Актинічний ретикулоїд

Содержание

Актинічний ретикулоїд — це рідкісна форма хронічного фотодерматиту, для якої характерна виражена фоточутливість до широкого спектра ультрафіолетового випромінювання (УФА та УФВ), а також видимого світла. Етіопатогенез захворювання недостатньо вивчений. У сучасному уявленні актинічний ретикулоїд — прояв персистувальної фотоалергічної реакції на весь діапазон сонячного випромінювання з частою сенсибілізацією до рослинних компонентів, особливо із сімейства складноцвітих (Compositae).

Історичні дані

Актинічний ретикулоїд як самостійна нозологічна одиниця вперше описаний у 1961 р. британськими лікарями-дерматологами Френком Ендрю Івеном (Frank Andrew Ive) та Річардом Х. Рууком (Richard H. Rook) у їхній публікації у «British Journal of Dermatology». У статті описано серію клінічних випадків з вираженою фотосенсибілізацією поєднано з характерними морфологічними змінами шкіри, що нагадують лімфопроліферативні захворювання. Термін «актинічний» обрано для підкреслення ролі сонячного випромінювання у розвитку патології (від грец. aktis — «промінь»), а «ретикулоїд» вказував на гістологічну схожість з ретикульозами — групою захворювань, які характеризуються проліферацією клітин ретикулоендотеліальної системи, до яких на той час належали деякі форми.

На початку 1970-х років шведський дерматолог Сігфрід Фрегерт (Sigfrid Fregert) провів серію досліджень з вивчення ролі контактних алергенів у патогенезі захворювання. С. Фрегерт встановив зв’язок між актинічним ретикулоїдом і контактною алергією до різних фотосенсибілізувальних речовин, припустивши, що в деяких випадках патологія може являти собою хронічну фотоалергічну реакцію.

У 1980-х роках завдяки розвитку імуногістохімічних методів дослідження отримано нові дані про клітинний склад інфільтратів при актинічному ретикулоїді. Роботи Пітера Фрідмана (Peter Friedmann) та Малкольма Грівза (Malcolm Greaves) продемонстрували переважання CD4⁺ Т-лімфоцитів в інфільтратах, підтвердивши імунологічну природу хвороби та її відмінність від справжніх лімфопроліферативних процесів.

У 1990-ті роки дослідницька група під керівництвом Йонга-Чена Суна (Yong-Chen Sun) ідентифікувала у хворих аномальну експресію генів, відповідальних за репарацію ДНК та захист від окиснювального стресу.

На початку 2000-х років Анна Пуцці (Anna Puzzi) та її колеги з Міланського університету використали методи молекулярної біології для дослідження клональності Т-лімфоцитів при актинічному ретикулоїді, що дозволило розробити більш точні критерії диференційної діагностики з Т-клітинними лімфомами шкіри.

Епідеміологія

Актинічний ретикулоїд належить до рідкісних дерматозів. Загальна поширеність — 1–3 випадки на 100 тис. осіб. Частка актинічного ретикулоїду у структурі фотодерматозів становить близько 5–7%, серед пацієнтів із дерматологічною патологією — <0,1%.

Епідеміологічні особливості:

• чоловіки хворіють приблизно у 4 рази частіше, ніж жінки;
• типовий вік дебюту захворювання — старше 50 років, хоча описані випадки у молодших пацієнтів. Вкрай рідко діагностують у дітей та підлітків;
• захворюваність вища у регіонах з інтенсивною сонячною інсоляцією (країнах Середземномор’я, Австралії, Південній Америці);
• у регіонах із помірною інсоляцією відмічається сезонність: нові випадки, як правило, фіксуються у весняно-літній період;
• частота розвитку патології підвищена в осіб, які тривалий час перебувають на відкритому повітрі (сільськогосподарські робітники, будівельники, моряки та ін.), у працівників фармацевтичної та хімічної промисловості внаслідок контакту з потенційними фотосенсибілізаторами. Зафіксовано випадки серед садівників та флористів через контакт з рослинами сімейства складноцвітих;
• відзначається вища поширеність серед пацієнтів з атопічними захворюваннями;
• виявлено коморбідність з іншими імуноопосередкованими дерматозами;
• описані випадки асоціації із системними аутоімунними захворюваннями.

Важливо відмітити, що справжня поширеність актинічного ретикулоїду може бути недооцінена внаслідок складності діагностики та встановлення помилкового діагнозу (найчастіше «атопічний дерматит» або «Т-клітинна лімфома шкіри»).

Етіологія та патогенез актинічного ретикулоїду

В основі розвитку захворювання лежить аномальна реакція на ультрафіолетове випромінювання. Можливі механізми, з яких ця реакція реалізується, представлена в табл. 1.

Класифікація

Класифікація актинічного ретикулоїду ґрунтується на клінічних проявах, поширеності процесу та реакції на фототестування. Виділяють:

• I ступінь — локалізована форма з ураженням виключно відкритих ділянок шкіри та помірною фоточутливістю. Характеризується еритематозно-сквамозними осередками з незначною інфільтрацією;
• II ступінь — проміжна форма з тенденцією до поширення на закриті ділянки шкіри. Зазначається формування інфільтративних бляшок та псевдолімфоматозних вузликів з вираженою фоточутливістю до UVA та UVB спектрів;
• III ступінь — генералізована форма з еритродермією. Характеризується вираженою інфільтрацією шкіри, ліхеніфікацією, формуванням великих бляшок та вузлів з поширенням процесу на більшу частину шкірного покриву. Фіксується екстремальна фоточутливість, включно з реакцією на видиме світло.

За характером перебігу:

• гостра форма — розвивається після інтенсивної інсоляції, з яскраво вираженими клінічною симптоматикою та ексудативним компонентом;
• хронічна форма — з тривалим прогресуючим перебігом, періодами загострень та ремісій;
• рецидивна форма — чергування повного розрішення висипів у зимовий період та виражених загострень влітку.

Клінічна картина

Для захворювання характерна різноманітність клінічних проявів. Симптоматика варіює залежно від стадії, тривалості та інтенсивності впливу ультрафіолетового випромінювання:

• початкові зміни охоплюють відкриті ділянки шкіри, схильні до інсоляції:
  • обличчя (найчастіше виявляються в періорбітальній зоні, на лобі, носі, щоках, вушних раковинах);
  • задня поверхня шиї;
  • зона V-подібного вирізу сорочки;
  • тильна поверхня кистей та передпліч.

Патологічний процес поступово поширюється на закриті одягом ділянки шкіри, що пояснюється прогресуючим зниженням порога фоточутливості. При генералізованих формах ураження може поширюватися на всі шкірні покриви, включно з волосистою частиною голови, складками (пахвинними, пахвовими, підколінними), геніталії;

• спочатку розвивається дифузна еритема рожево-червоного кольору з нечіткими межами, яка супроводжується набряклістю. Еритема має тенденцію до персистування та збільшення вираженості після повторних експозицій ультрафіолету. Один із характерних симптомів — формування дрібних папульозних елементів на тлі еритеми;
• у міру прогресування патології еритематозні осередки трансформуються в інфільтративні бляшки з елементами ліхеніфікації. Поверхня бляшок набуває характерного зморшкуватого вигляду зі складчастістю та збільшенням вираженості шкірного малюнка. Колір вогнищ варіює від яскраво-червоного до коричнево-червоного або ціанотичного. При тривалому перебігу формуються псевдолімфоматозні вузлики діаметром у діапазоні 0,5–1,5 см;
• при пальпації інфільтрати та вузлики мають щільно-еластичну консистенцію, межі їх нечіткі, з поступовим переходом у візуально незмінену шкіру. Ураження супроводжуються лущенням, переважно дрібнопластинчастим. У деяких випадках відмічається формування екземативних вогнищ з везикуляцією та мокнуттям:
  • при тривалому перебігу захворювання змінюється зовнішній вигляд пацієнта: «шкіра старця» з атрофічними змінами, особливо в періорбітальній ділянці;
  • виражена складчастість на обличчі та шиї з формуванням глибоких борозен та заглиблень;
  • гіперпігментація уражених ділянок;
• ознака генералізації процесу — еритродермія. Шкіра набуває червонувато-коричневого або багряно-синюшного відтінку, стає потовщеною, з вираженим шкірним малюнком. Діагностується виражена еритема, інфільтрація, лущення, численні псевдолімфоматозні вузлики.

Пацієнти скаржаться на свербіж, вираженість якого збільшується під впливом ультрафіолету. Він порушує сон і повсякденну активність, супроводжується відчуттям печіння, поколювання та болісності шкіри. Суб’єктивні симптоми актинічного ретикулоїду можуть передувати (на 24–48 год) розвитку видимих шкірних проявів та зберігатися тривалий час після припинення інсоляції (протягом кількох днів чи тижнів).

При фототестуванні виявляється зниження мінімальної еритемної дози як UVA, так і UVB спектру. З прогресуванням патології поріг фоточутливості знижується настільки, що навіть мінімальна експозиція ультрафіолету або навіть розсіяне денне світло провокують загострення.

Перебіг захворювання хронічний з тенденцією до прогресування. Характерні сезонні загострення у весняно-літній період із відносною регресією в осінньо-зимові місяці. Однак у міру прогресування патології сезонність стає менш вираженою.

Діагностика актинічного ретикулоїду

Діагностика захворювання комплексна. Вона включає різні клінічні, лабораторні та інструментальні методи.

Клінічна діагностика

Первинне обстеження пацієнта з підозрою на актинічний ретикулоїд включає детальний збір анамнезу з особливою увагою до наступних аспектів:

• характеру та тривалості шкірних проявів;
• зв’язки із впливом сонячного випромінювання;
• сезонності загострень;
• часу виникнення реакцій після експозиції ультрафіолету;
• попереднім контактам з фотосенсибілізувальними речовинами;
• професійним шкідливостям;
• прийому фотосенсибілізувальних препаратів;
• наявності супутніх захворювань, особливо аутоімунного характеру.

Під час фізикального обстеження лікар проводить детальну оцінку морфології шкірних елементів, їх розподілу, характеру інфільтрації, а також пальпацію периферичних лімфатичних вузлів.

Фотодіагностичні тести

Фототестування є обов’язковим компонентом діагностичного алгоритму при актинічному ретикулоїді та включає:

• монохроматичний фототест із використанням випромінювання різних довжин хвиль (295–400 нм) для визначення спектра фоточутливості. Фіксується аномальна чутливість до широкого спектру випромінювання, зокрема UVA, UVB та видиме світло;
• фотопровокаційний тест — повторне опромінення однієї і тієї ж ділянки шкіри суберитемними дозами ультрафіолету протягом декількох днів. При актинічному ретикулоїді розвивається реакція, що наростає, з формуванням інфільтративних елементів;
• фотоаплікаційний тест — для виявлення можливої фотоалергічної реакції на різні речовини (косметичні, лікарські засоби, промислові хімікати). Речовини наносяться на шкіру спини з подальшим опроміненням ділянок ультрафіолетом типу А.

Гістопатологічна діагностика

Біопсія шкіри із наступним гістологічним дослідженням є обов’язковим методом для верифікації діагнозу. Рекомендується проведення глибокої ексцизійної біопсії із найбільш інфільтрованого вогнища ураження. Гістологічна картина патологічних змін при актинічному ретикулоїді характеризується такими ознаками, як:

• акантоз та паракератоз епідермісу;
• псевдоепітеліоматозна гіперплазія;
• спонгіоз різного ступеня тяжкості;
• екзоцитоз лімфоцитів в епідерміс;
• щільний поліморфний дермальний інфільтрат, що складається переважно з лімфоцитів, гістіоцитів, еозинофілів та плазматичних клітин;
• наявність атипових лімфоцитів із гіперхромними, іноді церебриформними ядрами;
• периваскулярна та перифолікулярна локалізація інфільтрату з тенденцією до дифузного поширення в дерму.

Імуногістохімічне дослідження

Імуногістохімія відіграє ключову роль у диференціальній діагностиці з лімфопроліферативними захворюваннями шкіри. У хворих на актинічний ретикулоїд визначаються:

• підвищення співвідношення CD4 / CD8 Т-лімфоцитів (зазвичай >4:1);
• CD7 — маркер, експресія якого зберігається при актинічному ретикулоїді, але часто втрачається при Т-клітинних лімфомах;
• CD25, HLA-DR — маркери активації Т-лімфоцитів;
• CD30 — маркер активованих лімфоцитів, експресований на частини клітин.

Лабораторна діагностика

Загальноклінічні та біохімічні дослідження включають:

• загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою (для виключення лейкемічного варіанта лімфоми шкіри);
• біохімічний аналіз крові з визначенням лактатдегідрогенази, яка може бути підвищена при лімфопроліферативних захворюваннях;
• визначення рівня антинуклеарних антитіл для виключення системного червоного вовчака;
• дослідження порфіринового обміну (рівень порфіринів у сечі та калі) для виключення пізньої шкірної порфірії;
• алергологічне тестування з визначенням специфічних IgE до можливих алергенів;
• дослідження рівня вітаміну D, який часто знижений у пацієнтів із фотодерматозами внаслідок уникнення сонячного світла.

Інструментальні методи

Для діагностики патології використовуються такі методи, як:

• дерматоскопія — дозволяє оцінити судинний малюнок та структурні зміни шкіри. Для актинічного ретикулоїду характерні дифузно розміщені точкові та лінійні судини на рожево-коричневому тлі;
• конфокальна мікроскопія — неінвазивний метод оцінки структурних змін шкіри на клітинному рівні. Дозволяє виявити атипові лімфоцити в епідермісі та дермі;
• ультразвукове дослідження шкіри високої роздільної здатності — для оцінки товщини та структури шкіри, а також ступеня інфільтрації;
• оптична когерентна томографія — неінвазивний метод візуалізації мікроструктури епідермісу та верхніх шарів дерми.

Диференційна діагностика

Актинічний ретикулоїд диференціюють з такими захворюваннями:

• Т-клітинні лімфоми шкіри (грибоподібний мікоз, синдром Сезарі) — вирізняються моноклональною перебудовою генів TCR, наявністю мікроабсцесів Потріє, порушенням експресії CD7 та більш вираженим епідермотропізмом атипових клітин;
• хронічна екзема — характеризується менш вираженою інфільтрацією, відсутністю псевдолімфоматозних вузликів та менш вираженою фотосенсибілізацією;
• фотоалергічний контактний дерматит — має більш чіткий зв’язок з експозицією певних фотосенсибілізаторів та більш сприятливий перебіг після їхньої елімінації;
• системний червоний вовчак — визначаються специфічні імунологічні порушення, антинуклеарні антитіла, гістологічні зміни (вакуольна дегенерація базальних кератиноцитів, потовщення базальної мембрани);
• поліморфний світловий висип — вирізняється сезонним характером, більш легким перебігом, відсутністю псевдолімфоматозного компонента та поширення на фотозахищені ділянки;
• пізня шкірна порфірія — характеризується підвищенням рівня порфіринів у сечі та калі, формуванням пухирців та рубцевої атрофії на фотоекспонованих ділянках;
• лікарсько-індукована фототоксична реакція — має чіткий зв’язок із прийомом фотосенсибілізувальних препаратів та регресує після їх відміни.

Лікування

Основу терапії становлять фотопротекція, топічні протизапальні засоби та системні імуносупресивні препарати. Перспективними напрямками є таргетна біологічна терапія та імуномодулювальні засоби, що впливають на ключові ланки патогенезу захворювання.

Фотопротекція

Фотопротекція — основа лікування та профілактики загострень актинічного ретикулоїду. Пацієнтам рекомендується уникати впливу сонячного світла, використовувати захисний одяг та застосовувати фотозахисні засоби з високим фактором захисту (SPF 50+) із широким спектром дії (UVA, UVB, видиме світло). Сучасні фотопротектори містять:

• фізичні фільтри — оксид цинку, діоксид титану;
• хімічні фільтри — авобензон, октокрилен, бензофенон та ін.

Топічна терапія

Топічна терапія спрямована на зменшення вираженості запалення та свербежу. Основу місцевого лікування становлять:

• глюкокортикостероїди (ГКС) високої та дуже високої активності — клобетазолу пропіонат (0,05%), бетаметазону дипропіонат (0,05%), мометазону фуроат (0,1%). Тривалість застосування топічних кортикостероїдів слід обмежити через ризик розвитку атрофії шкіри, телеангіектазій та тахіфілаксії. Рекомендується використання інтермітувальних схем або режиму вихідного дня для тривалої підтримувальної терапії;
• інгібітори кальциневрину — ефективна альтернатива топічним глюкокортикостероїдами, особливо для тривалого застосування. Такролімус (0,1% мазь) та пімекролімус (1% крем) пригнічують активацію Т-лімфоцитів та продукцію прозапальних цитокінів, не викликаючи атрофії шкіри. Клінічні дослідження свідчать про високу ефективність такролімусу при актинічному ретикулоїді, проте слід враховувати потенційний фотосенсибілізувальний ефект таких препаратів.

Системна терапія

Системна терапія призначається при тяжкому перебігу захворювання, резистентності до топічних препаратів, при поширеному ураженні шкіри:

• системні глюкокортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон) — ефективні в купіруванні загострень. Рекомендована початкова доза преднізолону становить 0,5–1 мг/кг маси тіла на добу зі зниженням дози після досягнення клінічного ефекту. Тривале застосування системних кортикостероїдів обмежене їх побічними ефектами;
• антималярійні препарати (хлорохін) — зумовлюють ефективність при актинічному ретикулоїді завдяки протизапальним та фотопротективним властивостям. Призначають у дозі 200–400 мг/добу протягом 3–6 міс;
• азатіоприн — імуносупресивний препарат, який застосовується при різних фотодерматозах. Рекомендована доза становить 1–2,5 мг/кг маси тіла/добу з попереднім визначенням активності тіопуринметилтрансферази для мінімізації ризику гематологічної токсичності;
• циклоспорин А — приймають у дозі 2,5–5 мг/кг маси тіла/добу з подальшим зниженням до мінімальної ефективної підтримувальної дози. Механізм дії полягає в інгібуванні кальциневрину з пригніченням активації Т-лімфоцитів та продукції інтерлейкіну-2;
• метотрексат — приймають у дозі 7,5–25 мг/тиж. Він пригнічує синтез ДНК та проліферацію імунокомпетентних клітин. Показано прийом фолієвої кислоти (5 мг) через 24–48 год після застосування метотрексату для зниження ризику побічних ефектів;
• ретиноїди — мають протизапальну та імуномодулювальну дію. Ретиноїди модулюють експресію генів через ретиноїдні рецептори, нормалізують диференціювання кератиноцитів та пригнічують активність Т-лімфоцитів;
• тіосульфат натрію (15–30% розчин) — має антиоксидантні та протизапальні властивості, нейтралізуючі вільні радикали, що формуються при УФ-індукованому окиснювальному стресі.

Біологічна терапія

При резистентних формах актинічного ретикулоїду перспективними є біологічні препарати, що впливають на ключові ланки патогенезу:

• інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (TNF-α);
• інгібітори інтерлейкіну-17 (IL-17);
• інгібітори янус-асоційованої кінази (JAK-інгібітори).

Ускладнення актинічного ретикулоїду

Можливі ускладнення:

• ліхеніфікація та атрофія шкіри;
• гіперпігментація постінфламаторного характеру;
• телеангіектазії;
• розвиток вторинних інфекцій шкіри (виявляють у 35–47% усіх пацієнтів);
• психологічний дискомфорт унаслідок косметичного дефекту шкірних покривів;
• порушення сну;
• хронічна втома та зниження працездатності в активній фазі захворювання.

Питання щодо підвищеного ризику розвитку злоякісних новоутворень шкіри у пацієнтів з актинічним ретикулоїдом залишається дискусійним. Хронічне запалення та ушкодження ДНК при впливі УФ-випромінювання теоретично можуть призводити до канцерогенезу, проте обмеження сонячної дії знижує потенційний ризик.

Профілактика

Первинна профілактика актинічного ретикулоїду полягає у запобіганні розвитку патології у осіб з генетичною схильністю або професійними факторами ризику:

• фотопротекція — використання сонцезахисних засобів з SPF не менше 50+, що блокують УФ-А та УФ-В спектри, носіння захисного одягу з UPF (Ultraviolet Protection Factor) 50+, крислатих капелюхів та UV-блокувальних окулярів, а також обмеження перебування на відкритому сонці: з 10:00 до 16:00;
• мінімізація професійних шкідливостей — використання спеціальних засобів індивідуального захисту, обмеження контакту з промисловими фотосенсибілізаторами (смолами, кам’яновугільним дьогтем, барвниками та ін.), регулярні огляди дерматолога;
• раціональна фармакотерапія за винятком фотосенсибілізувальних препаратів за наявності альтернативних лікарських засобів.

Вторинна профілактика спрямована на запобігання загостренням у пацієнтів із встановленим діагнозом:

• цілорічне застосування фотозахисних засобів з високим SPF, носіння спеціального одягу, створення «безпечного середовища» у житлових та робочих приміщеннях з використанням спеціального освітлення та захисних екранів — уповільнюють прогресування хвороби;
• медикаментозна профілактика — застосування системних антигістамінних препаратів у сезон підвищеної інсоляції, призначення альфа-токоферолу та інших антиоксидантів, а також прийом низьких доз азатіоприну або метотрексату як підтримувальна терапія у осіб з тяжким перебігом захворювання;
• модифікація життя — планування активностей у вечірній чи ранній ранковий час.

Третинна профілактика фокусується на запобіганні ускладненням:

• регулярна санація шкірних покривів антисептичними засобами та раннє лікування мікротравм шкіри;
• контроль доз та тривалості застосування системних кортикостероїдів;
• моніторинг метаболічних показників (глюкози у плазмі крові та ліпідного профілю);
• профілактика остеопорозу із застосуванням препаратів кальцію та вітаміну D;
• своєчасна корекція артеріальної гіпертензії.

Психосоціальна підтримка включає психологічне консультування, участь у групах підтримки та освітні програми для пацієнтів та їхніх сімей.

Прогноз захворювання

Прогноз при актинічному ретикулоїді визначається безліччю факторів. Він залежить від індивідуальних особливостей хворого, своєчасності діагностики та адекватності лікувально-профілактичних заходів.

Чинники сприятливого прогнозу:

• рання діагностика та своєчасний початок терапії;
• локалізовані форми патології, що виявляються обмеженим ураженням обличчя та/або кистей;
• суворе дотримання фотопротекції;
• відсутність професійних факторів ризику, можливість змінити професію або суттєво модифікувати умови праці;
• відсутність коморбідних станів.

Чинники несприятливого прогнозу:

• пізня діагностика — тривалість захворювання понад 2 роки до встановлення діагнозу асоційовані з формуванням резистентності до терапії;
• поширене ураження, що охоплює понад 30% усієї поверхні тіла — предиктор тяжкого перебігу;
• наявність HLA-DR7 та HLA-DQ2 антигенів;
• високий рівень фоточутливості, що проявляється реакцією на мінімальні дози УФ-випромінювання та видимого світла;
• неефективність першої лінії терапії та відсутність відповіді на стандартне лікування протягом 3 міс.

Результати проспективного дослідження Левінсона та співавт. (123 пацієнти, тривалість спостереження — 15 років):

• повна тривала ремісія (понад 5 років) відмічалася у 8% усіх пацієнтів;
• часткова ремісія з періодичними загостреннями — у 67% усіх хворих;
• постійно активний перебіг захворювання — у 25% всіх пацієнтів.

Середня тривалість життя осіб із цією патологією суттєво не вирізняється від загальної популяції за умови адекватного контролю захворювання та профілактики ускладнень, проте якість життя значно знижена, особливо у соціальному та психологічному аспектах.