PARECOXIBUM (ПАРЕКОКСИБ)


парекоксиб (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2. ЦОГ отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, является ответственной в первую очередь за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.
Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (следовательно, возможно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений пока не выявлено.
После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, являющийся фармакологически активным веществом.
Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз парекоксиба, как измерено с помощью AUC и Cmax, приблизительно линейна в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные концентрации вальдекоксиба в плазме крови достигаются на протяжении 4 сут при введении препарата 2 раза в сутки.
После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия Cmax вальдекоксиба достигается на протяжении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно.
Экспозиция вальдекоксиба одинакова по AUC и Cmax после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC одинакова после в/в и в/м введения. Среднее значение Cmax парекоксиба после в/м введения ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не является клинически значимым, поскольку Cmax вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия сопоставимы.
Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб!) интенсивно проникает в эритроциты.
In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с Т½ в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части.
Гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме крови активен в качестве ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба. В связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения парекоксиба натрия в терапевтических дозах.
Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом <5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия T½ вальдекоксиба составляет около 8 ч.