Болезнь Леттерера — Сиве — это одна из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ). Для заболевания характерны многообразие клинических проявлений с преобладанием полиорганной симптоматики и высокая летальность, особенно при дебюте в младенческом возрасте. Трудности в разработке эффективных схем лечения связаны с недостаточным пониманием патогенетических механизмов болезни.
Исторические данные
История изучения патологии начинается в 1-й половине XX в.:
- в 1924 г. немецкий патолог Эрих Леттерер (Erich Letterer) описал случай остро протекающего системного заболевания у полугодовалого ребенка. Клинические проявления включали прогрессирующую гепатоспленомегалию, лимфаденопатию с дальнейшим летальным исходом. При патоморфологическом исследовании была выявлена выраженная инфильтрация органов аномальными гистиоцитарными клетками;
- в 1933 г. шведский врач Стуре Август Сиве (Sture August Siwe) опубликовал детальное описание подобного случая, где, кроме вышеуказанных симптомов, отмечались кожные проявления в виде папулезной сыпи, тромбоцитопения и анемия. Патология получила название «ретикулоэндотелиоз», а впоследствии — «болезнь Леттерера — Сиве».
С развитием гистологических и иммуногистохимических методов исследования установлено сходство клеточного субстрата заболевания с клетками Лангерганса — дендритными антигенпрезентирующими клетками эпидермиса и других тканей. В 2010 г. у значительной части пациентов были выявлены мутации в сигнальном пути BRAF — MEK — ERK (мутация BRAF V600E), что позволило рассматривать патологию как неопластический процесс с возможностью применения таргетной терапии.
Эпидемиология
Частота развития новых случаев ГКЛ составляет около 4–5:1 млн детского населения в год. Пик заболеваемости приходится на первые 2 года жизни, причем наиболее тяжелые формы с неблагоприятным прогнозом фиксируют у детей в возрасте младше 1 года. Отмечается некоторое преобладание мальчиков среди заболевших (соотношение составляет около 1,2–1,5:1 в пользу лиц мужского пола).
Географическое распределение заболевания равномерное, без выраженных этнических или расовых особенностей. Описаны единичные семейные случаи болезни Леттерера — Сиве, что может свидетельствовать о возможной генетической предрасположенности, однако наследственный характер передачи не установлен.
Летальность при мультисистемных формах гистиоцитоза с поражением внутренних органов достигает 10–20%.
Этиология
Причины болезни Леттерера — Сиве, как и других форм ГКЛ, до конца не установлены. В настоящее время существует несколько этиопатогенетических гипотез развития болезни, каждая из которых имеет определенную доказательную базу (табл. 1).
Таблица 1. Гипотезы возникновения болезни Леттерера — Сиве
Гипотеза |
Описание |
Реактивная |
В основе патологии лежит аномальный воспалительный ответ на неизвестный антигенный стимул. В пользу этой гипотезы свидетельствовали случаи спонтанной регрессии заболевания, выраженный воспалительный компонент в гистологической картине, отсутствие четких признаков злокачественной трансформации клеток. |
Инфекционная |
Рассматривается участие вирусных агентов (в частности вируса герпеса человека VI типа, аденовирусов, парвовируса B19 и др.) в этиологии болезни. Однако убедительных доказательств прямой связи между вирусной инфекцией и развитием болезни Леттерера — Сиве получено не было. |
Генетическая |
Выявлены соматические мутации в генах сигнального пути RAS — RAF — MEK — ERK у большинства пациентов с ГКЛ, что позволило рассматривать болезнь Леттерера — Сиве как неопластический процесс. Наиболее часто выявляется мутация BRAF V600E (в 50–60% случаев), которая активирует сигнальный путь MAPK. Помимо мутации BRAF, выявляются мутации в генах MAP2K1 (MEK1), ARAF, NRAS, KRAS и других компонентах сигнального каскада.
Интересно, что наличие мутации BRAF V600E коррелирует с более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом, особенно у детей младшего возраста. При болезни Леттерера — Сиве частота такой мутации выше, чем при локализованных формах ГКЛ. |
Иммунная |
Кроме генетических нарушений, в развитии болезни Леттерера — Сиве обсуждается роль иммунной системы. Предполагается, что нарушение регуляции иммунного ответа и дисфункция цитокиновой сети обусловливают пролиферацию и активацию патологических клеток Лангерганса. В тканевых инфильтратах при болезни Леттерера — Сиве идентифицируется повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли-альфа (Tumor necrosis factor alpha — TNF-α), хемокинов и факторов роста. |
Комбинированная |
Заболевание развивается при сочетании генетических аномалий с внешними триггерными факторами (инфекциями, иммунными нарушениями). Происходит клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса с последующей полиорганной инфильтрацией. |
Внутриутробная |
У новорожденных и детей первых месяцев жизни описаны случаи врожденного ГКЛ, что позволяет предположить возможное влияние внутриутробных факторов на развитие болезни Леттерера — Сиве. |
Патогенез
Центральным звеном патогенеза болезни Леттерера — Сиве является нарушение регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки клеток Лангерганса вследствие генетических аберраций (мутация BRAF V600E и др.).
Патологические клетки Лангерганса характеризуются фенотипическими и функциональными особенностями:
- экспрессируют незрелые маркеры дендритных клеток (CD1a, лангерин / CD207) в сочетании с активационными молекулами (CD25, CD40, CD86);
- демонстрируют нарушенную способность к антигенной презентации и инициации адаптивного иммунного ответа;
- секретируют широкий спектр цитокинов и хемокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α и др.), что способствует формированию воспалительного микроокружения и привлечению других иммунных клеток к очагам поражения;
- взаимодействуют с Т-лимфоцитами, макрофагами и другими эффекторными клетками иммунной системы. В результате происходит продукция провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление и повреждение тканей. Характерно повышение уровня IL-17A, интерферона гамма (Interferon‐gamma — IFN-γ) и других провоспалительных медиаторов в крови и тканях.
Прогрессирование заболевания сопровождается инфильтрацией различных органов и тканей патологическими клетками Лангерганса с формированием гранулемоподобных очагов. В состав инфильтратов также входят эозинофилы, макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Местная продукция цитокинов и хемокинов обусловливает дальнейшее привлечение воспалительных клеток и прогрессирование тканевого повреждения.
Вследствие высокой инвазивности и миграционной способности патологических клеток Лангерганса фиксируется поражение многих органов и систем:
- органы риска — печень, селезенка, костный мозг, легкие. Их повреждение сопровождается развитием функциональной недостаточности и является прогностически неблагоприятным фактором;
- кожа — характерные кожные проявления при болезни Леттерера — Сиве:
- формирование специфических инфильтратов в эпидермисе и дерме;
- папулезная или макуло-папулезная сыпь, часто с геморрагическим компонентом;
- костная ткань — повышается костная резорбция с формированием остеолитических очагов;
- гемопоэтическая система — развиваются цитопении, в патогенезе которых участвуют как инфильтрация костного мозга патологическими клетками, так и иммуноопосредованные механизмы с продукцией аутоантител к клеткам крови;
- центральная нервная система (ЦНС);
- гипоталамо-гипофизарную область с эндокринными нарушениями (несахарный диабет и др.).
Классификация
В настоящее время болезнь Леттерера — Сиве рассматривается в рамках единой нозологической формы — ГКЛ. Согласно классификации Общества по изучению гистиоцитов (Histiocyte Society, пересмотр 2009 г.), гистиоцитоз подразделяется на 2 типа:
- односистемный (поражение одной системы органов):
- с поражением одного участка (моноостотический, локализованное поражение кожи или лимфатических узлов и др.);
- со множественными очагами поражения (полиостотический, множественные очаги в коже и др.);
- мультисистемный (поражение ≥2 систем органов):
- без вовлечения органов риска;
- с вовлечением органов риска (кроветворная система, печень, селезенка, легкие) — болезнь Леттерера — Сиве.
В клинической практике также используется классификация, основанная на прогностических факторах:
- группа низкого риска — односистемный или мультисистемный ГКЛ без вовлечения органов риска;
- группа промежуточного риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением одного органа риска без дисфункции;
- группа высокого риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением нескольких органов риска и/или с дисфункцией органов. Болезнь Леттерера — Сиве относится преимущественно к группе высокого риска.
Современная молекулярно-генетическая классификация патологии основана на наличии специфических мутаций:
- ГКЛ с мутацией BRAF V600E — часто ассоциируется с более агрессивным течением и мультисистемным поражением;
- ГКЛ с мутациями MAP2K1 (MEK1);
- ГКЛ с другими мутациями сигнального пути MAPK (ARAF, NRAS, KRAS и др.);
- ГКЛ без выявленных мутаций сигнального пути MAPK — предполагает дальнейшее молекулярно-генетическое исследование.
В зависимости от темпов прогрессирования и ответа на терапию выделяют следующие варианты течения болезни Леттерера — Сиве:
- молниеносное — очень быстрое прогрессирование патологического процесса с развитием полиорганной недостаточности в течение нескольких недель, резистентность к терапии и высокая летальность;
- острое — быстро прогрессирующее течение с выраженной клинической симптоматикой, но с возможностью ответа на интенсивную терапию;
- подострое — менее выраженные проявления с волнообразным течением, периодами обострения и относительной стабильности состояния;
- хроническое — постепенное прогрессирование с преобладанием симптомов со стороны отдельных органов и систем, возможностью длительной стабилизации на фоне терапии.
Клиническая картина
Болезнь Леттерера — Сиве, как правило, дебютирует у детей в возрасте первых 2 лет жизни неспецифическими проявлениями:
- фебрильной или гектической лихорадкой, резистентной к антипиретикам;
- выраженной слабостью;
- снижением аппетита;
- уменьшением массы тела.
Характерны раздражительность, беспокойство, нарушение сна у детей раннего возраста. Выраженность интоксикационного синдрома быстро увеличивается и может достигать тяжелой степени интоксикации с развитием полиорганной недостаточности.
Клинические симптомы при болезни Леттерера — Сиве разнообразны. Они зависят от распространенности патологического процесса:
- поражение кожи и слизистых оболочек — одно из наиболее частых и ранних проявлений патологии. Типичные элементы сыпи — папулы желтовато-коричневого или красновато-коричневого цвета, размером от нескольких миллиметров до 1–2 см, склонные к слиянию и формированию инфильтратов. Характерна локализация в себорейных зонах (волосистой части головы, заушных областях, складках кожи, области промежности и перианальной зоны). Часто отмечается геморрагический компонент с формированием петехий и экхимозов. У детей первых месяцев жизни типичным проявлением является себорейноподобный дерматит, устойчивый к стандартной терапии. Возможно развитие эритродермии, эксфолиативного дерматита, везикулезной и буллезной сыпи. На слизистых оболочках полости рта и гениталиях формируются язвенные дефекты. Поражение кожи волосистой части головы может сопровождаться алопецией;
- генерализованная лимфаденопатия — лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаяны между собой и окружающими тканями, размеры варьируют в диапазоне 1–4 см. Наиболее часто поражаются шейные, подчелюстные, подмышечные и паховые лимфатические узлы;
- гепатоспленомегалия — поражение печени и селезенки у пациентов с болезнью Леттерера — Сиве является прогностически неблагоприятным признаком. Гепатомегалия обычно умеренно выражена, печень плотная, с гладкой поверхностью, безболезненная при пальпации. По мере прогрессирования заболевания развивается печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, нарушением факторов свертывания крови. Спленомегалия может быть значительной, с увеличением селезенки в 3–4 раза от возрастной нормы, что сопровождается абдоминальным дискомфортом и нарушением функции соседних органов;
- поражение костной системы — при болезни Леттерера — Сиве наиболее часто в патологический процесс вовлекаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Основные симптомы: локальная боль, патологические переломы, формирование мягкотканных компонентов, напоминающих новообразования;
- респираторные проявления — одышка, непродуктивный кашель, иногда кровохарканье. При аускультации выслушиваются ослабленное дыхание, крепитирующие хрипы. В тяжелых случаях развивается дыхательная недостаточность, необходима кислородная поддержка. Рентгенологически выявляется ретикулонодулярный рисунок, диффузные или очаговые инфильтраты, в терминальной стадии возможно формирование «сотового» легкого;
- гематологические проявления — анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, связана как с инфильтрацией костного мозга патологическими клетками, так и хроническим воспалением. Тромбоцитопения может быть выраженной и сопровождаться геморрагическим синдромом. Лейкопения с нейтропенией повышает риск инфекционных осложнений. В редких случаях развивается лейкоцитоз с эозинофилией;
- неврологические нарушения — диагностируются сравнительно редко, однако их наличие ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Поражение центральной нервной системы при болезни Леттерера — Сиве проявляется судорожным синдромом, нарушением координации движений, мышечной гипотонией, спастичностью, а также задержкой психомоторного развития. У части пациентов отмечается вовлечение гипоталамо-гипофизарной области с последующим развитием несахарного диабета, нарушением секреции гормона роста и другими проявлениями гипоталамической дисфункции;
- поражение желудочно-кишечного тракта — в патологический процесс могут вовлекаться различные отделы пищеварительного тракта. У пациентов возможна диарея, часто с примесью крови, боль в животе, мальабсорбция, уменьшение массы тела. При эндоскопическом исследовании выявляются эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, полиповидные новообразования;
- эндокринные нарушения — развиваются вследствие инфильтрации гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной, паращитовидных желез. Отмечается гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, низкорослость, преждевременное половое развитие или, наоборот, его задержка;
- поражение органов слуха — у части пациентов с болезнью Леттерера — Сиве фиксируется повреждение височной кости с вовлечением среднего и внутреннего уха. Характерные симптомы: оторея, снижение слуха, вестибулярные нарушения.
Особенности клинической картины у детей в возрасте 1 года жизни
Клиническая картина патологии у младенцев имеет ряд особенностей:
- более острое начало, быстрое прогрессирование и высокая летальность;
- выраженные кожные проявления с преобладанием себорейноподобного дерматита, петехиальной и геморрагической сыпи;
- раннее развитие гепатоспленомегалии и цитопений;
- частые респираторные нарушения с дыхательной недостаточностью;
- быстрое прогрессирование интоксикационного синдрома с дальнейшей полиорганной недостаточностью.
Диагностика болезни Леттерера — Сиве
Диагноз устанавливают на основании:
- клинических проявлений, характерных для мультисистемной формы ГКЛ с поражением органов риска;
- морфологического подтверждения (гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата с выявлением CD1a+ и/или CD207+ клеток);
- данных инструментальных методов исследования, подтверждающих мультисистемный характер поражения.
Клиническая диагностика
Типичные клинические проявления заболевания:
- возраст пациента (преимущественно дети первых 2 лет жизни);
- острое начало с выраженным интоксикационным синдромом;
- лихорадка, резистентная к антипиретикам;
- характерные кожные проявления (себорейноподобный дерматит, папулезная сыпь);
- генерализованная лимфаденопатия;
- гепатоспленомегалия;
- поражение костей с очагами остеолизиса;
- вовлечение органов риска (печень, селезенка, костный мозг, легкие);
- прогрессирующее течение патологического процесса.
Лабораторные исследования
- Общий анализ крови:
- анемия (обычно нормохромная, нормоцитарная);
- тромбоцитопения различной степени тяжести;
- лейкопения с нейтропенией (реже — лейкоцитоз);
- эозинофилия (непостоянный признак);
- повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
- биохимический анализ крови:
- повышение уровня С-реактивного белка, ферритина, провоспалительных цитокинов;
- гипоальбуминемия;
- повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
- гипербилирубинемия при развитии печеночной недостаточности;
- повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
- гиперкальциемия (при выраженном поражении костей);
- иммунологические исследования:
- повышение уровня растворимого CD25 (sIL-2R) — маркер активности патологии;
- повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17A);
- нарушение соотношений субпопуляций лимфоцитов;
- исследование костного мозга — проводится для оценки степени вовлечения кроветворной системы и дифференциальной диагностики с гемобластозами. Возможные изменения:
- инфильтрация костного мозга патологическими клетками Лангерганса (CD1a+, CD207+);
- гемофагоцитоз (при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома);
- уменьшение популяции клеток костного мозга.
Инструментальные методы исследования
Учитывая мультисистемность поражений внутренних органов, перечень инструментальных исследований значительный. Основные из них представлены ниже:
- рентгенография костей — типичны литические очаги в костях различной локализации. Наиболее часто поражаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Рентгенологически определяются округлые дефекты с четкими контурами без склеротического ободка, очаги деструкции с неровными контурами, патологические переломы;
- компьютерная томография (КТ) — с ее помощью возможно более детально оценить состояние опорно-двигательного аппарата и внутренних органов:
- КТ органов грудной клетки — интерстициальные изменения в легких, ретикуло-нодулярный рисунок, очаговые инфильтраты, кистозные изменения;
- КТ органов брюшной полости — очаговые изменения в паренхиматозных органах, увеличение лимфатических узлов, изменение их структуры;
- магнитно-резонансная томография (МРТ) — имеет особое значение для оценки поражения ЦНС и костного мозга:
- МРТ головного мозга — очаги нейродегенерации, поражение гипоталамо-гипофизарной области;
- МРТ позвоночника и костей — оценка состояния костного мозга, визуализируются очаги поражения на ранних стадиях;
- позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) — позволяет оценить метаболическую активность патологических очагов (характерен повышенный захват 18F-фтордезоксиглюкозы), мониторировать ответ на терапию;
- ультразвуковое исследование (УЗИ):
- УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства — выполняют для оценки размеров и структуры печени, селезенки, лимфатических узлов, выявления очагов изменения;
- УЗИ мягких тканей — используется для оценки подкожных инфильтратов и поверхностных лимфатических узлов;
- эндоскопические исследования — при наличии симптомов поражения желудочно-кишечного тракта рекомендованы эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией слизистой оболочки кишечника.
Морфологическая диагностика
Морфологическое исследование биоптата пораженной ткани является «золотым стандартом» диагностики болезни Леттерера — Сиве. Наиболее доступным материалом для биопсии является кожа или поверхностные лимфатические узлы. Характерные гистологические изменения:
- инфильтрация тканей крупными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой и бобовидным или складчатым ядром (клетки Лангерганса);
- примесь эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов;
- возможны признаки эмпериполеза (проникновение клеток крови в цитоплазму гистиоцитов);
- при электронной микроскопии в цитоплазме клеток Лангерганса выявляются специфические органеллы — гранулы Бирбека («теннисные ракетки»).
Для верификации диагноза выполняют иммуногистохимическое исследование. Клетки Лангерганса экспрессируют следующие маркеры:
- CD1a (позитивность >90% клеток);
- лангерин (CD207) — высокоспецифичный маркер клеток Лангерганса;
- S-100 протеин;
- CD68 (часто вариабельная экспрессия);
- CD45 (лейкоцитарный антиген);
- HLA-DR.
Молекулярно-генетические исследования
С помощью молекулярно-генетических методов выявляют специфические мутации:
- BRAF V600E (методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени или секвенированием);
- MAP2K1 (MEK1) и других компонентов сигнального пути MAPK;
- экспрессию мутантного белка BRAF V600E с использованием специфических антител.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика болезни Леттерера — Сиве проводится со следующими заболеваниями:
- острые гемобластозы (острый лейкоз, лимфома) — сходство по клиническим проявлениям (лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения, поражение костей). Дифференциальную диагностику проводят на основании исследования костного мозга, иммунофенотипирования, морфологического исследования биоптатов;
- гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — характеризуется лихорадкой, гепатоспленомегалией, цитопениями, гиперферритинемией. Для ГЛГ типично наличие гемофагоцитоза в костном мозге, отсутствие экспрессии CD1a и лангерина гистиоцитами;
- инфекционные заболевания (сепсис, генерализованные вирусные, бактериальные, грибковые инфекции) — диагноз устанавливается на основании микробиологических, серологических исследований, ПЦР-диагностики возбудителей;
- другие гистиоцитарные болезни;
- аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания;
- первичные иммунодефициты с проявлениями в виде лимфопролиферативного синдрома, гепатоспленомегалии, цитопений;
- злокачественные новообразования (нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга и др.) при метастатическом поражении костного мозга, костей, лимфатических узлов;
- метаболические заболевания (болезни накопления, лизосомные болезни) — могут проявляться гепатоспленомегалией, поражением костей, задержкой развития.
Лечение болезни Леттерера — Сиве
В настоящее время для лечения пациентов с мультисистемными формами ГКЛ используются протоколы LCH-III и LCH-IV, разработанные Histiocyte Society.
Индукционная терапия
Стандартом индукционной терапии является комбинация винбластина и преднизолона. Дозу препаратов подбирают индивидуально, учитывая массу (мг/кг массы тела) или площадь поверхности тела (мг/м²). Курс лечения составляет 6–12 нед. В случае прогрессирования патологии или отсутствии ответа на эту комбинацию лекарственных средств проводится интенсификация лечения с добавлением:
- цитарабина — 100–150 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 2–4 нед;
- кладрибина (2-CdA) — 5–9 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 3–5 дней каждые 3–4 нед.
Поддерживающая терапия
После достижения ответа на индукционную терапию проводится поддерживающее лечение в течение 6–12 мес:
- винбластин — 6 мг/м² внутривенно каждые 3 нед;
- преднизолон — 40 мг/м² перорально в течение 5 дней каждые 3 нед;
- 6-меркаптопурин — 50 мг/м² перорально ежедневно.
Терапия резистентных и рецидивирующих форм
Пациентам с резистентными и рецидивирующими формами болезни Леттерера — Сиве рекомендуют более интенсивные режимы лечения:
- комбинация кладрибина и цитарабина:
- кладрибин — 9 мг/м² внутривенно в течение 5 дней;
- цитарабин — 1000 мг/м² 2 раза в сутки внутривенно в течение 5 дней;
- режим CLAG:
- кладрибин — 5 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
- цитарабин — 2000 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
- гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — 300 мкг подкожно в течение 6 последовательных дней;
- Протокол ICE:
Таргетная терапия
Открытие роли мутаций сигнального пути MAPK в патогенезе ГКЛ позволило внедрить в клиническую практику таргетные препараты:
- ингибиторы BRAF (вемурафениб) — применяются у пациентов с подтвержденной мутацией BRAF V600E при резистентности к стандартной химиотерапии. Доза:
- вемурафениб — 20–30 мг/кг массы тела/сут перорально;
- ингибиторы MEK (кобиметиниб) — могут применяться как в комбинации с ингибиторами BRAF, так и в монорежиме (при наличии мутаций MAP2K1, отсутствии мутации BRAF V600E). Доза:
- кобиметиниб — 60 мг/сут перорально.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Показаниями для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) являются:
- рефрактерные формы заболевания, не отвечающие на стандартную и интенсивную химиотерапию;
- множественные рецидивы;
- тяжелая форма поражения органов риска с признаками дисфункции.
Предпочтительным источником стволовых клеток является HLA-совместимый родственный или неродственный донор. После успешной трансплантации возможно достижение длительной ремиссии даже при тяжелых, рефрактерных формах заболевания.
Иммунотерапия
Иммунотерапевтические подходы к лечению ГКЛ:
- моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб) — обусловили эффективность в небольших исследованиях при рефрактерных формах болезни;
- ингибиторы янус-киназы (руксолитиниб) — могут быть эффективны при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома на фоне болезни Леттерера — Сиве;
- ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб) — изучаются в клинических исследованиях при рефрактерных формах гистиоцитоза.
Сопроводительная терапия
Адекватная сопроводительная терапия включает:
- профилактический прием ко-тримоксазола для предупреждения пневмоцистной пневмонии, эмпирическая антибактериальная терапия при фебрильной нейтропении;
- флуконазол для профилактики инвазивных микозов;
- ацикловир при риске реактивации герпесвирусной инфекции;
- трансфузии эритроцитарной массы при выраженной анемии, тромбоконцентрата при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом;
- энтеральное или парентеральное питание при нарушении нутритивного статуса;
- профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли (гидратация, аллопуринол, уратоксидаза);
- иммуноглобулины при вторичном иммунодефиците с рецидивирующими инфекциями;
- гормонозаместительная терапия при развитии эндокринных нарушений;
- бисфосфонаты при выраженном поражении костей с риском патологических переломов.
Локальная терапия
Местное применение топических глюкокортикостероидов, локальная лучевая терапия, оперативные вмешательства входят в состав комплексного лечения пациентов с болезнью Леттерера — Сиве.
Осложнения
Возможные осложнения болезни Леттерера — Сиве:
- панцитопения — значительно повышает риск вторичных инфекций, которые, в свою очередь, могут приобретать генерализованный характер с развитием сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности;
- прогрессирующая печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией и гипокоагуляцией;
- портальная артериальная гипертензия становится причиной варикозного расширения вен пищевода с высоким риском фатальных кровотечений;
- легочные осложнения — прогрессирующая дыхательная недостаточность, рецидивирующие пневмонии, пневмоторакс;
- внутричерепная гипертензия;
- судорожный синдром;
- неврологический дефицит различной степени тяжести;
- патологические переломы (особенно опасны компрессионные переломы позвонков с риском сдавления спинного мозга), ортопедические деформации, хронический болевой синдром;
- кахексия, метаболические нарушения, интеркуррентные инфекции на фоне системного воспаления и хронической интоксикации;
- синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тяжелых инфекционных осложнениях.
Профилактика
Специфическая первичная профилактика болезни Леттерера — Сиве в настоящее время не разработана ввиду недостаточного понимания этиопатогенетических механизмов заболевания. Рекомендовано генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом для ранней диагностики патологии.
Вторичные профилактические мероприятия:
- регулярный мониторинг органов-мишеней с использованием современных методов визуализации (МРТ, КТ, ПЭТ-КТ) для раннего выявления прогрессирования болезни;
- предупреждение инфекционных осложнений;
- профилактика метаболических нарушений и остеопороза путем адекватной нутритивной поддержки, контроля водно-электролитного баланса и назначения препаратов кальция и витамина D;
- остеоденситометрия в динамике при длительной глюкокортикостероидной терапии.
Превентивные мероприятия также включают психологическую поддержку пациентов и их семей, социальную адаптацию и реабилитацию.
Прогноз
Прогноз при болезни Леттерера — Сиве неблагоприятный: 5-летняя выживаемость пациентов в среднем составляет около 50%, однако этот показатель значительно варьирует в зависимости от возраста манифестации заболевания, объема поражения и своевременности начала терапии.
Прогностически значимые факторы:
- возраст дебюта заболевания (манифестация в возрасте младше 1 года ассоциирована с худшим прогнозом);
- количество пораженных органов и систем (мультисистемное поражение коррелирует с более высокой летальностью);
- наличие дисфункции жизненно важных органов (печени, селезенки, легких, ЦНС);
- ответ на инициальную терапию в течение первых 6–12 нед лечения.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мультисистемном поражении с рефрактерностью к стандартной терапии повысило шансы пациентов на выживание и долгосрочную ремиссию: они достигают 60–70% от общего количества случаев.