Синдром Уотерхауса — Фрідеріксена — це одна з найбільш тяжких форм гострої надниркової недостатності, що розвивається на тлі масивних крововиливів у тканину надниркових залоз при генералізованих інфекціях.

Історичні дані

Перші дані про клінічну картину гострої надниркової недостатності, яка супроводжується геморагічними ураженнями надниркових залоз, представлені англійським лікарем Рупертом Уотерхаусом (Rupert Waterhouse) в 1911 р. Він докладно описав випадок раптової смерті 8-місячної дитини, у якої відзначалися характерний геморагічний висип на шкірі, а при аутопсії були виявлені масивні крововиливи в надниркові залози. У 1918 р. данський педіатр Карл Фрідеріксен (Carl Friderichsen) підкреслив зв’язок між менінгококовою інфекцією та розвитком гострої надниркової недостатності.

У наступні десятиліття встановлено, що синдром Уотерхауса — Фрідеріксена розвивається не тільки при менінгококцемії, а може ускладнювати перебіг й інших інфекційних захворювань.

Епідеміологія

Синдром Уотерхауса — Фрідеріксена діагностують відносно рідко, в основному у дітей віком 6 міс — 2 роки. Захворюваність суттєво зростає в період епідемічних спалахів менінгококової інфекції.

Синдром Уотерхауса — Фрідеріксена у дорослих частіше розвивається у осіб з імунодефіцитними станами (з аспленією, комплементарними вадами, ВІЛ–інфекцією та іншими станами, що супроводжуються зниженням імунного захисту).

Летальність залишається високою та становить 20–80%.

Етіологія

Причина синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена — генералізований інфекційний процес з розвитком септичного шоку і синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, викликаний різною патогенною мікрофлорою:

Neisseria meningitidis — менінгокок має високу інвазивність і здатність до швидкого розмноження в кров’яному руслі, викликаючи блискавичні форми сепсису;
Streptococcus pneumoniae — часта причина поліорганної недостатності з ураженням надниркових залоз;
Staphylococcus aureus, коагулазонегативні стафілококи, метицилінрезистентний золотистий стафілокок;
грамнегативні збудники (Haemophilus influenzae типа b, Pseudomonas aeruginosa, представників сімейства Ентеробактерії);
збудники грибкових інфекцій (особливо у імунокомпрометованих пацієнтів);
віруси грипу, Zaire ebolavirus, віруси роду Marburgvirus та ін.).

Патогенез

В основі патогенезу — взаємодія патогенних мікроорганізмів із системами гемостазу, імунітету та ендокринної регуляції організму людини (таблиця).

Таблиця. Патогенез синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена

Процеси	Опис
Ініціалізація	Первинною ланкою патогенезу є бактеріємія (вірусемія, фунгемія) з масивним надходженням у кровотік патогенних мікроорганізмів та їх токсинів. Найбільш небезпечні — бактеріальні ендотоксини (ліпополісахариди грамнегативних бактерій). Вони взаємодіють з ліпополісахарид-зв’язувальним білком плазми крові, формуючи комплекс, який розпізнається CD14-рецепторами моноцитів та макрофагів. Активація макрофагально-моноцитарної системи супроводжується каскадним вивільненням прозапальних медіаторів: інтерлейкін-1β стимулює синтез інших цитокінів та активує гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь; інтерлейкін-6 індукує синтез білків гострої фази запалення; фактор некрозу пухлини-α викликає пошкодження ендотеліальних клітин, активує нейтрофіли та стимулює продукцію інших медіаторів запалення. Паралельно активується система комплементу з класичного та альтернативного шляхів. Анафілатоксини C3a і C5a, що формуються: підвищують судинну проникність; стимулюють дегрануляцію опасистих клітин; активують нейтрофіли. Мембраноатакуючий комплекс C5b-9 викликає пряме пошкодження клітинних мембран ендотеліоцитів.
Порушення гемостазу	Бактеріальні токсини та прозапальні цитокіни стимулюють експресію тканинного фактора на поверхні ендотеліальних клітин, моноцитів та нейтрофілів. Тканинний фактор утворює комплекс із фактором VIIa, запускаючи зовнішній шлях згортання крові. Одночасно запускається внутрішній шлях коагуляції: фактор XII активується при контакті з негативно зарядженими поверхнями (компоненти зруйнованих клітин та бактеріальні полісахариди); активований фактор XII запускає каскад реакцій за участю факторів XI, IX та VIII із формуванням тромбіну; тромбін каталізує перетворення фібриногену на фібрин, який полімеризується з розвитком ниток фібрину; фактор XIII стабілізує фібриновий потік завдяки виникненню ковалентних зв’язків між молекулами фібрину; мікротромби, що формуються, містять не тільки фібрин, але й агреговані тромбоцити, еритроцити і лейкоцити. Зазначається порушення балансу між прокоагулянтними та антикоагулянтними механізмами: запальні медіатори пригнічують активність протеїну S, який інактивує фактори Va і VIIIa; зменшується продукція антитромбіну III — основного інгібітора тромбіну та інших серинових протеаз системи згортання крові.
Ураження надниркових залоз	Тромби, що формуються, порушують мікроциркуляцію в різних органах. У кірковій речовині надниркових залоз є синусоїдальні капіляри з фенестрованим ендотелієм і відносно повільною швидкістю кровотоку, що робить ендокринні залози особливо вразливими до процесів тромбоутворення. На тлі підвищеного тромбоутворення відбувається швидке споживання факторів згортання, що характерно для синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання: рівень фібриногену знижується від нормальних 2–4 г/л до критичних показників <1 г/л; кількість тромбоцитів зменшується до <50•10⁹/л.
Геморагічні прояви	Ураження судин надниркових залоз при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена багато в чому визначає блискавичний перебіг патології. Пошкодження ендотелію супроводжується підвищенням судинної проникності та розвитком геморагій. Ендотеліальні клітини набухають, у цитоплазмі виникають вакуолі, порушується цілісність базальної мембрани. Активовані нейтрофіли вивільняють протеази, які руйнують компоненти позаклітинного матриксу. Масивний крововилив у тканину надниркових залоз стає причиною здавлення клітин кори та мозкової речовини. Гематоми займають до 80–90% обсягу ендокринних залоз, що критично зменшує кількість функціональної тканини. Здавлення судин гематомою збільшує вираженість ішемії непошкоджених ділянок органа.
Гормональні порушення	Унаслідок крововиливу в надниркові залози відбувається зменшення продукції всіх класів стероїдних гормонів. Дефіцит кортизолу провокує множинні метаболічні порушення: гіпоглікемію, особливо виражену при голодуванні; зниження здатності організму підтримувати нормальний рівень глюкози у плазмі крові завдяки ендогенним джерелам; зниження чутливості судинної стінки до катехоламінів, що збільшує вираженість гемодинамічних порушень та зумовлює розвиток рефрактерної артеріальної гіпотензії. Кортизол має потужну протизапальну дію, пригнічуючи активність фосфоліпази A2 та синтез арахідонової кислоти. При його дефіциті збільшується вираженість запальної відповіді, продукція прозапальних медіаторів та знижується синтез протизапальних субстанцій. При низькій концентрації альдостерону розвиваються порушення водно-електролітного балансу. Альдостерон регулює реабсорбцію натрію та екскрецію калію в дистальних канальцях нирок. За його дефіциту розвивається гіпонатріємія, гіперкаліємія, зневоднення i метаболічний ацидоз. Зменшення продукції катехоламінів мозковою речовиною надниркових залоз збільшує вираженість гемодинамічних порушень. Адреналін та норадреналін підтримують судинний тонус, скоротливість міокарда та регулюють розподіл кровотоку між різними органами. Їхній дефіцит зумовлює розвиток рефрактерного до терапії шоку.
Формування порочного кола	Виникає множинне порочне коло, при якому: артеріальна гіпотензія і шок погіршують ішемію надниркових залоз зі зменшенням доставки кисню та поживних речовин до клітин кори та мозкової речовини; прогресуюча надниркова недостатність поглиблює гемодинамічні розлади.
Системні реакції	Надмірна продукція індуцибельної NO-синтази макрофагами та нейтрофілами супроводжується утворенням великих кількостей оксиду азоту, що спричиняє виражену вазодилатацію та зниження периферичного судинного опору. Активація калікреїн-кінінової системи зумовлює утворення брадикініну. Цей пептид підвищує судинну проникність, викликає вазодилатацію та стимулює больові рецептори. Активується арахідоновий каскад з утворенням простагландинів, тромбоксанів та лейкотрієнів, які модулюють запальну реакцію. Виснаження антиоксидантних систем на тлі масивного утворення активних форм кисню стає причиною перекисного окиснення ліпідів клітинних мембран та пошкодження клітинних структур. Порушується функція мітохондрій, що збільшує енергетичний дефіцит та призводить до розвитку поліорганної недостатності.

Класифікація

За етіологічним принципом виділяють кілька варіантів синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена:

бактеріальний:
- менінгококовий — найбільш поширений, класичний варіант патології;
- пневмококовий — найчастіше розвивається у пацієнтів з функціональною або анатомічною аспленією;
- стафілококовий — особливо тяжкий перебіг та висока летальність;
- стрептококовий — розвивається при інфекціях, викликаних β-гемолітичними стрептококами групи А;
- грамнегативний — викликаний різними представниками ентеробактерій, гемофільної та синьогнійної паличками;
вірусний — більш рідкісний варіант, що маскується під вірусний сепсис;
грибковий — зазвичай розвивається у пацієнтів з тяжкою формою імунодефіциту (вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), тривала імуносупресія, онкогематологія). Характерний підгострий перебіг, часто на тлі генералізованого мікозу.

Перебіг синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена:

блискавичний — розвивається протягом кількох годин від початку захворювання;
гострий — розгорнута клінічна картина проявляється протягом доби;
підгострий — повільніший прогрес симптомів протягом 2–3 днів.

Вікова класифікація:

синдром Уотерхауса — Фрідеріксена у новонароджених — асоційований із внутрішньоутробними інфекціями;
у дітей раннього віку — характеризується швидким прогресуванням та високою летальністю;
у дітей шкільного віку та підлітків — перебіг може бути менш гострим, але зберігається високий ризик ускладнень;
у дорослих — частіше розвивається на тлі імунодефіцитних станів.

У особливу категорію виділяють синдром Уотерхауса — Фрідеріксена у вагітних, при якому додатковими факторами ризику є фізіологічні зміни імунної системи та гемодинаміки під час вагітності.

Клінічні прояви

Клінічна картина синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена включає прояви основного інфекційного захворювання та гострої надниркової недостатності.

Початкові симптоми

На початковому етапі розвитку синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена основними скаргами є:

загальна слабкість;
зниження апетиту;
головний біль різного ступеня тяжкості;
нудота, блювання;
гарячка — температура тіла може досягати підвищених показників (39–41 °C), при цьому характерна відсутність реакції на антипіретичну терапію, яка проводиться. У термінальних стадіях відзначається гіпотермія <36 °C, що свідчить про декомпенсацію терморегуляторних механізмів;
озноб, який супроводжується болем у м’язах та загальним нездужанням. У міру прогресування патологічного процесу озноб та підвищене потовиділення змінюються відчуттям холоду, сухістю шкіри та порушенням периферичної мікроциркуляції, яка проявляється блідістю, ціанозом чи «мармуровістю» шкірних покривів.

Шкірні прояви синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена

Геморагічний висип, як правило, розвивається в перші 6–12 год від початку захворювання. Швидкість його поширення корелює з тяжкістю перебігу патології: при блискавичних формах вся поверхня тіла може бути покрита геморагічними елементами протягом 2–4 год.

За кілька годин висип зазнає 3 стадій морфологічних змін:

I — розвивається точковий петехіальний висип червоного кольору, який не зникає при діаскопії;
II — розміри елементів збільшуються до 5–10 мм, колір стає темно-червоним або багряним;
III — формуються великі геморагічні плями розміром від кількох сантиметрів до площі долоні та більше з нерівними межами та різною інтенсивністю забарвлення.

Характерною особливістю геморагічних елементів є їхній поліморфізм: на шкірі одночасно можуть виникати петехії, пурпура і великі екхімози. Колірна гамма елементів висипу варіює від яскраво-червоного та вишневого до темно-фіолетового та синюшного відтінків. У центральній зоні великих геморагій часто розвивається некроз тканин із формуванням чорних скоринок, що свідчить про тяжкість мікроциркуляторних порушень.

Висип першочергово розвивається на тулубі (особливо бічних поверхнях грудної клітки та живота), проксимальних відділах кінцівок, сідницях та поперековій зоні. Характерним є несиметричне розташування елементів та їх схильність до концентрації в ділянці максимального гідростатичного тиску. Геморагічний висип на повіках і навколо очей створюють характерний симптом «окулярів», який є патогномонічною ознакою синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена. Крововиливи в склери — єдиний ранній прояв захворювання у частини пацієнтів.

Гемодинамічні порушення та розвиток шоку

Гемодинамічні розлади у пацієнтів розвиваються рано та прогресують з катастрофічною швидкістю:

артеріальна гіпотензія при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена є результатом вазодилатації, підвищення судинної проникності, зниження серцевого викиду та порушення розподілу об’єму циркулювальної крові. На ранніх стадіях фіксується помірне зниження артеріального тиску до 100–110 / 60–70 мм рт.ст., яке може бути компенсоване тахікардією та централізацією кровообігу. При прогресуванні патології систолічний артеріальний тиск знижується до 80–60 мм рт.ст., а діастолічний — до 40–30 мм рт.ст., що свідчить про декомпенсацію гемодинаміки;
пульсовий тиск прогресивно знижується, відображаючи зменшення ударного об’єму серця, яке супроводжується порушенням перфузії життєво важливих органів;
тахікардія — постійний і ранній симптом Уотерхауса — Фрідеріксена, який відображає компенсаторну реакцію серцево-судинної системи на гіповолемію, артеріальну гіпотензію та тканинну гіпоксію. Частота серцевих скорочень зазвичай становить 120–150 уд./хв, може досягати 160–180 уд./хв у дітей. Пульс слабкого наповнення, ниткоподібний, можлива аритмія;
брадикардія — прогностично несприятлива ознака, як правило, характерна для термінальної стадії патології. Уповільнення частоти серцевих скорочень до ≤60 уд./хв свідчить про виснаження компенсаторних механізмів.

Шок при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена має складний патогенез і включає декілька компонентів:

септичний — зумовлений впливом бактеріальних токсинів із системною вазодилатацією та підвищенням судинної проникності;
геморагічний — пов’язаний зі зменшенням об’єму циркулювальної крові внаслідок кровотеч;
кардіогенний — розвивається при токсичному ураженні міокарда;
адреналовий — на тлі гострої недостатності надниркових залоз з дефіцитом кортизолу розвивається зниження судинної реактивності до катехоламінів, порушення розподілу рідини між внутрішньо- і позаклітинним простором, пригнічення глюконеогенезу та розвиток гіпоглікемії.

Клінічні прояви шоку:

порушення свідомості різного ступеня тяжкості — від легкої форми загальмованості до глибокої коми;
олігурія з діурезом <0,5 мл/кг маси тіла/год;
зміна шкірних покривів — шкіра стає холодною, вологою, виникає ціаноз губ, нігтьових лож, периферичних відділів кінцівок.

Неврологічні прояви

Неврологічна симптоматика зумовлена:

безпосереднім ураженням центральної нервової системи інфекційним агентом (особливо при менінгококовій етіології);
порушеннями метаболізму внаслідок надниркової недостатності;
розладами мозкового кровообігу та набряком головного мозку.

Головний біль — один із ранніх та постійних симптомів. Він дифузний, інтенсивний, не усувається звичайними анальгетиками. При менінгококовій етіології головний біль супроводжується нудотою, блюванням, світло- та звукофобіями.

Менінгеальні симптоми:

ригідність потиличних м’язів різного ступеня — від незначної напруги до вираженої ригідності із закиданням голови;
позитивні симптоми Керніга та Брудзинського.

Порушення свідомості прогресує паралельно із погіршенням загального стану. Початкова стадія — підвищена збудливість, неспокій, дезорієнтація у часі та просторі. При прогресуванні розвивається сопор — стан глибокого пригнічення свідомості із збереженням реакції на значні подразники. Термінальна стадія характеризується комою з відсутністю реакцію зовнішні стимули.

Судомний синдром діагностують часто, особливо у педіатричній практиці. Судоми можуть бути генералізованими тоніко-клонічними, фокальними або мати характер епілептичного статусу. Їхній патогенез пов’язаний з набряком головного мозку, порушеннями електролітного балансу (гіпонатріємією, гіпоглікемією), гіпоксією та безпосереднім токсичним впливом на нервову тканину.

Осередкова неврологічна симптоматика (парези, паралічі, порушення мовлення, розлади координації та ін.) зумовлена ішемічним або геморагічним пошкодженням головного мозку, що розвивається внаслідок тромбоемболічних ускладнень або крововиливів на тлі коагулопатії.

Прояви гострої наднирникової недостатності

Недостатність надниркових залоз при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена розвивається гостро зі швидким збільшенням вираженості симптоматики. Клінічні прояви зумовлені дефіцитом усіх гормонів кори надниркових залоз:

астено-адинамічний синдром — виражена прогресуюча загальна слабкість, яка не відповідає ступеню інтоксикації. Пацієнти скаржаться на швидку стомлюваність, неможливість виконання навіть простих рухів, м’язову слабкість. Характерною є невідповідність між суб’єктивними відчуттями слабкості та щодо збереженої м’язової сили при неврологічному дослідженні;
диспепсичні розлади — постійна нудота, багаторазове блювання без полегшення стану з домішками жовчі, крові, діарея (водяниста, об’ємна з домішками слизу та крові);
абдомінальний біль — локалізується переважно в епігастральній ділянці та навколо пупка, носить переймоподібний або постійний ниючий характер. Інтенсивність больового синдрому варіює від помірної до дуже вираженої, що імітує гостру хірургічну патологію. При пальпації живота визначається болісність без чіткої локалізації, захисна напруга м’язів зазвичай відсутня;
порушення водно-електролітного балансу:
- дегідратація розвивається внаслідок втрат рідини з блюванням, діареєю, підвищеним діурезом та зниженням реабсорбції натрію в ниркових канальцях. Клінічні ознаки: сухість шкіри та слизових оболонок, зниження тургору шкірних покривів, западання очних яблук, зниження діурезу;
- гіпонатріємія, пов’язана із дефіцитом альдостерону. Виявляється м’язовими судомами (часто в литкових м’язах), порушеннями свідомості, апатією. При зниженні концентрації натрію в плазмі крові до <120 ммоль/л розвиваються генералізовані судоми та кома;
- гіперкаліємія зумовлена порушенням екскреції калію в дистальних канальцях нирок. Характерні симптоми: м’язова слабкість, парестезія, порушення серцевого ритму. При концентрації калію >6,5 ммоль/л підвищується ризик розвитку життєзагрозливих аритмій;
гіпоглікемія — результат порушення глюконеогенезу та глікогенолізу при дефіциті кортизолу. Клінічно проявляється слабкістю, підвищеним потовиділенням, тремором, порушеннями свідомості, може викликати гіпоглікемічну кому.

Респіраторні порушення

До ранніх респіраторних проявів можна віднести тахіпное — підвищення частоти дихання до 25–30/хв у дорослих і до 40–50/хв у дітей. Надалі можливі:

гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) на тлі підвищення проникності легеневих капілярів під дією медіаторів запалення та токсинів. Клінічно проявляється прогресуючою задишкою, ціанозом, участю допоміжної мускулатури в диханні. При аускультації вислуховуються вологі хрипи, крепітація в нижніх відділах легень;
набряк легень — кардіогенний (унаслідок гострої серцевої недостатності), мембраногенний (через підвищення судинної проникності). Пацієнти скаржаться на задишку, почуття нестачі повітря, займають вимушене становище — сидячи з опущеними ногами. Характерним є виникнення пінистого мокротиння рожевого кольору;
аспірація шлункового вмісту при порушеннях свідомості, блюванні, судомах.

Вікові особливості клінічних проявів

Клінічні особливості синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена в різних вікових групах:

у новонароджених — часто протікає без високої гарячки, геморагічний висип розвивається пізніше, менш виражений. Характерними є відмова від годування, млявість, відрижка, порушення терморегуляції;
у дітей раннього віку (6 міс — 2 роки) — симптоматика прогресує стрімко, часто на тлі задовільного стану здоров’я. Геморагічний висип формується рано і швидко поширюється. Характерними є підвищена температура тіла, судоми, швидкий розвиток коми;
у дорослих — геморагічні прояви менш виражені, що ускладнює ранню діагностику, частіше фіксуються шлунково-кишкові симптоми та прояви гострої надниркової недостатності.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена проводять з іншими критичними станами:

септичний шок — тяжка стадія сепсису з порушенням гемодинаміки (артеріальною гіпотензією, вазодилатацією, дисемінованого внутрішньосидинного згортання крові (ДВЗ–синдромом), поліорганною недостатністю), проте без крововиливу у надниркові залози;
анафілактичний шок — характеризується гострим початком, наявністю алергологічного анамнезу та специфічними клінічними проявами (бронхоспазмом, ангіоневротичним набряком, кропив’янкою). Швидкий ефект від застосування епінефрину підтверджує діагноз;
гостра недостатність надниркових залоз на тлі хронічної хвороби Аддісона — анамнестичні дані про попередні прояви хронічної надниркової недостатності, пігментація шкіри та наявність аутоантитіл допомагають у диференційній діагностиці.

Діагностика

Клінічна діагностика ґрунтується на виявленні характерного симптомокомплексу:

ознак гострої надниркової недостатності;
септичного шоку;
геморагічного синдрому.

Лабораторна діагностика при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена виконується негайно при надходженні пацієнта до стаціонару:

у загальному аналізі крові:
- лейкопенія або виражений лейкоцитоз із токсичною зернистістю нейтрофілів. Лейкопенія з рівнем <4•109/л або лейкоцитоз >20•109/л є несприятливими прогностичними ознаками;
- тромбоцитопенія внаслідок споживання тромбоцитів у процесі ДВЗ-синдрому;
біохімічні показники відображають поліорганну дисфункцію та метаболічні порушення:
- гіпонатріємія <130 ммоль/л;
- гіперкаліємія >5,5 ммоль/л;
- гіпоглікемія характерна для дітей раннього віку та може бути першим проявом патології;
- підвищення рівня креатиніну та сечовини;
у коагулограмі:
- подовження протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ);
- зниження рівня фібриногену;
- підвищення концентрації D-димеру та розчинних фібрин-мономерних комплексів;
- зниження антитромбіну III і протеїну С;
маркери запалення — підвищення концентрації:
- С-реактивного білка;
- прокальцитоніну — специфічного маркера бактеріальної інфекції, його рівень >2 нг/мл свідчить про тяжкий перебіг сепсису;
- пресепсину — відображає активацію моноцитів та макрофагів;
гормональні дослідження:
- низький рівень кортизолу в ранковий час;
- відсутність адекватної відповіді на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ).

Для виявлення збудника генералізованої інфекції використовують:

бактеріологічне дослідження — забір крові для бактеріологічного посіву слід проводити до початку антибактеріальної терапії. Застосування автоматизованих систем культивування дозволяє отримати попередні результати через 12–24 год;
молекулярно–генетичні методи (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) у реальному часі, мультиплексна ПЛР та ін.) — забезпечують швидку ідентифікацію збудника та визначення факторів вірулентності. Мультиплексна ПЛР дозволяє одночасно виявляти ДНК кількох потенційних збудників протягом 2–4 год;
серологічна діагностика (визначення специфічних антитіл методом імуноферментного аналізу (ІФА)) має ретроспективне значення. Підвищення титру антитіл у парних сироватках підтверджує діагноз.

Методи інструментальної діагностики:

комп’ютерна томографія надниркових залоз — основний метод візуалізації патології. Гіперденсивні ділянки в проєкції надниркових залоз відповідають свіжим крововиливам;
ультразвукове дослідження (УЗД) надниркових залоз — має обмежені можливості. У педіатричній практиці УЗД використовують для визначення розмірів залоз і виявлення порушень ехоструктури;
ехокардіографія — необхідна для оцінки функції міокарда, виявлення перикардиту та контролю волемічного статусу;
рентгенографія органів грудної клітки — можливі ознаки пневмонії, набряку легень.

Лікування

Лікування синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена спрямоване на корекцію гострої надниркової недостатності, боротьбу з інфекцією та підтримання життєво важливих функцій організму.

Невідкладна допомога при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена

Невідкладну допомогу слід розпочинати негайно:

забезпечення прохідності дихальних шляхів та адекватної вентиляції;
при порушеннях свідомості показана інтубація трахеї та переведення на штучну вентиляцію легень (ШВЛ). Критерії для інтубації:
- кома (<8 балів за шкалою Глазго);
- нестабільна гемодинаміка із необхідністю застосування високих доз вазопресорів;
відновлення об’єму циркулювальної крові за допомогою кристалоїдних розчинів:
- дорослим у дозі 20–30 мл/кг маси тіла протягом перших 30 хв;
- дітям у дозі 20 мл/кг маси тіла болюсно з повторними болюсами за відсутності ефекту.

Замісна гормональна терапія

Глюкокортикоїдна терапія є патогенетичною основою лікування патології:

гідрокортизон — препарат вибору. Він зумовлює глюкокортикоїдну та мінералокортикоїдну активність. Початкова доза становить 100 мг внутрішньовенно, болюсно для дорослих або 25–50 мг для дітей. Підтримувальна терапія гідрокортизоном проводиться в дозі 200–300 мг/добу для дорослих, розподіленої на 4–6 введень, та 50–100 мг/м² поверхні тіла для дітей. При критичному стані показані вищі дози — до 400–500 мг на добу. Внутрішньовенне введення забезпечує максимальну біодоступність в умовах порушеного всмоктування;
преднізолон у дозі 1–2 мг/кг маси тіла/добу (альтернатива).

Мінералокортикоїдна терапія флудрокортизоном показана при недостатній мінералокортикоїдній активності гідрокортизону або при переході на пероральну терапію. Доза — 0,1–0,2 мг на добу для дорослих, 0,05–0,1 мг на добу для дітей.

Антибактеріальна терапія

Рекомендований початок емпіричної антибактеріальної терапії — протягом 1-ї години після встановлення діагнозу. При виборі препаратів враховують найбільш ймовірні збудники і локальні дані про резистентність мікроорганізмів:

цефтріаксон у дозі 2–4 г/добу для дорослих або 100 мг/кг маси тіла/добу для дітей, розподіленої на 1–2 введення. Препарат має високу активність проти менінгококів, пневмококів та гемофільної палички, добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр і має тривалий T_½;
за підозри на стійкість до цефалоспоринів 3-го покоління рекомендують ванкоміцин у дозі 15–20 мг/кг маси тіла кожні 8–12 год з моніторингом концентрації у плазмі крові. Цільова концентрація у плазмі крові становить 15–20 мкг/мл.

Комбінована антибактеріальна терапія цефтріаксоном з ванкоміцином при тяжкому перебігу інфекції забезпечує широкий спектр дії проти грампозитивних та грамнегативних бактерій. За підозри на анаеробну інфекцію додають метронідазол.

Тривалість антибактеріальної терапії визначається клінічною відповіддю, результатами мікробіологічних досліджень та наявністю ускладнень. Мінімальна тривалість становить 7–10 днів, при менінгіті — 10–14 днів.

Інфузійна терапія та корекція гемодинаміки

Обсяг інфузії у першу добу лікування становить 60–100 мл/кг маси тіла для дорослих та 100–150 мл/кг маси тіла для дітей. Контроль центрального венозного тиску, діурезу та показників переднавантаження дозволяє оптимізувати волемічний статус.

Кристалоїдні розчини є основою інфузійної терапії. Збалансовані кристалоїдні розчини, переважно 0,9% розчину натрію хлориду внаслідок нижчого ризику розвитку гіперхлоремічного ацидозу.

Колоїди застосовують у меншому обсязі (співвідношення з кристалоїдними розчинами близько 1:3). Альбумін 20% у дозі 0,5–1 г/кг маси тіла забезпечує ефективне підвищення онкотичного тиску плазми крові.

Вазопресорна та інотропна підтримка

Норепінефрін є вазопресором першої лінії при септичному шоці та синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена. Початкова доза становить 0,1–0,5 мкг/кг маси тіла/хв із титрацією до досягнення цільового середнього артеріального тиску 65–70 мм рт.ст. у дорослих та 50–60 мм рт.ст. у дітей. Максимальна доза досягає 2–3 мкг/кг маси тіла/хв.

Епінефрин застосовується як препарат другої лінії при неефективності норепінефрину або за наявності вираженої міокардіальної дисфункції. Доза становить 0,1–1 мкг/кг маси тіла/хв з обережним титруванням для запобігання аритміям та ішемії міокарда.

При рефрактерному шоку до норепінефрину додають вазопресин у дозі 0,01–0,04 ОД/хв у дорослих та 0,0003–0,002 ОД/кг маси тіла/хв у дітей. Препарат діє через V₁-рецептори та не залежить від стану адренергічних рецепторів.

Добутамін показаний за наявності міокардіальної дисфункції та низького серцевого викиду. Доза становить 5–20 мкг/кг маси тіла/хв із моніторингом показників гемодинаміки. Поєднання добутаміну з норепінефрином дозволяє оптимізувати скоротливість міокарда та судинний тонус.

Корекція метаболічних порушень

Корекція гіпонатріємії проводиться обережно для запобігання синдрому осмотичної демієлінізації. При рівні натрію <120 ммоль/л та наявності неврологічної симптоматики показано введення 3% розчину натрію хлориду з розрахунку 1–2 мл/кг маси тіла/год. Швидкість корекції має перевищувати 8–10 ммоль/л/сут.

Лікування гіперкаліємії:

кальцію глюконат 10% у дозі 0,5–1 мл/кг маси тіла внутрішньовенно стабілізує мембрану кардіоміоцитів;
інсулін з глюкозою (10 ОД інсуліну на 50 мл 40% глюкози) сприяє внутрішньоклітинному транспорту калію;
сальбутамол через небулайзер також знижує рівень калію у сироватці крові.

Корекція гіпоглікемії проводиться болюсним введенням 40% розчину глюкози в дозі 1–2 мл/кг маси тіла з подальшою інфузією 10% розчину глюкози для підтримання нормоглікемії. Для дітей віком 1-го року життя застосовується 20% розчин глюкози для запобігання осмотичним порушенням.

Метаболічний ацидоз коригується відновленням тканинної перфузії та функції нирок. Введення натрію гідрокарбонату показано лише при pH <7,15 та надмірній кількості основ понад –10 ммоль/л. Розрахунок дози проводиться за такою формулою: доза NaHCO₃ = дефіцит основ • маса тіла • 0,3.

Антикоагулянтна терапія

Призначення гепарину залишається предметом дискусій, проте він може бути показаний за тромботичних ускладнень. Низькомолекулярні гепарини переважно нефракціонованого гепарину внаслідок більш передбачуваного антикоагулянтного ефекту та нижчого ризику кровотеч. Еноксапарин призначають у дозі 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год з моніторингом анти-Ха активності (активності проти згортання гепарину).

Свіжозаморожена плазма крові застосовується для заповнення факторів згортання при їхньому критичному зниженні. Доза становить 10–20 мл/кг маси тіла з контролем коагулограми кожні 6–8 год. Кріопреципітат показаний при рівні фібриногену <1 г/л у дозі, 1 доза розрахована на 10 кг маси тіла.

Концентрати факторів згортання крові вводять при життєзагрозливих кровотечах:

концентрат протромбінового комплексу показаний при дефіциті вітаміну K-залежних факторів;
рекомбінантний активований фактор VII застосовується у критичних ситуаціях за неефективності стандартної гемостатичної терапії.

Симптоматична терапія

Бензодіазепіни — препарати першої лінії протисудомної терапії. Діазепам вводиться внутрішньовенно у дозі 0,2–0,5 мг/кг маси тіла, максимально 10 мг за введення. При неефективності бензодіазепінів застосовують фенітоїн у дозі 20 мг/кг маси тіла внутрішньовенно або леветирацетам у дозі 20–40 мг/кг маси тіла.

Нейропротективна терапія спрямована на запобігання вторинному пошкодженню головного мозку. Підтримка церебрального перфузійного тиску >60 мм рт.ст. у дорослих та >40–50 мм рт.ст. у дітей забезпечує адекватну перфузію мозкової тканини. Гіпертонічні сольові розчини застосовують для корекції внутрішньочерепної гіпертензії.

Профілактика стресових виразок проводиться інгібіторами протонної помпи (омепразол у дозі 1–2 мг/кг маси тіла/добу внутрішньовенно).

Екстракорпоральні методи лікування

Замісна ниркова терапія показана при розвитку гострого пошкодження нирок з олігоанурією, некоригованими електролітними порушеннями або метаболічним ацидозом. Постійна вено-венозна гемофільтрація переважно переривчастого гемодіалізу у гемодинамічно нестабільних пацієнтів.

Плазмаферез розглядається при тяжкому перебігу патології з метою видалення медіаторів запалення, бактеріальних токсинів та імунних комплексів. Об’єм ексфузії становить 1–1,5 об’єму циркулювальної плазми крові із заміщенням донорською плазмою або альбуміном.

Екстракорпоральна мембранна оксигенація (ЕКМО) показана при рефрактерній, дихальній, серцево-судинній недостатності.

Моніторинг та підтримувальна терапія

Гемодинамічний моніторинг включає:

безперервний вимір артеріального та центрального венозного тиску, показників серцевого викиду;
оцінку волемічного статусу та скорочувальної функції міокарда;
моніторинг ScvO₂ (Saturation of central venous oxygen) — баланс між доставкою та споживанням кисню.

Нутритивна підтримка починається у перші 24–48 год лікування. Ентеральне харчування переважніше парентерального, проте за його неможливості показано повне парентеральне харчування із забезпеченням енергетичних потреб 25–30 ккал/кг маси тіла/добу.

Седація та анальгезія необхідні для комфорту пацієнта та синхронізації із ШВЛ:

пропофол у дозі 1–4 мг/кг маси тіла/год забезпечує керовану седацію зі швидким пробудженням;
фентаніл застосовують для анальгезії у дозі 1–2 мкг/кг маси тіла/год.

Інтенсивна терапія у педіатричній практиці

Інфузійна терапія у дітей проводиться з урахуванням фізіологічних потреб у рідині та електролітах. Базові потреби розраховуються за формулою Холлідея — Сегара (Holliday — Segar): 100 мл/кг маси тіла для перших 10 кг, 50 мл/кг маси тіла для наступних 10 кг і 20 мл/кг маси тіла для кожного наступного кг.

При дозуванні вазопресорів необхідна особлива обережність через незрілість рецепторного апарату та високий ризик розвитку аритмій. Початкові дози мають бути мінімальними з повільним титруванням під контролем гемодинамічних параметрів. Використання інвазивного моніторингу артеріального тиску є обов’язковим.

Температурний режим:

гіпотермія <36 °C асоціюється з несприятливим прогнозом, і в цьому випадку потрібне активне зігрівання;
контрольована нормотермія в діапазоні 36–37 °C є оптимальною для більшості пацієнтів;
при гіпертермії >38,5 °C показане активне охолодження.

Ускладнення

Можливі ускладнення синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена:

ДВЗ-синдром — розвивається внаслідок активації системи комплементу, вивільнення тканинного фактора та порушення антикоагулянтних механізмів;
набряк головного мозку — результат порушення водно-електролітного балансу, підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єру та запальної реакції. Клінічно проявляється пригніченням свідомості, судомами та осередковою неврологічною симптоматикою;
менінгоенцефаліт — часте ускладнення менінгококової інфекції. Запальний процес поширюється на речовину головного мозку з формуванням вогнищ некрозу та абсцесів;
гідроцефалія на тлі порушення динаміки розрідження;
судомний синдром зумовлений метаболічними розладами та прямим впливом токсинів на нервову тканину;
міокардит — клінічно проявляється порушеннями ритму, зниженням скорочувальної здатності міокарда. Електрокардіографічні зміни — подовження інтервалу Q–T, депресія сегменту ST та різні порушення ритму;
перикардит — найчастіше діагностується у пацієнтів зі стафілококовою інфекцією. Випітний перикардит може спричинити тампонаду серця, констриктивний перикардит є рідкісним віддаленим ускладненням, що формується в результаті фіброзних змін перикарда;
тромбоемболічні ускладнення — тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, артеріальні тромбози розвиваються і на тлі ДВЗ-синдрому. Мікротромбози в капілярному руслі супроводжуються порушенням мікроциркуляції та розвитком поліорганної недостатності;
ГРДС — одна з основних причин смерті. Патогенез ГРДС пов’язаний із пошкодженням альвеолярно-капілярної мембрани під впливом медіаторів запалення;
бактеріальна пневмонія — як первинний прояв сепсису чи вторинне ускладнення і на тлі ШВЛ. Нозокоміальну пневмонію особливо часто діагностують у пацієнтів, які перебувають на ШВЛ понад 48 год, вона характеризується резистентністю до антибактеріальної терапії;
плевральний випіт (інфекційної та неінфекційної природи);
емпієма плеври передбачає активне дренування та санацію плевральної порожнини;
пневмоторакс — спонтанний або як ускладнення ШВЛ з підвищеним позитивним тиском у дихальних шляхах;
гемолітико-уремічний синдром характеризується тріадою симптомів: гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та гострою нирковою недостатністю;
шлунково-кишкові кровотечі розвиваються на тлі стресових виразок, коагулопатії та тромбоцитопенії. Ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки формуються під впливом стресу, гіпоксії та порушення мікроциркуляції;
некротичний ентероколіт (у новонароджених та дітей раннього віку) — некроз стінки кишечнику, перфорація та перитоніт припускають екстрене хірургічне втручання та мають дуже несприятливий прогноз;
паралітична кишкова непрохідність внаслідок парезу кишечнику на тлі септичного процесу та електролітних порушень;
некроз шкіри та підшкірної клітковини на фоні тромбозу периферичних судин та порушення мікроциркуляції. При гангрені пальців рук і ніг показано хірургічну обробку, може знадобитися ампутація;
остеомієліт і септичний артрит розвиваються за гематогенного поширення інфекції. Ураження епіфізів довгих кісток у дітей супроводжується порушенням росту та деформаціями кінцівок.

Профілактика

Вакцинопрофілактика — основний метод специфічної профілактики синдрому Уотерхауса — Фрідеріксена. Сучасні вакцини проти менінгококової інфекції забезпечують захист проти різних серогруп збудника. Менінгококові кон’юговані вакцини рекомендовані для планової імунізації підлітків віком 11–12 років з ревакцинацією у віці 16 років. Вакцинація проти серогрупи B менінгококу проводиться рекомбінантними білковими вакцинами, що містять поверхневі білки збудника.

Для вакцинації проти пневмококової інфекції використовують:

кон’юговані вакцини — забезпечують формування імунологічної пам’яті та рекомендовані для дітей перших років життя;
за допомогою полісахаридних вакцин проводять імунізацію дорослих, у тому числі у осіб віком від 65 років та пацієнтів із хронічними захворюваннями.

Хімієпрофілактика контактних осіб — важливий компонент протиепідемічних заходів при виявленні випадку інвазивної менінгококової інфекції. Рифампіцин у дозі 600 мг кожні 12 год протягом 2 днів для дорослих або ципрофлоксацин одноразово 500 мг — препарати вибору. Для вагітних рекомендується цефтріаксон внутрішньом’язово одноразово.

Прогноз

Прогноз при синдромі Уотерхауса — Фрідеріксена сумнівно-несприятливий через високу летальність (20–80%).

Чинники, що значно впливають на прогноз:

вік пацієнта — діти 1-го року життя мають найгірший прогноз внаслідок незрілості імунної системи, особливостей гемодинаміки та швидкого розвитку декомпенсації. У новонароджених летальність сягає 90%, особливо у разі розвитку патології у перші дні життя;
час від початку хвороби до встановлення діагнозу та початку лікування — кожна година затримки підвищує ризик смерті на близько 7–10%;
етіологія — менінгококова інфекція серогрупи W та Y характеризується більш тяжким перебігом та високою летальністю порівняно із серогрупами A, B та C. Стафілококова інфекція часто асоціюється з розвитком множинних метастатичних вогнищ та резистентністю до антибактеріальної терапії;
наявність супутніх захворювань — імунодефіцитні стани, хронічні захворювання печінки та нирок, цукровий діабет та злоякісні новоутворення є незалежними факторами ризику несприятливого результату.

Для оцінки ступеня тяжкості стану та прогнозу використовують різні клінічні шкали:

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — дозволяє оцінити ступінь поліорганної недостатності та динаміку стану пацієнта;
APACHE II — враховує вік, хронічні захворювання та гострі фізіологічні порушення;
педіатрична шкала ступеня тяжкості PRISM (Pediatric Risk of Mortality), адаптована для оцінки прогнозу у дітей.