетам в дозе 20–40 мг/кг массы тела.

Нейропротективная терапия направлена на предотвращение вторичного повреждения головного мозга. Поддержание церебрального перфузионного давления >60 мм рт.ст. у взрослых и >40–50 мм рт.ст. у детей обеспечивает адекватную перфузию мозговой ткани. Гипертонические солевые растворы применяют для коррекции внутричерепной гипертензии.

Профилактика стрессовых язв проводится ингибиторами протонной помпы (омепразол в дозе 1–2 мг/кг массы тела/сут внутривенно).

Экстракорпоральные методы лечения

Заместительная почечная терапия показана при развитии острого повреждения почек с олигоанурией, некорригируемыми электролитными нарушениями или метаболическим ацидозом. Постоянная вено-венозная гемофильтрация предпочтительнее прерывистого гемодиализа у гемодинамически нестабильных пациентов.

Плазмаферез рассматривается при тяжелом течении патологии с целью удаления медиаторов воспаления, бактериальных токсинов и иммунных комплексов. Объем эксфузии составляет 1–1,5 объема циркулирующей плазмы крови с замещением донорской плазмой или альбумином.

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) показана при рефрактерной дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности.

Мониторинг и поддерживающая терапия

Гемодинамический мониторинг включает:

• непрерывное измерение артериального и центрального венозного давления, показателей сердечного выброса;
• оценку волемического статуса и сократительной функции миокарда;
• мониторинг ScvO₂ (Saturation of central venous oxygen) — баланс между доставкой и потреблением кислорода.

Нутритивная поддержка начинается в первые 24–48 ч лечения. Энтеральное питание предпочтительнее парентерального, однако при его невозможности показано полное парентеральное питание с обеспечением энергетических потребностей 25–30 ккал/кг массы тела/сут.

Седация и анальгезия необходимы для комфорта пациента и синхронизации с ИВЛ:

• пропофол в дозе 1–4 мг/кг массы тела/ч обеспечивает управляемую седацию с быстрым пробуждением;
• фентанил применяют для анальгезии в дозе 1–2 мкг/кг массы тела/ч.

Интенсивная терапия в педиатрической практике

Инфузионная терапия у детей проводится с учетом физиологических потребностей в жидкости и электролитах. Базовые потребности рассчитываются по формуле Холлидея — Сегара (Holliday — Segar): 100 мл/кг массы тела для первых 10 кг, 50 мл/кг массы тела для следующих 10 кг и 20 мл/кг массы тела для каждого последующего кг.

При дозировании вазопрессоров необходима особая осторожность вследствие незрелости рецепторного аппарата и высокого риска развития аритмий. Начальные дозы должны быть минимальными с медленным титрованием под контролем гемодинамических параметров. Использование инвазивного мониторинга артериального давления является обязательным.

Температурный режим:

• гипотермия <36 °C ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, и в этом случае необходимо активное согревание;
• контролируемая нормотермия в диапазоне 36–37 °C является оптимальной для большинства пациентов;
• при гипертермии >38,5 °C показано активное охлаждение.

Осложнения

Возможные осложнения синдрома Уотерхауса — Фридериксена:

• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания — развивается вследствие активации системы комплемента, высвобождения тканевого фактора и нарушения антикоагулянтных механизмов;
• отек головного мозга — результат нарушения водно-электролитного баланса, повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера и воспалительной реакции. Клинически проявляется угнетением сознания, судорогами и очаговой неврологической симптоматикой;
• менингоэнцефалит — частое осложнение менингококковой инфекции. Воспалительный процесс распространяется на вещество головного мозга с формированием очагов некроза и абсцессов;
• гидроцефалия на фоне нарушения ликвородинамики;
• судорожный синдром обусловлен метаболическими расстройствами и прямым воздействием токсинов на нервную ткань;
• миокардит — клинически проявляется нарушениями ритма, снижением сократительной способности миокарда. Электрокардиографические изменения — удлинение интервала Q–T, депрессия сегмента ST и различные нарушения ритма;
• перикардит — чаще диагностируется у пациентов со стафилококковой инфекцией. Выпотной перикардит может стать причиной тампонады сердца, констриктивный перикардит является редким отдаленным осложнением, формирующимся в результате фиброзных изменений перикарда;
• тромбоэмболические осложнения — тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, артериальные тромбозы развиваются на фоне ДВС-синдрома. Микротромбозы в капиллярном русле сопровождаются нарушением микроциркуляции и развитием полиорганной недостаточности;
• ОРДС — одна из основных причин летального исхода. Патогенез ОРДС связан с повреждением альвеолярно-капиллярной мембраны под воздействием медиаторов воспаления;
• бактериальная пневмония — как первичное проявление сепсиса или вторичное осложнение на фоне ИВЛ. Нозокомиальную пневмонию особенно часто диагностируют у пациентов, находящихся на ИВЛ более 48 ч, она характеризуется резистентностью к антибактериальной терапии;
• плевральный выпот (инфекционной и неинфекционной природы);
• эмпиема плевры предполагает активное дренирование и санацию плевральной полости;
• пневмоторакс — спонтанный или как осложнение ИВЛ с повышенным положительным давлением в дыхательных путях;
• гемолитико-уремический синдром характеризуется триадой симптомов: гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью;
• желудочно-кишечные кровотечения развиваются на фоне стрессовых язв, коагулопатии и тромбоцитопении. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки формируются под воздействием стресса, гипоксии и нарушения микроциркуляции;
• некротизирующий энтероколит (у новорожденных и детей раннего возраста) — некроз стенки кишечника, перфорация и перитонит предполагают экстренное хирургическое вмешательство и имеют очень неблагоприятный прогноз;
• паралитическая кишечная непроходимость вследствие пареза кишечника на фоне септического процесса и электролитных нарушений;
• некроз кожи и подкожной клетчатки на фоне тромбоза периферических сосудов и нарушения микроциркуляции. При гангрене пальцев рук и ног показана хирургическая обработка, может потребоваться ампутация;
• остеомиелит и септический артрит развиваются при гематогенном распространении инфекции. Поражение эпифизов длинных костей у детей сопровождается нарушением роста и деформациями конечностей.

Профилактика

Вакцинопрофилактика — основной метод специфической профилактики синдрома Уотерхауса — Фридериксена. Современные вакцины против менингококковой инфекции обеспечивают защиту против различных серогрупп возбудителя. Менингококковые конъюгированные вакцины рекомендованы для плановой иммунизации подростков в возрасте 11–12 лет с ревакцинацией в 16 лет. Вакцинация против серогруппы B менингококка проводится рекомбинантными белковыми вакцинами, которые содержат поверхностные белки возбудителя.

Для вакцинации против пневмококковой инфекции используют:

• конъюгированные вакцины — обеспечивают формирование иммунологической памяти и рекомендованы для детей первых лет жизни;
• с помощью полисахаридных вакцин проводят иммунизацию взрослых, в том числе у лиц в возрасте старше 65 лет и пациентов с хроническими заболеваниями.

Химиопрофилактика контактных лиц — важный компонент противоэпидемических мероприятий при выявлении случая инвазивной менингококковой инфекции. Рифампицин в дозе 600 мг каждые 12 ч в течение 2 дней для взрослых или ципрофлоксацин однократно 500 мг являются препаратами выбора. Для беременных рекомендуется цефтриаксон внутримышечно однократно.

Прогноз

Прогноз при синдроме Уотерхауса — Фридериксена сомнительно-неблагоприятный вследствие высокой летальности (20–80%).

Факторы, оказывающее значительное влияние на прогноз:

• возраст пациента — дети 1-го года жизни имеют наихудший прогноз вследствие незрелости иммунной системы, особенностей гемодинамики и быстрого развития декомпенсации. У новорожденных летальность достигает 90%, особенно при развитии патологии в первые дни жизни;
• время от начала болезни до установления диагноза и начала лечения — каждый час задержки повышает риск летального исхода приблизительно на 7–10%;
• этиология — менингококковая инфекция серогруппы W и Y характеризуется более тяжелым течением и высокой летальностью по сравнению с серогруппами A, B и C. Стафилококковая инфекция часто ассоциируется с развитием множественных метастатических очагов и резистентностью к антибактериальной терапии;
• наличие сопутствующих заболеваний — иммунодефицитные состояния, хронические заболевания печени и почек, сахарный диабет и злокачественные новообразования являются независимыми факторами риска неблагоприятного исхода.

Для оценки степени тяжести состояния и прогноза используют различные клинические шкалы:

• SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — позволяет оценить степень полиорганной недостаточности и динамику состояния пациента;
• APACHE II — учитывает возраст, хронические заболевания и острые физиологические нарушения;
• педиатрическая шкала степени тяжести PRISM (Pediatric Risk of Mortality) — адаптирована для оценки прогноза у детей.