ЦИЛОСТАЗОЛ (CILOSTASOLUM) Діюча речовина

Фармакодинаміка. Дані 9 плацебо-контрольованих досліджень (у яких 1 634 пацієнти отримували цилостазол) показали, що цилостазол покращує здатність до фізичного навантаження, що вимірюється за змінами абсолютної відстані переміжної кульгавості (ACD, або максимальної дистанції ходьби) та початкової переміжної відстані кульгавості (ICD, або дистанції ходьби без болю) на біговій доріжці. Після 24 тижнів лікування цилостазолом по 100 мг 2 рази на добу середній приріст ACD становив від 60,4 до 129,1 метра, а середній приріст ICD — від 47,3 до 93,6 метра.
Мета-аналіз 9 досліджень показав значне абсолютне збільшення максимальної дистанції ходьби (ACD) на 42 м при застосуванні цилостазолу 100 мг 2 рази на добу порівняно з вихідним рівнем, порівняно з плацебо. Це відповідає відносному покращенню на 100% порівняно з плацебо. Цей ефект був меншим у діабетиків, ніж у недіабетиків.
Дослідження на тваринах показали, що цилостазол має судинорозширювальні властивості. Це було продемонстровано у невеликих дослідженнях на людях, в яких кровотік у гомілковостопному суглобі вимірювали за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також пригнічує проліферацію гладком’язових клітин у щурів та клітин гладких м’язів людини in vitro. Крім того, він пригнічує реакцію вивільнення тромбоцитарного фактора росту та тромбоцитарного фактора 4 (PF-4) у тромбоцитах людини.
Дослідження на тваринах та людях (in vivo та ex vivo) показали, що цилостазол спричиняє оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування є ефективним щодо ряду агрегатів (включаючи сили зсуву, арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін). В організмі людини інгібування триває до 12 год. Після припинення застосування цилостазолу агрегація відновлюється протягом 48–96 год без зворотної гіперагрегації. Вплив цилостазолу на циркулюючі ліпіди плазми крові досліджували у пацієнтів під час його застосування. Через 12 тижнів застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу призвело до зниження рівня ТГ на 0,33 ммоль/л (15%) та підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 0,10 ммоль/л (10%) порівняно з плацебо.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження IV фази було проведене для вивчення довгострокових ефектів цилостазолу, зосереджуючись на смертності та безпеці. Загалом 1 439 пацієнтів з переміжною кульгавістю без серцевої недостатності отримували лікування цилостазолом або плацебо протягом 3 років. Що стосується смертності, то частота подій (Каплан-Мейєр) для смертей, які спостерігалися протягом 36 місяців при застосуванні досліджуваного препарату і середній тривалості лікування 18 місяців, становила 5,6% (95% довірчий інтервал від 2,8 до 8,4%) для цілостазолу і 6,8% (95% довірчий інтервал від 1,9 до 11,5%) для плацебо. Довготривале лікування цилостазолом не викликало занепокоєння щодо безпеки.
Фармакокінетика. У пацієнтів з порушеннями периферичного кровообігу стаціонарний стан досягався протягом 4 днів після багаторазового прийому 100 мг цилостазолу 2 рази на добу. Зі збільшенням дози C_max цилостазолу та його циркулюючих первинних метаболітів збільшується непропорційно. Однак AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно до дози. Уявний Т_½ цилостазолу становить 10,5 год. Існує 2 основних метаболіти — дегідро-цилостазол та 4’-транс-гідрокси-цилостазол, які мають подібний Т_½. Дегідро-метаболіт у 4-7 разів ефективніший як антитромбоцитарний засіб, ніж вихідна сполука, тоді як 4’-транс-гідрокси-метаболіт на ¹/₅ ефективніший. Концентрації в плазмі крові (виміряні за допомогою AUC) дегідро- та 4’-транс-гідрокси метаболітів становлять приблизно 41% та 12% від концентрації цілостазолу відповідно.
Цилостазол в основному виводиться шляхом метаболізму, а метаболіти згодом виводяться із сечею. Основними ізоферментами, що беруть участь у метаболізмі, є цитохром Р450 CYP 3A4, меншою мірою CYP 2C19 і ще меншою мірою CYP 1A2.
Елімінація відбувається переважно через сечу (74%), решта виводиться з калом. Невимірювана кількість незміненого цилостазолу виводиться з сечею і менше 2% дози виводиться у вигляді метаболіту дегідро-цилостазолу. Приблизно 30% дози виводиться з сечею у вигляді 4’-транс-гідрокси метаболіту. Решта виводиться у вигляді метаболітів, жоден з яких не становить більше 5% від загальної кількості, що виводиться.
Цилостазол на 95–98% зв’язується з білками, переважно з альбуміном. Дегідро-метаболіт та 4’-транс-гідрокси-метаболіт зв’язуються з білками на 97,4% та 66% відповідно.
Немає доказів того, що цілостазол індукує печінкові мікросомальні ферменти.
Вік та стать не мали суттєвого впливу на фармакокінетику цилостазолу та його метаболітів у здорових добровольців віком 50–80 років.
У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок вільна фракція цилостазолу була на 27% вищою, C_max та AUC — на 29% та 39% нижчими відповідно, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. C_max та AUC дегідрометаболіту були на 41% та 47% нижчими відповідно у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. C_max та AUC 4’-транс-гідрокси метаболіту були на 173% та 209% вищими відповідно у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну <25 мл/хв.
Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня. Оскільки цилостазол значною мірою метаболізується печінковими ферментами, цей лікарський засіб не слід приймати таким пацієнтам.
Доклінічні дані з безпеки. Цилостазол та декілька його метаболітів є інгібіторами ФЕД 3, які пригнічують деградацію циклічного АМФ, що призводить до підвищення рівня цАМФ у різних тканинах, включаючи тромбоцити та кровоносні судини. Як і інші позитивні інотропні та судинорозширювальні речовини, цілостазол спричиняє ураження серцево-судинної системи у собак.Ці ураження не спостерігалися у щурів або мавп і вважаються видоспецифічними. Дослідження інтервалу QTc у собак та мавп не виявили подовження інтервалу QTc після введення цилостазолу або його метаболітів.
Дослідження мутагенності були негативними у тестах на мутацію бактеріальних генів, репарацію бактеріальної ДНК, мутацію генів клітин ссавців та хромосомні аберації у кістковому мозку мишей in vivo. У тестах in vitro на статевих клітинах китайських хом’яків цилостазол призводив до слабкого, але значного збільшення частоти хромосомних аберацій. Дворічні пероральні (дієтичні) дослідження канцерогенності проводилися на щурах у дозах до 500 мг/кг/добу та на мишах у дозах до 1 000 мг/кг/добу. У цих дослідженнях не було виявлено жодних незвичайних неопластичних явищ.
Молодняк щурів, які отримували цилостазол під час вагітності, мали знижену вагу. Крім того, у плодів у діапазоні високих доз спостерігалося збільшення зовнішніх, вісцеральних та скелетних вад розвитку. При менших дозах спостерігалася затримка окостеніння. Опромінення на пізніх термінах вагітності призводило до збільшення кількості мертвонароджень та зниження ваги нащадків. У кролів все частіше спостерігалася затримка окостеніння грудини.
Цилостазол інгібує дозрівання ооцитів у мишей in vitro та спричиняє порушення фертильності у самок мишей. У щурів або нелюдських приматів не спостерігалося жодного впливу на фертильність. Значення для людини невідоме.

Цилостазол показаний для подовження максимальної та безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болю у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (оклюзивна хвороба периферичних артерій Фонтена II стадії). Цилостазол показаний для терапії другої лінії у пацієнтів, у яких зміни способу життя (включаючи відмову від куріння та фізичні вправи та інші відповідні втручання не призвели до достатнього покращення симптомів переміжної кульгавості.

Рекомендована доза цилостазолу становить 100 мг 2 рази на добу. Цилостазол слід приймати за 30 хв до сніданку та вечері. Прийом цилостазолу з їжею підвищує C_max цилостазолу в плазмі крові, що може бути пов’язано з підвищеною частотою виникнення побічних реакцій.
Терапію цилостазолом повинні розпочинати лікарі, які мають досвід лікування переміжної кульгавості.
Лікар повинен повторно оглянути пацієнта через 3 місяці лікування та припинити лікування цилостазолом, якщо цилостазол не має адекватного ефекту або якщо симптоми не покращуються.
Пацієнтам, які лікуються цилостазолом, слід дотримуватися змін у способі життя (відмова від куріння та фізичні вправи), а також продовжувати медикаментозне лікування (наприклад, гіполіпідемічні препарати та антитромбоцитарні засоби), щоб зменшити ризик серцево-судинних подій. Цилостазол не замінює це лікування.
Пацієнтам, які приймають препарати з сильним інгібуванням CYP 3A4, такі як деякі макроліди, азольні протигрибкові препарати, інгібітори протеази або препарати з сильним інгібуванням CYP 2C19, такі як омепразол, рекомендується зниження дози до 50 мг 2 рази на добу.
Якщо потрібна менша доза цилостазолу, рекомендується підібрати інший препарат цилостазолу.
Пацієнти літнього віку. Спеціальних інструкцій щодо дозування для пацієнтів літнього віку немає.
Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.
Ниркова недостатність. Пацієнтам з кліренсом креатиніну >25 мл/хв коригування дози не потрібне. Цилостазол протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤25 мл/хв.
Порушення функції печінки. Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол значною мірою метаболізується печінковими ферментами, він протипоказаний пацієнтам з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

– Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з інших інгредієнтів.
– Тяжкі порушення функції нирок: кліренс креатиніну ≤25 мл/хв.
– Помірні або тяжкі порушення функції печінки.
– Застійна серцева недостатність.
– Вагітність.
– Пацієнти з будь-якою відомою схильністю до кровотеч (наприклад, активна пептична виразка, нещодавній геморагічний інсульт [протягом останніх 6 міс], проліферативна діабетична ретинопатія, погано контрольована АГ).
– Пацієнтам зі шлуночковою тахікардією, фібриляцією шлуночків або мультифокальною ектопією шлуночків в анамнезі, незалежно від того, лікувалися вони адекватно чи ні, а також пацієнтам з подовженням інтервалу QTc.
– Пацієнти з тяжкою тахіаритмією в анамнезі.
– Пацієнтам, які також отримують щонайменше два антиагреганти або антикоагулянти (наприклад, ацетилсаліцилову кислоту, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан).
– Пацієнти з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда протягом останніх 6 міс або коронарним втручанням протягом останніх 6 міс.

Зі сторони крові та лімфатичної системи та лімфатичної системи. Екхімоз. Анемія. Подовжений час кровотечі, тромбоцитемія. Схильність до кровотеч, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.
Порушення з боку імунної системи. Алергічні реакції
Порушення метаболізму та обміну речовин. Набряки (периферичні, обличчя), анорексія. Гіперглікемія, цукровий діабет.
Психічні порушення. Тривога.
Порушення з боку нервової системи. Головний біль. Запаморочення. Безсоння, аномальні сновидіння. Парестезія, гіпестезія.
Порушення з боку органу зору. Кон’юнктивіт.
Порушення з боку слуху та лабіринту. Шум у вухах.
Порушення з боку серця. Серцебиття, тахікардія, стенокардія,аритмії, шлуночкова екстрасистолія. Інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність,серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність.
Порушення з боку судин.. Очна кровотеча, епістаксис, шлунково-кишкова кровотеча, неспецифічна кровотеча, крововилив, неспецифічний крововилив, ортостатична гіпотензія, гіпотензія, припливи, АГ, гіпотензія, крововилив у мозок, легенева кровотеча, крововилив у м’язи, респіраторні крововиливи, підшкірні крововиливи.
Порушення з боку дихальних шляхів. Риніт, фарингіт. Задишка, пневмонія, кашель. Інтерстиціальна пневмонія.
Порушення з боку ШКТ. Діарея, зміна частоти випорожнень. Нудота та блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі. Гастрит.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини. Висип, свербіж. Екзема, шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона
синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив’янка.
Порушення з боку скелетних м’язів, сполучної тканини та кісток.. Міалгія.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів. Ниркова недостатність, порушення функції нирок. Гематурія, збільшення частоти сечовипускання.
Загальні порушення. Біль у грудях, астенія. Лихоманка, нездужання. Пірексія, біль.
Обстеження. Підвищення рівня сечової кислоти, підвищення сечовини в крові, підвищення рівня креатиніну в крові.

Необхідно ретельно зважити, чи підходить цилостазол для лікування, порівняно з іншими варіантами лікування, такими як реваскуляризація.
Через свій механізм дії цілостазол може викликати тахікардію, серцебиття, тахіаритмію та/або артеріальну гіпотензію. Збільшення ЧСС, пов’язане з прийомом цилостазолу, становить приблизно від 5 до 7 уд./хв; у пацієнтів з групи ризику це може призвести до стенокардії.
Пацієнти з підвищеним ризиком серйозних небажаних серцевих явищ внаслідок збільшення частоти серцевих скорочень, наприклад, пацієнти зі стабільною ІХС, повинні перебувати під ретельним наглядом під час лікування цилостазолом; однак застосування цилостазолу протипоказане пацієнтам з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда/коронарним втручанням протягом останніх 6 міс або з тахіаритмією в анамнезі.
Слід з обережністю призначати цилостазол пацієнтам з ектопією передсердь або шлуночків, а також пацієнтам з фібриляцією або тріпотінням передсердь.
Пацієнтам слід наполегливо рекомендувати повідомляти про будь-який випадок кровотечі або схильності до гематоми під час лікування. У разі виникнення крововиливу у сітківку ока застосування цилостазолу слід припинити.
Через антитромбоцитарну дію цилостазолу можливий підвищений ризик кровотечі під час хірургічних втручань (включаючи незначні процедури, такі як видалення зуба). Якщо пацієнту заплановано хірургічне втручання і антитромбоцитарна дія не потрібна, прийом цілостазолу слід припинити за 5 днів до процедури.
Були рідкісні або дуже рідкісні повідомлення про зміни в картині крові, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужали після відміни цилостазолу. Однак деякі випадки панцитопенії та апластичної анемії були летальними.
Пацієнтам слід нагадати про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, окрім кровотеч та схильності до гематом, які вказують на ранні ознаки дискразії крові, наприклад, пірексію або біль у горлі. При підозрі на інфекцію або за наявності інших клінічних ознак дискразії крові слід провести розгорнутий аналіз крові. Цилостазол слід негайно відмінити, якщо є клінічні або лабораторні ознаки відхилень у картині крові.
У пацієнтів, які отримували сильні інгібітори CYP 3A4 або CYP 2C19, рівні цилостазолу в плазмі крові були підвищеними. У такому випадку рекомендується доза цилостазолу 50 мг 2 рази на добу.
Необхідна обережність при застосуванні цилостазолу разом з іншими речовинами, що потенційно можуть знижувати АТ. Існує ймовірність того, що це може мати адитивний гіпотензивний ефект з рефлекторною тахікардією.
Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні цилостазолу разом з іншими речовинами, що пригнічують агрегацію тромбоцитів.

Інгібітор агрегації тромбоцитів. Цилостазол — це інгібітор ФДЕ III з антитромбоцитарною активністю. У клінічному дослідженні за участю здорових добровольців прийом 150 мг цилостазолу 2 рази на добу протягом 5 днів не призводив до подовження часу кровотечі.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Порівняно з прийомом лише АСК, короткочасне (≤4 днів) одночасне застосування АСК та цилостазолу показало збільшення на 23–25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів ex vivo.
У пацієнтів, які приймали цилостазол та АСК, не спостерігалося явних тенденцій до збільшення частоти геморагічних побічних ефектів порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.
Клопідогрель та інші антитромбоцитарні препарати. Одночасний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). У всіх здорових учасників дослідження спостерігалося подовження часу кровотечі при лікуванні тільки клопідогрелем. Одночасне застосування цилостазолу не призводило до значного додаткового впливу на час кровотечі. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу та інших речовин, що інгібують агрегацію тромбоцитів. Слід розглянути можливість регулярного моніторингу часу кровотечі. Лікування цилостазолом протипоказане пацієнтам, які одночасно лікуються щонайменше двома антитромбоцитарними засобами/антикоагулянтами.
У дослідженні CASTLE спостерігалося збільшення частоти кровотеч при одночасному прийомі клопідогрелю, АСК та цилостазолу.
Пероральні антикоагулянти, такі як варфарин. У клінічному дослідженні з однократним застосуванням не спостерігалося пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПТ, аЧТЧ, час кровотечі). Тим не менш, рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують як цилостазол, так і інші речовини з антикоагулянтною дією. Слід проводити часті перевірки для зменшення ризику кровотечі.
Лікування цилостазолом протипоказане пацієнтам, які одночасно лікуються щонайменше двома антитромбоцитарними засобами/антикоагулянтами.
Інгібітори ферментів цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, зокрема CYP 3A4 та CYP 2C19, і меншою мірою CYP 1A2. Дегідрометаболіт, який має у 4–7 разів більший антитромбоцитарний ефект, ніж цілостазол, утворюється переважно за допомогою CYP 3A4. 4’-транс-гідрокси-метаболіт, що має п’яту частину сили дії цилостазолу, утворюється переважно за допомогою CYP 2C19. Тому препарати з інгібуючим впливом на CYP 3A4 (наприклад, деякі макроліди, азольні протигрибкові препарати, інгібітори протеази) або CYP 2C19 (наприклад, інгібітори протонної помпи, ІПП) підвищують загальну фармакологічну активність цілостазолу і можуть посилювати побічні ефекти цілостазолу. З цієї причини рекомендована доза для пацієнтів, які приймають сильні інгібітори CYP 3A4 або CYP 2C19, становить 50 мг 2 рази на добу.
Застосування цилостазолу в комбінації з еритроміцином (інгібітором CYP 3A4) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 72%, що супроводжувалося зниженням AUC дегідрометаболіту на 6% і збільшенням AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту на 119%.
Виходячи з AUC, загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 34% при застосуванні в комбінації з еритроміцином. Виходячи з цих даних, рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з еритроміцином та подібними до нього речовинами (наприклад, кларитроміцином).
Одночасне застосування кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4) та цилостазолу призводило до збільшення AUC цилостазолу на 117%, що супроводжувалося зменшенням AUC дегідрометаболіту на 15% та збільшенням AUC 4’-транс-гідрокси метаболіту на 87%. Виходячи з AUC, загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 35% при застосуванні в комбінації з кетоконазолом. Виходячи з цих даних, рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з кетоконазолом та подібними речовинами (наприклад, ітраконазолом).
Застосування цилостазолу разом із дилтіаземом (слабким інгібітором CYP 3A4) призводило до збільшення AUC цилостазолу на 44%, що супроводжувалося збільшенням AUC дегідро метаболіту на 4% та збільшенням AUC 4’-транс-гідрокси метаболіту на 43%. На основі AUC загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 19% при застосуванні в комбінації з дилтіаземом. Виходячи з цих даних, корекція дози не потрібна.
Прийом разової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP 3A4) не мав суттєвого впливу на фармакокінетику цилостазолу. Виходячи з цих даних, корекція дози не потрібна. Однак клінічно значущий вплив на цилостазол цілком можливий при вживанні більшої кількості грейпфрутового соку.
Прийом цилостазолу з омепразолом (інгібітором CYP 2C19) збільшував AUC цилостазолу на 22%, що супроводжувалося збільшенням AUC дегідрометаболіту на 68% та зменшенням AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту на 36%. Виходячи з AUC, загальна фармакологічна активність цилостазолу збільшується на 47% при одночасному застосуванні з омепразолом. Виходячи з цих даних, рекомендована доза цилостазолу становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з омепразолом.
Субстрати ферменту цитохрому Р 450. Було показано, що цилостазол збільшує AUC ловастатину (субстрат, чутливий до CYP 3A4) та його ß-гідроксикислоти на 70%. Рекомендується з обережністю застосовувати одночасно цилостазол та субстрати CYP 3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). З обережністю слід призначати статини, які метаболізуються CYP 3A4, такі як симвастатин, аторвастатин та ловастатин, з одночасним застосуванням.
Індуктори цитохрому Р 450. Вплив індукторів CYP 3A4 та CYP 2C19 (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіцину та звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не досліджувався. Оскільки теоретично можлива зміна антитромбоцитарного ефекту, його слід ретельно контролювати при одночасному застосуванні цилостазолу з індукторами CYP 3A4 та CYP 2C19.
У клінічних дослідженнях куріння (індуктор CYP 1A2) знижувало концентрацію цилостазолу в плазмі на 18%.
Інші потенційні взаємодії. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цилостазолу з речовинами, які можуть знижувати АТ, оскільки це може призвести до адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Інформація про гостре передозування у людей обмежена.
Очікувані ознаки та симптоми: сильний головний біль, діарея, тахікардія та, можливо, серцеві аритмії.
Пацієнти повинні перебувати під наглядом та отримувати підтримуючу терапію. У разі необхідності слід спорожнити шлунок шляхом викликання блювання або промивання шлунка.