SORAFENIBUM (СОРАФЕНИБ)


сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, снижающим пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2 , VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака и ряда других человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей с удаленным тимусом.
После перорального приема сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%.
T½ сорафениба составляет около 25–48 ч. Многократное применение сорафениба в течение 7 сут по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 сут его применения, при этом отношение Cmax к самой низкой концентрации составляет <2.
После перорального приема Cmax сорафениба в плазме крови достигается через 3 ч. При применении сорафениба с пищей, содержащей умеренное количество жиров, биодоступность близка к таковой при приеме натощак. Применение cорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак.
Средняя Cmax и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах >400 мг, применяемые перорально 2 раза в сутки.
Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5%.
Сорафениб преимущественно подлежит окислительному метаболизму в печени с участием CYP 3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ за счет глюкуронидазной бактериальной активности, что в дальнейшем способствует реабсорбции образованного неконъюгированного препарата. Одновременное назначение с сорафенибом неомицина снижает активность этого процесса, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба на 54%.
После перорального применения р-ра сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% — с мочой в виде глюкуронированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, выявлен в кале, а не в моче.
Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола.
Данных о фармакокинетике препарата у больных детей нет.
У больных гепатоцеллюлярной карциномой с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени показатели экспозиции находились в тех же пределах, что и у больных с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени без гепатоцеллюлярной карциномы была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Фармакокинетику сорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучали.
Не отмечали устойчивого воздействия экспозиции сорафениба на функцию почек. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, в коррекции дозы сорафениба нет необходимости.