CASPOFUNGINUM (КАСПОФУНГИН)

каспофунгин — представитель нового класса противогрибковых средств, эхинокандинов. Являет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует. In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans и Aspergillus terreus) и Candida spp. (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata,Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не определены, и данные изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.
После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с T½ от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация каспофунгина в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная г-фаза с T½ 40–50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазматический клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% каспофунгина выявляют в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг каспофунгина. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, также подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (>5 дней после введения разовой дозы каспофунгина) в плазме крови отмечают низкий уровень (<7 пмоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина выявляют только в моче. В фармакокинетических исследованиях с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и кал. Восстанавливалось приблизительно 75% радиоактивной метки: 41% в моче и 34% в кале. Концентрация в плазме крови изотопной метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень лекарственного средства снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 нед, тогда как концентрация каспофунгина снижалась ниже уровня количественного определения уже через 6–8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выводилось в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного соединения был низким (приблизительно 0,15 мл/мин).