Множественная миелома

Содержание

Множественная миелома представляет собой сложное онкологическое расстройство, при котором происходит аномальное увеличение клонированных плазматических клеток. Эти клетки накапливаются в костном мозге, вызывая ряд серьезных осложнений. Основной признак этой болезни — чрезмерное производство моноклонального иммуноглобулина или, в некоторых случаях, только легких цепей иммуноглобулина, известных как М-протеин. Несмотря на обширные исследования, первопричины множественной миеломы до сих пор остаются загадкой. Чаще всего это заболевание диагностируется у пожилых людей, с медианой возраста около 70 лет. При этом заболевании требуются тщательное медицинское наблюдение и индивидуальный подход в лечении, учитывая его многоступенчатую и сложную природу.

Клиническая картина

Множественная миелома порождает разнообразные клинические проявления, обусловленные распространением плазмоцитарных опухолей и выделением патологических моноклональных белков и цитокинов. Симптоматика этого заболевания многообразна и включает следующее:

1. Общие признаки, такие как усталость и уменьшение массы тела, являются первыми сигналами нарушений в организме.
2. Боль в костях, особенно в поясничном отделе позвоночника, костях таза и ребрах, менее часто в черепе и длинных костях. Это самый распространенный симптом, обусловленный остеолитическими изменениями и патологическими переломами, включая компрессионные переломы позвонков.
3. Неврологические нарушения, возникающие из-за сдавления или повреждения спинного мозга, его корешков или черепных нервов. Эти симптомы могут проявляться как радикулопатия, парезы, паралич конечностей, недержание мочи или кала, а также как сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия. Последняя чаще всего фиксируется у пациентов с амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов, POEMS-синдромом или у тех, кто принимает нейротоксические лекарственные средства, такие как талидомид или бортезомиб.

Эти симптомы могут существенно влиять на качество жизни пациента, их распознавание и лечение являются ключевыми аспектами в контроле множественной миеломы.

Множественная миелома характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, затрагивающими различные системы организма:

• симптомы анемии выявляют у около 70% пациентов, к ним относятся усталость, бледность и общая слабость;
• гиперкальциемия и ее последствия могут проявляться в виде обезвоживания, усталости, слабости, психических нарушений, а также проблем с пищеварением и нарушениями со стороны сердца;
• частые бактериальные инфекции дыхательной и мочевой систем, а также вирусные инфекции, такие как грипп и опоясывающий герпес, могут ухудшать общее состояние здоровья пациентов;
• почечная недостаточность, отмечаемая у около 30% больных на момент диагностики, часто связана с так называемой цилиндрической нефропатией, вызванной осаждением легких цепей в канальцах почек;
• симптомы синдрома повышенной вязкости крови фиксируются менее чем у 10% больных и включают кровотечения из носа и десен, проблемы со зрением, головную боль, внезапную глухоту, головокружение, атаксию, нистагм и нарушения сознания;
• редкие проявления могут включать экстрамедуллярные плазмоцитомы, симптомы AL-амилоидоза, увеличение печени, лимфатических узлов и селезенки, а также синдром де Тони — Дебре — Фанкони.

Эти многочисленные и разнообразные проявления множественной миеломы подчеркивают необходимость комплексного подхода к диагностике и лечению заболевания.

При анализе характеристик течения множественной миеломы отмечена значительная вариабельность в клинических проявлениях среди пациентов. У около 10–15% больных выявляют относительно легкое течение заболевания, которое может проявляться в форме бессимптомной миеломы. В этом случае оно может долгое время оставаться нераспознанным, так как явных симптомов нет.

Тем не менее для большинства пациентов характерен более сложный клинический путь. При заболевании часто отмечается тенденция к прогрессированию или рецидивированию даже после прохождения нескольких линий лечения. Это подчеркивает нестабильный и непредсказуемый характер множественной миеломы, требующий постоянного медицинского наблюдения и адаптации терапевтических стратегий для каждого конкретного случая.

Диагностика

Вспомогательные исследования

При диагностике множественной миеломы используются различные лабораторные исследования, которые играют ключевую роль в оценке состояния больного и разработке плана лечения:

1. Общий анализ периферической крови часто выявляет нормоцитарную, нормохромную анемию у большинства пациентов. Также нередко определяется макроцитоз. Один из заметных признаков — склеивание эритроцитов, формирующих так называемые монетные столбики, которые отмечают у около 50% больных. Лейкопения и тромбоцитопения также могут быть признаками миеломы, хотя фиксируются реже.
2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга позволяют определить процент содержания моноклональных плазмоцитов в костном мозге. Это ключевой аспект в диагностике миеломы, поскольку именно эти клетки являются основными «производителями» болезни.
3. Цитогенетическое исследование костного мозга важно для определения группы риска. С его помощью можно выявить наличие хромосомных аномалий, которые могут указывать на более агрессивное течение болезни и повышенный риск рецидива.

Эти диагностические методы важны не только для подтверждения диагноза множественной миеломы, но и для планирования эффективной и индивидуализированной стратегии лечения.

В рамках комплексного диагностического подхода к множественной миеломе применяются различные дополнительные лабораторные исследования, каждое из которых предоставляет важную информацию о состоянии здоровья пациента и характере заболевания.

Дополнительные лабораторные тесты позволяют выявить:

• • ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), часто достигающее трехзначных значений, что указывает на воспалительный процесс в организме;
  • гиперпротеинемию и моноклональную гипергаммаглобулинемию, характеризующиеся повышенным уровнем белков в плазме крови;
  • снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, что может влиять на иммунную систему больного;
  • наличие М-протеина при электрофорезе и иммунофиксации сыворотки крови и мочи, что является ключевым маркером миеломы;
  • в случаях болезни легких цепей (около 20% случаев) выявляют пангипогаммаглобулинемию;
  • повышенный уровень свободных моноклональных легких цепей (κ или λ) в крови и/или моче, а также наличие белка Бенс-Джонса в моче;
  • аномальное соотношение концентраций κ/λ;
  • гиперкальциемия, повышенный уровень мочевой кислоты, креатинина и β₂-микроглобулина, что указывает на нарушения в работе почек;
  • повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазие крови и повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), что может свидетельствовать о повышенной активности заболевания;
  • изредка выявляют криоглобулинемию.

Эти результаты помогают врачам получить полную картину заболевания, что критически важно для определения стадии болезни и выбора оптимальной стратегии лечения.

В рамках комплексной диагностики множественной миеломы применяются различные визуализационные методы исследования костной системы, каждый из которых обладает своими уникальными преимуществами.

Основные визуализационные исследования включают:

• • рентгенографические исследования (РГ), с помощью которых возможно выявить остеолитические очаги, особенно в плоских и трубчатых костях, а также остеопению и остеопороз. Патологические переломы также могут быть определены с помощью этого метода. Важно провести РГ-исследование черепа, плечевых и бедренных костей, костей таза, позвоночника и участков, где локализуется болевой синдром;
  • компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) обладают более высокой чувствительностью по сравнению с РГ и являются предпочтительными методами для более точной визуализации костных структур;
  • низкодозовая КТ всего тела может служить альтернативой РГ;
  • МРТ (или альтернативно КТ) является методом выбора при подозрении на наличие компрессионных переломов позвоночника или компрессии спинного мозга. Этот метод также рекомендуется, если в участках, ассоциированных с клиническими проявлениями, РГ не выявила патологических изменений.

Эти визуализационные методы являются важной частью диагностического процесса при множественной миеломе, поскольку они дают возможность точно определить степень поражения костей и наличие возможных осложнений.

Диагностические критерии

Диагностика множественной миеломы основывается на ряде критериев, которые помогают врачам подтвердить наличие заболевания и оценить его тяжесть:

1. Основными диагностическими критериями множественной миеломы являются:

• наличие более 10% клональных плазмоцитов в костном мозге или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома;
• наличие хотя бы одного из следующих критериев органного повреждения, ассоциированного с миеломой (CRAB):

а) гиперкальциемия: уровень кальция в крови на 0,25 ммоль/л выше верхнего предела нормы (ВПН) или более 2,75 ммоль/л;

б) почечная недостаточность: снижение клиренса креатинина до менее 40 мл/мин или повышение уровня креатинина в плазме крови более 177 мкмоль/л (2 мг/дл);

в) анемия: концентрация гемоглобина на 2 г/дл ниже нормального минимального уровня (НМУ) или менее 10 г/дл;

г) повреждение костей: наличие одного или более очагов остеолиза, выявленных при РГ, КТ или ПЭТ-КТ.

Эти критерии помогают врачам не только подтвердить диагноз множественной миеломы, но и определить степень поражения организма, что крайне важно для разработки эффективного плана лечения.

Для диагностики множественной миеломы, помимо критериев CRAB, также используются определенные опухолевые биомаркеры, известные как SLiM. Эти биомаркеры помогают в определении более агрессивного течения заболевания и на них следует обратить особое внимание при диагностике и планировании лечения:

Ключевые опухолевые биомаркеры (SLiM) следующие:

а) высокая доля плазмоцитов в костном мозге, превышающая 60%. Это указывает на значительное увеличение количества аномальных клеток, приводящих к развитию заболевания;

б) существенное нарушение соотношения свободных легких цепей иммуноглобулинов в плазме крови (κ/λ или λ/κ), превышающее 100 при уровне моноклональных цепей более 100 мг/л. Это свидетельствует о значительном производстве аномальных белков, характерных для миеломы;

в) наличие более одного очагового поражения размером не менее 5 мм при МРТ. Эти поражения представляют собой участки, где опухоль активно влияет на костную ткань.

Биомаркеры SLiM играют важную роль в диагностике множественной миеломы, позволяя определить степень активности заболевания и потенциальную агрессивность его течения.

Различные подтипы множественной миеломы характеризуются уникальными клиническими особенностями и показателями, которые определяют стратегию диагностики и лечения:

1. Бессимптомная («тлеющая») миелома определяется следующими характеристиками:
   • наличие М-протеина в плазме крови на уровне ≥30 г/л или в моче более 500 мг за 24 ч;
   • наличие 10–60% клональных плазмоцитов в костном мозге;
   • отсутствие признаков, соответствующих критериям CRAB и SLiM;
   • отсутствие AL-амилоидоза.
2. Солитарная плазмоцитома характеризуется:
   • изолированным объемным образованием в кости или во внекостной локализации, чаще всего в верхних дыхательных путях;
   • нормальной картиной костного мозга при аспирационной биопсии и трепанобиопсии;
   • отсутствием отклонений при визуализационных исследованиях костей, включая МРТ или КТ позвоночника и таза, за исключением первичного очага;
   • отсутствием симптомов CRAB.
3. Плазмоцитарная лейкемия является агрессивной формой заболевания:
   • количество опухолевых плазмоцитов в крови превышает 2000/мкл или составляет более 20% от общего числа циркулирующих лейкоцитов;
   • отличается плохим прогнозом и короткой продолжительностью выживания.
4. Остеосклеротическая миелома, известная как POEMS-синдром, диагностируется очень редко:
   • включает полинейропатию, увеличение печени, селезенки или лимфатических узлов, эндокринопатии (часто гипогонадизм), наличие М-протеина и кожные изменения.

Разнообразие этих форм множественной миеломы подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к диагностике и лечению каждого конкретного случая.

Дифференциальная диагностика

В сфере гематологии существуют различные моноклональные гаммапатии, которые характеризуются пролиферацией одного клона плазмоцитов, производящих моноклональный М-протеин. Каждый из этих типов заболеваний имеет свои особенности:

1. Другие моноклональные гаммапатии:
   • моноклональная гаммапатия неуточненного генеза (MGUS):
     • определяется уровнем М-протеина в плазме крови менее 30 г/л или в моче менее 500 мг за 24 ч;
     • содержание плазмоцитов в костном мозге составляет менее 10%;
     • обычно не требует немедленного лечения и может оставаться бессимптомной на протяжении многих лет, хотя в некоторых случаях может трансформироваться во множественную миелому или другую моноклональную гаммапатию.

2. Заболевания, связанные с депозитами клональных иммуноглобулинов:

• включают AL-амилоидоз и болезни депозитов легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов.

3. Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема:

• характеризуется наличием моноклонального белка IgM.

4. Болезни тяжелых цепей:

• • представляют собой редкую группу заболеваний, связанных с аномальным производством тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Эти заболевания могут иметь различные клинические проявления и может требоваться индивидуальный подход к диагностике и лечению. Понимание их разнообразия и особенностей критически важно для эффективного контроля состояния пациентов.

В медицине отмечают разнообразные состояния и заболевания, ассоциированные с изменениями в плазмоцитах и уровнях иммуноглобулинов, каждое из которых имеет свои особенности и требует индивидуального подхода:

• сопутствующие другим заболеваниям моноклональные гаммапатии:

• • могут возникать в контексте неопластических болезней, системных заболеваний соединительной ткани (например ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит), заболеваний нервной системы (рассеянный склероз, миастения, болезнь Гоше);
  • могут развиваться после трансплантации органов или гемопоэтических клеток;
  • возможны при бактериальных (например бактериальный эндокардит) и вирусных инфекциях (цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы гепатита В и С — HCV, HBV);
• реактивный поликлональный плазмоцитоз (плазмоцитарная реакция):
  • возникает при инфекциях, например, краснухе, инфекционном мононуклеозе, хронических воспалительных процессах, заболеваниях печени;
  • доля плазмоцитов в костном мозге обычно составляет менее 10%, М-протеин обычно отсутствует;
• поликлональная гипергаммаглобулинемия:
  • характеризуется повышенным уровнем гаммаглобулинов в плазме крови, часто в ответ на инфекции или хронические воспалительные процессы;
• опухоли с метастазированием в кости:
  • включают такие виды рака, как рак почки, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы;
  • метастазы в кости могут вызывать схожие с миеломой изменения, важные для дифференциальной диагностики.

Разнообразие этих состояний подчеркивает важность тщательной диагностики для выявления отличия моноклональных гаммапатий от других заболеваний и выбора адекватного лечения.

Лечение

Противоопухолевая терапия

В лечении множественной миеломы применяются различные подходы, в зависимости от стадии заболевания и общего состояния пациента:

1. Больные с бессимптомным течением миеломы («тлеющая форма»):
   • обычно рекомендуется только наблюдение, так как активное лечение может быть нецелесообразным из-за отсутствия симптомов.
2. Больные в возрасте 70 лет и старше или пациенты с сопутствующими заболеваниями:
   • лечение обычно начинается с 4–6 циклов тройной фармакотерапии. Эти схемы могут включать:
     • а) бортезомиб в комбинации с другими препаратами (VTD [бортезомиб + талидомид + дексаметазон], VCD [бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон], PAD [бортезомиб + доксорубицин + дексаметазон]);
     • б) возможное применение CTD (циклофосфамид + талидомид + дексаметазон) или схем на основе леналидомида;
   • после мобилизации гемопоэтических клеток (с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с циклофосфамидом или без) может проводиться высокодозная химиотерапия с миелоаблативными дозами мелфалана, за которой следует аутологичная трансплантация стволовых клеток (ауто-ТПСК);
   • после ауто-ТПСК рассматривается возможность проведения дополнительных 2–3 циклов терапии, применяемой до трансплантации, или выполнение второй ауто-ТПСК через 3–4 мес после первой.

Эти подходы к лечению множественной миеломы адаптируются в зависимости от индивидуальных потребностей пациента и могут изменяться в зависимости от динамики заболевания и реакции на терапию.

Стратегии лечения множественной миеломы варьируют в зависимости от стадии заболевания, отклика на предыдущее лечение и общего состояния пациента:

3. Больные, которым не подходит аутологичная трансплантация стволовых клеток (ауто-ТПСК):
   • химиотерапия, как правило, включает такие схемы, как VMP (бортезомид + мелфалан + преднизон), MPT (мелфалан + преднизон + талидомид), VCD (бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон), VD (бортезомиб + дексаметазон) или схемы на основе леналидомида.
4. Больные, достигшие частичной ремиссии (ЧР), но без полной ремиссии (ПР) после индукционной терапии и ауто-ТПСК:
   • рассматривается возможность поддерживающей терапии для сохранения ремиссии, которая может включать леналидомид, талидомид, бортезомиб.
5. Резистентность или рецидив заболевания:
   • применяются двойные и тройные схемы фармакотерапии, включающие такие препараты, как талидомид, леналидомид, бортезомиб, часто в сочетании с глюкокортикоидами и традиционными цитотоксическими средствами (доксорубицин, мелфалан, бендамустин);
   • при выборе терапии учитываются предшествующее лечение, продолжительность ответа на него, возраст пациента, функциональное состояние, наличие сопутствующих заболеваний, доступность лекарственных средств и динамика течения болезни;
   • вводятся новые препараты, такие как помалидомид, карфилзомиб, даратумумаб, элотузумаб, панобиностат и иксозомиб;
   • у отдельных пациентов рассматривается возможность проведения аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток (ауто- или ало-ТПСК).

Эти подходы подчеркивают необходимость индивидуализированной стратегии лечения для каждого пациента со множественной миеломой, учитывая различные факторы и динамику болезни.

Лечение солитарной плазмоцитомы, одной из форм множественной миеломы, обычно включает следующие подходы:

• солитарная плазмоцитома:
  • основным методом лечения является хирургическое удаление опухоли, если это возможно с учетом ее расположения и размера;
• лучевая терапия также часто используется, особенно в случаях, когда хирургическое вмешательство невозможно или нецелесообразно;
• после лечения пациентам рекомендуется регулярное наблюдение, чтобы контролировать возможное прогрессирование заболевания во множественную миелому. Это может включать регулярные медицинские осмотры и лабораторные анализы.

Эти методы лечения направлены на локализацию и устранение опухоли, а также на предотвращение ее прогрессирования в более серьезную форму множественной миеломы. Важно тщательно контролировать состояние пациента, чтобы своевременно выявить любые признаки прогрессирования болезни.

Поддерживающая терапия

При лечении почечного заболевания у пациентов со множественной миеломой требуется комплексный подход, включающий различные методы для защиты и восстановления функции почек:

1. Лечение почечного заболевания:

• плазмаферез или гемодиализ с использованием технологии high cut-off может быть применен для снижения уровня свободных легких цепей в плазме крови;
• важно обеспечить адекватную гидратацию пациента во время терапии, рекомендуется объем жидкости не менее 3 л в сутки (или ≥2 л на квадратный метр поверхности тела в сутки);
• немедленное начало противоопухолевой терапии, особенно с бортезомибом и дексаметазоном в высоких дозах (40 мг/сут в течение 4 дней), является критическим для улучшения почечной функции;
• избегать применения нефротоксичных лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аминогликозиды, фуросемид, и рентгеноконтрастных веществ, которые могут усугубить повреждение почек;
• лечение гиперурикемии в соответствии с рекомендациями;
• коррекция дозы некоторых лекарственных средств, таких как леналидомид, мелфалан, золедроновая кислота, гепарин, в зависимости от клиренса креатинина;
• лечение острого повреждения почек и хронической болезни почек в соответствии с рекомендациями.

Эти меры направлены на минимизацию дальнейшего ухудшения почечной функции и улучшение общего состояния пациента со множественной миеломой.

2. Контроль остеолитических процессов: длительное применение бисфосфонатов (не менее 2 лет) рекомендуется при активной стадии заболевания. В случае ухудшения состояния или рецидива заболевания повторное лечение становится необходимым. Однако применение бисфосфонатов противопоказано пациентам со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин. Исключение составляют лишь те, кто находится на постоянном гемодиализе без перспективы восстановления функции почек. Важным условием перед началом лечения является обязательная санация полости рта, чтобы минимизировать риск осложнений.
3. Угнетение остеолиза:

• золедроновая кислота представляет собой препарат выбора. Ее вводят внутривенно в дозе 3–4 мг, разведенной в 100 мл 0,9% раствора NaCl, с инфузией длительностью 15–30 мин каждые 3–4 нед;
• памидроновая кислота также вводится внутривенно в дозе 90 мг, разведенной в 500 мл 0,9% раствора NaCl, с инфузией продолжительностью 2–4 ч каждые 3–4 нед;
• клодроновая кислота принимается перорально в дозе 1600–2400 мг в сутки (800 мг 2–3 раза в сутки) длительный период.

Прием бисфосфонатов должен сопровождаться следующими мерами:

• дополнение диеты кальцием и витамином D в форме пероральных препаратов;
• регулярный мониторинг функции почек и уровня кальция в плазме крови;
• избегание проведения сложных стоматологических процедур, поскольку бисфосфонаты могут повысить риск остеонекроза челюсти;
• перед началом лечения бисфосфонатами необходимо провести санацию полости рта для снижения риска стоматологических осложнений.

Эти меры направлены на укрепление костной ткани, снижение риска переломов и улучшение качества жизни пациентов со множественной миеломой.

Для лечения синдрома повышенной вязкости крови используется плазмаферез с последующим введением альбумина или заменой плазмы.

4. Меры по профилактике инфекционных заболеваний следующие:

а) вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции и инфекций, вызванных H. influenzae;

б) применение ацикловира или валацикловира у пациентов, получающих терапию бортезомибом, карфилзомибом, иксазомибом или даратумумабом, а также у проходящих трансплантацию стволовых клеток костного мозга;

в) оценка необходимости назначения котримоксазола (960 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней в неделю) или ципрофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки), либо левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки) в первые 2–4 мес лечения;

г) применение Г-КСФ в исключительных случаях.

Для профилактики тромбоза у пациентов, проходящих терапию по протоколам, включающим иммуномодулирующие препараты (например талидомид или леналидомид), рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг в сутки, низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах или варфарина в случаях, когда имеется хотя бы один дополнительный фактор риска венозных тромбоэмболических осложнений.

В случае развития медикаментозной полинейропатии, вызванной нейротоксическими препаратами (такими как талидомид или бортезомиб), важно корректировать дозы, способы введения лекарственных средств или, при необходимости, полностью отменить их. Для лечения нейропатической боли существуют специализированные методики.

Прогноз

Терапия направлена на достижение ремиссии и увеличение продолжительности жизни пациентов. Однако с каждым новым рецидивом болезни эффективность лечения снижается. Главной причиной летальных исходов являются инфекционные осложнения. 5-летняя общая выживаемость пациентов варьирует в пределах 40–80% в зависимости от различных факторов.