TACROLIMUSUM (ТАКРОЛИМУС)


на молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за его внутриклеточную аккумуляцию. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины — ИЛ-2, ИЛ-3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора ИЛ-2.
Такролимус абсорбируется в основном в верхнем отделе ЖКТ.
Cmax в плазме крови такролимуса достигает пика приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции.
После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Cmax (50%) и повышение времени достижения Cmax (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении средства с пищей снижались скорость и степень его абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию средства.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальным уровнем такролимуса в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимального уровня препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния такролимуса.
Характер распределения средства после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации средства в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
T½ такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение T½ из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T½ в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет значимую иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С-изотопом, большинство радиоактивно меченного такролимуса выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса отмечено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Местное применение такролимуса. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию Т-лимфоцитов. Также установлено, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью, содержащей такролимус, сопровождалось снижением экспрессии Fc-рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на Т-лимфоциты.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и таким образом не вызывает атрофии кожи.
Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при одноразовом нанесении, так и после повторного применения 0,03–0,1% мази такролимуса, концентрация его в сыворотке крови составляла <1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при продолжительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечали.
В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая его способность связываться с белками плазмы крови (>98,8%) рассматривается как клинически незначимая. При применении мази такролимуса местное действие проявляется с минимальной абсорбцией в системный кровоток.
Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP 3A4.
При многократном местном применении мази такролимуса T½ составляет 75 ч у взрослых и 65 ч — у детей.