Болезнь Леттерера — Сиве

Содержание

Болезнь Леттерера — Сиве — это одна из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ). Для заболевания характерны многообразие клинических проявлений с преобладанием полиорганной симптоматики и высокая летальность, особенно при дебюте в младенческом возрасте. Трудности в разработке эффективных схем лечения связаны с недостаточным пониманием патогенетических механизмов болезни.

Исторические данные

История изучения патологии начинается в 1-й половине XX в.:

• в 1924 г. немецкий патолог Эрих Леттерер (Erich Letterer) описал случай остро протекающего системного заболевания у полугодовалого ребенка. Клинические проявления включали прогрессирующую гепатоспленомегалию, лимфаденопатию с дальнейшим летальным исходом. При патоморфологическом исследовании была выявлена выраженная инфильтрация органов аномальными гистиоцитарными клетками;
• в 1933 г. шведский врач Стуре Август Сиве (Sture August Siwe) опубликовал детальное описание подобного случая, где, кроме вышеуказанных симптомов, отмечались кожные проявления в виде папулезной сыпи, тромбоцитопения и анемия. Патология получила название «ретикулоэндотелиоз», а впоследствии — «болезнь Леттерера — Сиве».

С развитием гистологических и иммуногистохимических методов исследования установлено сходство клеточного субстрата заболевания с клетками Лангерганса — дендритными антигенпрезентирующими клетками эпидермиса и других тканей. В 2010 г. у значительной части пациентов были выявлены мутации в сигнальном пути BRAF — MEK — ERK (мутация BRAF V600E), что позволило рассматривать патологию как неопластический процесс с возможностью применения таргетной терапии.

Эпидемиология

Частота развития новых случаев ГКЛ составляет около 4–5:1 млн детского населения в год. Пик заболеваемости приходится на первые 2 года жизни, причем наиболее тяжелые формы с неблагоприятным прогнозом фиксируют у детей в возрасте младше 1 года. Отмечается некоторое преобладание мальчиков среди заболевших (соотношение составляет около 1,2–1,5:1 в пользу лиц мужского пола).

Географическое распределение заболевания равномерное, без выраженных этнических или расовых особенностей. Описаны единичные семейные случаи болезни Леттерера — Сиве, что может свидетельствовать о возможной генетической предрасположенности, однако наследственный характер передачи не установлен.

Летальность при мультисистемных формах гистиоцитоза с поражением внутренних органов достигает 10–20%.

Этиология

Причины болезни Леттерера — Сиве, как и других форм ГКЛ, до конца не установлены. В настоящее время существует несколько этиопатогенетических гипотез развития болезни, каждая из которых имеет определенную доказательную базу (табл. 1).

Патогенез

Центральным звеном патогенеза болезни Леттерера — Сиве является нарушение регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки клеток Лангерганса вследствие генетических аберраций (мутация BRAF V600E и др.).

Патологические клетки Лангерганса характеризуются фенотипическими и функциональными особенностями:

• экспрессируют незрелые маркеры дендритных клеток (CD1a, лангерин / CD207) в сочетании с активационными молекулами (CD25, CD40, CD86);
• демонстрируют нарушенную способность к антигенной презентации и инициации адаптивного иммунного ответа;
• секретируют широкий спектр цитокинов и хемокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α и др.), что способствует формированию воспалительного микроокружения и привлечению других иммунных клеток к очагам поражения;
• взаимодействуют с Т-лимфоцитами, макрофагами и другими эффекторными клетками иммунной системы. В результате происходит продукция провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление и повреждение тканей. Характерно повышение уровня IL-17A, интерферона гамма (Interferon‐gamma — IFN-γ) и других провоспалительных медиаторов в крови и тканях.

Прогрессирование заболевания сопровождается инфильтрацией различных органов и тканей патологическими клетками Лангерганса с формированием гранулемоподобных очагов. В состав инфильтратов также входят эозинофилы, макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Местная продукция цитокинов и хемокинов обусловливает дальнейшее привлечение воспалительных клеток и прогрессирование тканевого повреждения.

Вследствие высокой инвазивности и миграционной способности патологических клеток Лангерганса фиксируется поражение многих органов и систем:

• органы риска — печень, селезенка, костный мозг, легкие. Их повреждение сопровождается развитием функциональной недостаточности и является прогностически неблагоприятным фактором;
• кожа — характерные кожные проявления при болезни Леттерера — Сиве:
  • формирование специфических инфильтратов в эпидермисе и дерме;
  • папулезная или макуло-папулезная сыпь, часто с геморрагическим компонентом;
• костная ткань — повышается костная резорбция с формированием остеолитических очагов;
• гемопоэтическая система — развиваются цитопении, в патогенезе которых участвуют как инфильтрация костного мозга патологическими клетками, так и иммуноопосредованные механизмы с продукцией аутоантител к клеткам крови;
• центральная нервная система (ЦНС);
• гипоталамо-гипофизарную область с эндокринными нарушениями (несахарный диабет и др.).

Классификация

В настоящее время болезнь Леттерера — Сиве рассматривается в рамках единой нозологической формы — ГКЛ. Согласно классификации Общества по изучению гистиоцитов (Histiocyte Society, пересмотр 2009 г.), гистиоцитоз подразделяется на 2 типа:

• односистемный (поражение одной системы органов):
  • с поражением одного участка (моноостотический, локализованное поражение кожи или лимфатических узлов и др.);
  • со множественными очагами поражения (полиостотический, множественные очаги в коже и др.);
• мультисистемный (поражение ≥2 систем органов):
  • без вовлечения органов риска;
  • с вовлечением органов риска (кроветворная система, печень, селезенка, легкие) — болезнь Леттерера — Сиве.

В клинической практике также используется классификация, основанная на прогностических факторах:

• группа низкого риска — односистемный или мультисистемный ГКЛ без вовлечения органов риска;
• группа промежуточного риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением одного органа риска без дисфункции;
• группа высокого риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением нескольких органов риска и/или с дисфункцией органов. Болезнь Леттерера — Сиве относится преимущественно к группе высокого риска.

Современная молекулярно-генетическая классификация патологии основана на наличии специфических мутаций:

• ГКЛ с мутацией BRAF V600E — часто ассоциируется с более агрессивным течением и мультисистемным поражением;
• ГКЛ с мутациями MAP2K1 (MEK1);
• ГКЛ с другими мутациями сигнального пути MAPK (ARAF, NRAS, KRAS и др.);
• ГКЛ без выявленных мутаций сигнального пути MAPK — предполагает дальнейшее молекулярно-генетическое исследование.

В зависимости от темпов прогрессирования и ответа на терапию выделяют следующие варианты течения болезни Леттерера — Сиве:

• молниеносное — очень быстрое прогрессирование патологического процесса с развитием полиорганной недостаточности в течение нескольких недель, резистентность к терапии и высокая летальность;
• острое — быстро прогрессирующее течение с выраженной клинической симптоматикой, но с возможностью ответа на интенсивную терапию;
• подострое — менее выраженные проявления с волнообразным течением, периодами обострения и относительной стабильности состояния;
• хроническое — постепенное прогрессирование с преобладанием симптомов со стороны отдельных органов и систем, возможностью длительной стабилизации на фоне терапии.

Клиническая картина

Болезнь Леттерера — Сиве, как правило, дебютирует у детей в возрасте первых 2 лет жизни неспецифическими проявлениями:

• фебрильной или гектической лихорадкой, резистентной к антипиретикам;
• выраженной слабостью;
• снижением аппетита;
• уменьшением массы тела.

Характерны раздражительность, беспокойство, нарушение сна у детей раннего возраста. Выраженность интоксикационного синдрома быстро увеличивается и может достигать тяжелой степени интоксикации с развитием полиорганной недостаточности.

Клинические симптомы при болезни Леттерера — Сиве разнообразны. Они зависят от распространенности патологического процесса:

• поражение кожи и слизистых оболочек — одно из наиболее частых и ранних проявлений патологии. Типичные элементы сыпи — папулы желтовато-коричневого или красновато-коричневого цвета, размером от нескольких миллиметров до 1–2 см, склонные к слиянию и формированию инфильтратов. Характерна локализация в себорейных зонах (волосистой части головы, заушных областях, складках кожи, области промежности и перианальной зоны). Часто отмечается геморрагический компонент с формированием петехий и экхимозов. У детей первых месяцев жизни типичным проявлением является себорейноподобный дерматит, устойчивый к стандартной терапии. Возможно развитие эритродермии, эксфолиативного дерматита, везикулезной и буллезной сыпи. На слизистых оболочках полости рта и гениталиях формируются язвенные дефекты. Поражение кожи волосистой части головы может сопровождаться алопецией;
• генерализованная лимфаденопатия — лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаяны между собой и окружающими тканями, размеры варьируют в диапазоне 1–4 см. Наиболее часто поражаются шейные, подчелюстные, подмышечные и паховые лимфатические узлы;
• гепатоспленомегалия — поражение печени и селезенки у пациентов с болезнью Леттерера — Сиве является прогностически неблагоприятным признаком. Гепатомегалия обычно умеренно выражена, печень плотная, с гладкой поверхностью, безболезненная при пальпации. По мере прогрессирования заболевания развивается печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, нарушением факторов свертывания крови. Спленомегалия может быть значительной, с увеличением селезенки в 3–4 раза от возрастной нормы, что сопровождается абдоминальным дискомфортом и нарушением функции соседних органов;
• поражение костной системы — при болезни Леттерера — Сиве наиболее часто в патологический процесс вовлекаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Основные симптомы: локальная боль, патологические переломы, формирование мягкотканных компонентов, напоминающих новообразования;
• респираторные проявления — одышка, непродуктивный кашель, иногда кровохарканье. При аускультации выслушиваются ослабленное дыхание, крепитирующие хрипы. В тяжелых случаях развивается дыхательная недостаточность, необходима кислородная поддержка. Рентгенологически выявляется ретикулонодулярный рисунок, диффузные или очаговые инфильтраты, в терминальной стадии возможно формирование «сотового» легкого;
• гематологические проявления — анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, связана как с инфильтрацией костного мозга патологическими клетками, так и хроническим воспалением. Тромбоцитопения может быть выраженной и сопровождаться геморрагическим синдромом. Лейкопения с нейтропенией повышает риск инфекционных осложнений. В редких случаях развивается лейкоцитоз с эозинофилией;
• неврологические нарушения — диагностируются сравнительно редко, однако их наличие ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Поражение центральной нервной системы при болезни Леттерера — Сиве проявляется судорожным синдромом, нарушением координации движений, мышечной гипотонией, спастичностью, а также задержкой психомоторного развития. У части пациентов отмечается вовлечение гипоталамо-гипофизарной области с последующим развитием несахарного диабета, нарушением секреции гормона роста и другими проявлениями гипоталамической дисфункции;
• поражение желудочно-кишечного тракта — в патологический процесс могут вовлекаться различные отделы пищеварительного тракта. У пациентов возможна диарея, часто с примесью крови, боль в животе, мальабсорбция, уменьшение массы тела. При эндоскопическом исследовании выявляются эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, полиповидные новообразования;
• эндокринные нарушения — развиваются вследствие инфильтрации гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной, паращитовидных желез. Отмечается гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, низкорослость, преждевременное половое развитие или, наоборот, его задержка;
• поражение органов слуха — у части пациентов с болезнью Леттерера — Сиве фиксируется повреждение височной кости с вовлечением среднего и внутреннего уха. Характерные симптомы: оторея, снижение слуха, вестибулярные нарушения.

Особенности клинической картины у детей в возрасте 1 года жизни

Клиническая картина патологии у младенцев имеет ряд особенностей:

• более острое начало, быстрое прогрессирование и высокая летальность;
• выраженные кожные проявления с преобладанием себорейноподобного дерматита, петехиальной и геморрагической сыпи;
• раннее развитие гепатоспленомегалии и цитопений;
• частые респираторные нарушения с дыхательной недостаточностью;
• быстрое прогрессирование интоксикационного синдрома с дальнейшей полиорганной недостаточностью.

Диагностика болезни Леттерера — Сиве

Диагноз устанавливают на основании:

• клинических проявлений, характерных для мультисистемной формы ГКЛ с поражением органов риска;
• морфологического подтверждения (гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата с выявлением CD1a⁺ и/или CD207⁺ клеток);
• данных инструментальных методов исследования, подтверждающих мультисистемный характер поражения.

Клиническая диагностика

Типичные клинические проявления заболевания:

• возраст пациента (преимущественно дети первых 2 лет жизни);
• острое начало с выраженным интоксикационным синдромом;
• лихорадка, резистентная к антипиретикам;
• характерные кожные проявления (себорейноподобный дерматит, папулезная сыпь);
• генерализованная лимфаденопатия;
• гепатоспленомегалия;
• поражение костей с очагами остеолизиса;
• вовлечение органов риска (печень, селезенка, костный мозг, легкие);
• прогрессирующее течение патологического процесса.

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови:
  • анемия (обычно нормохромная, нормоцитарная);
  • тромбоцитопения различной степени тяжести;
  • лейкопения с нейтропенией (реже — лейкоцитоз);
  • эозинофилия (непостоянный признак);
  • повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• биохимический анализ крови:
  • повышение уровня С-реактивного белка, ферритина, провоспалительных цитокинов;
  • гипоальбуминемия;
  • повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
  • гипербилирубинемия при развитии печеночной недостаточности;
  • повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
  • гиперкальциемия (при выраженном поражении костей);
• иммунологические исследования:
  • повышение уровня растворимого CD25 (sIL-2R) — маркер активности патологии;
  • повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17A);
  • нарушение соотношений субпопуляций лимфоцитов;
• исследование костного мозга — проводится для оценки степени вовлечения кроветворной системы и дифференциальной диагностики с гемобластозами. Возможные изменения:
  • инфильтрация костного мозга патологическими клетками Лангерганса (CD1a⁺, CD207⁺);
  • гемофагоцитоз (при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома);
  • уменьшение популяции клеток костного мозга.

Инструментальные методы исследования

Учитывая мультисистемность поражений внутренних органов, перечень инструментальных исследований значительный. Основные из них представлены ниже:

• рентгенография костей — типичны литические очаги в костях различной локализации. Наиболее часто поражаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Рентгенологически определяются округлые дефекты с четкими контурами без склеротического ободка, очаги деструкции с неровными контурами, патологические переломы;
• компьютерная томография (КТ) — с ее помощью возможно более детально оценить состояние опорно-двигательного аппарата и внутренних органов:
  • КТ органов грудной клетки — интерстициальные изменения в легких, ретикуло-нодулярный рисунок, очаговые инфильтраты, кистозные изменения;
  • КТ органов брюшной полости — очаговые изменения в паренхиматозных органах, увеличение лимфатических узлов, изменение их структуры;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — имеет особое значение для оценки поражения ЦНС и костного мозга:
  • МРТ головного мозга — очаги нейродегенерации, поражение гипоталамо-гипофизарной области;
  • МРТ позвоночника и костей — оценка состояния костного мозга, визуализируются очаги поражения на ранних стадиях;
• позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) — позволяет оценить метаболическую активность патологических очагов (характерен повышенный захват ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы), мониторировать ответ на терапию;
• ультразвуковое исследование (УЗИ):
  • УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства — выполняют для оценки размеров и структуры печени, селезенки, лимфатических узлов, выявления очагов изменения;
  • УЗИ мягких тканей — используется для оценки подкожных инфильтратов и поверхностных лимфатических узлов;
• эндоскопические исследования — при наличии симптомов поражения желудочно-кишечного тракта рекомендованы эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией слизистой оболочки кишечника.

Морфологическая диагностика

Морфологическое исследование биоптата пораженной ткани является «золотым стандартом» диагностики болезни Леттерера — Сиве. Наиболее доступным материалом для биопсии является кожа или поверхностные лимфатические узлы. Характерные гистологические изменения:

• инфильтрация тканей крупными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой и бобовидным или складчатым ядром (клетки Лангерганса);
• примесь эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов;
• возможны признаки эмпериполеза (проникновение клеток крови в цитоплазму гистиоцитов);
• при электронной микроскопии в цитоплазме клеток Лангерганса выявляются специфические органеллы — гранулы Бирбека («теннисные ракетки»).

Для верификации диагноза выполняют иммуногистохимическое исследование. Клетки Лангерганса экспрессируют следующие маркеры:

• CD1a (позитивность >90% клеток);
• лангерин (CD207) — высокоспецифичный маркер клеток Лангерганса;
• S-100 протеин;
• CD68 (часто вариабельная экспрессия);
• CD45 (лейкоцитарный антиген);
• HLA-DR.

Молекулярно-генетические исследования

С помощью молекулярно-генетических методов выявляют специфические мутации:

• BRAF V600E (методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени или секвенированием);
• MAP2K1 (MEK1) и других компонентов сигнального пути MAPK;
• экспрессию мутантного белка BRAF V600E с использованием специфических антител.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика болезни Леттерера — Сиве проводится со следующими заболеваниями:

• острые гемобластозы (острый лейкоз, лимфома) — сходство по клиническим проявлениям (лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения, поражение костей). Дифференциальную диагностику проводят на основании исследования костного мозга, иммунофенотипирования, морфологического исследования биоптатов;
• гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — характеризуется лихорадкой, гепатоспленомегалией, цитопениями, гиперферритинемией. Для ГЛГ типично наличие гемофагоцитоза в костном мозге, отсутствие экспрессии CD1a и лангерина гистиоцитами;
• инфекционные заболевания (сепсис, генерализованные вирусные, бактериальные, грибковые инфекции) — диагноз устанавливается на основании микробиологических, серологических исследований, ПЦР-диагностики возбудителей;
• другие гистиоцитарные болезни;
• аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания;
• первичные иммунодефициты с проявлениями в виде лимфопролиферативного синдрома, гепатоспленомегалии, цитопений;
• злокачественные новообразования (нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга и др.) при метастатическом поражении костного мозга, костей, лимфатических узлов;
• метаболические заболевания (болезни накопления, лизосомные болезни) — могут проявляться гепатоспленомегалией, поражением костей, задержкой развития.

Лечение болезни Леттерера — Сиве

В настоящее время для лечения пациентов с мультисистемными формами ГКЛ используются протоколы LCH-III и LCH-IV, разработанные Histiocyte Society.

Индукционная терапия

Стандартом индукционной терапии является комбинация винбластина и преднизолона. Дозу препаратов подбирают индивидуально, учитывая массу (мг/кг массы тела) или площадь поверхности тела (мг/м²). Курс лечения составляет 6–12 нед. В случае прогрессирования патологии или отсутствии ответа на эту комбинацию лекарственных средств проводится интенсификация лечения с добавлением:

• цитарабина — 100–150 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 2–4 нед;
• кладрибина (2-CdA) — 5–9 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 3–5 дней каждые 3–4 нед.

Поддерживающая терапия

После достижения ответа на индукционную терапию проводится поддерживающее лечение в течение 6–12 мес:

• винбластин — 6 мг/м² внутривенно каждые 3 нед;
• преднизолон — 40 мг/м² перорально в течение 5 дней каждые 3 нед;
• 6-меркаптопурин — 50 мг/м² перорально ежедневно.

Терапия резистентных и рецидивирующих форм

Пациентам с резистентными и рецидивирующими формами болезни Леттерера — Сиве рекомендуют более интенсивные режимы лечения:

• комбинация кладрибина и цитарабина:
  • кладрибин — 9 мг/м² внутривенно в течение 5 дней;
  • цитарабин — 1000 мг/м² 2 раза в сутки внутривенно в течение 5 дней;
• режим CLAG:
  • кладрибин — 5 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
  • цитарабин — 2000 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
  • гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — 300 мкг подкожно в течение 6 последовательных дней;
• Протокол ICE:
  • ифосфамид — 1800 мг/м² внутривенно в дни 1–5;
  • карбоплатин — 400 мг/м² внутривенно в дни 1–2;
  • этопозид — 100 мг/м² внутривенно в дни 1–5.

Таргетная терапия

Открытие роли мутаций сигнального пути MAPK в патогенезе ГКЛ позволило внедрить в клиническую практику таргетные препараты:

• ингибиторы BRAF (вемурафениб) — применяются у пациентов с подтвержденной мутацией BRAF V600E при резистентности к стандартной химиотерапии. Доза:
  • вемурафениб — 20–30 мг/кг массы тела/сут перорально;
• ингибиторы MEK (кобиметиниб) — могут применяться как в комбинации с ингибиторами BRAF, так и в монорежиме (при наличии мутаций MAP2K1, отсутствии мутации BRAF V600E). Доза:
  • кобиметиниб — 60 мг/сут перорально.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Показаниями для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) являются:

• рефрактерные формы заболевания, не отвечающие на стандартную и интенсивную химиотерапию;
• множественные рецидивы;
• тяжелая форма поражения органов риска с признаками дисфункции.

Предпочтительным источником стволовых клеток является HLA-совместимый родственный или неродственный донор. После успешной трансплантации возможно достижение длительной ремиссии даже при тяжелых, рефрактерных формах заболевания.

Иммунотерапия

Иммунотерапевтические подходы к лечению ГКЛ:

• моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб) — обусловили эффективность в небольших исследованиях при рефрактерных формах болезни;
• ингибиторы янус-киназы (руксолитиниб) — могут быть эффективны при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома на фоне болезни Леттерера — Сиве;
• ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб) — изучаются в клинических исследованиях при рефрактерных формах гистиоцитоза.

Сопроводительная терапия

Адекватная сопроводительная терапия включает:

• профилактический прием ко-тримоксазола для предупреждения пневмоцистной пневмонии, эмпирическая антибактериальная терапия при фебрильной нейтропении;
• флуконазол для профилактики инвазивных микозов;
• ацикловир при риске реактивации герпесвирусной инфекции;
• трансфузии эритроцитарной массы при выраженной анемии, тромбоконцентрата при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом;
• энтеральное или парентеральное питание при нарушении нутритивного статуса;
• профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли (гидратация, аллопуринол, уратоксидаза);
• иммуноглобулины при вторичном иммунодефиците с рецидивирующими инфекциями;
• гормонозаместительная терапия при развитии эндокринных нарушений;
• бисфосфонаты при выраженном поражении костей с риском патологических переломов.

Локальная терапия

Местное применение топических глюкокортикостероидов, локальная лучевая терапия, оперативные вмешательства входят в состав комплексного лечения пациентов с болезнью Леттерера — Сиве.

Осложнения

Возможные осложнения болезни Леттерера — Сиве:

• панцитопения — значительно повышает риск вторичных инфекций, которые, в свою очередь, могут приобретать генерализованный характер с развитием сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности;
• прогрессирующая печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией и гипокоагуляцией;
• портальная артериальная гипертензия становится причиной варикозного расширения вен пищевода с высоким риском фатальных кровотечений;
• легочные осложнения — прогрессирующая дыхательная недостаточность, рецидивирующие пневмонии, пневмоторакс;
• внутричерепная гипертензия;
• судорожный синдром;
• неврологический дефицит различной степени тяжести;
• патологические переломы (особенно опасны компрессионные переломы позвонков с риском сдавления спинного мозга), ортопедические деформации, хронический болевой синдром;
• кахексия, метаболические нарушения, интеркуррентные инфекции на фоне системного воспаления и хронической интоксикации;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тяжелых инфекционных осложнениях.

Профилактика

Специфическая первичная профилактика болезни Леттерера — Сиве в настоящее время не разработана ввиду недостаточного понимания этиопатогенетических механизмов заболевания. Рекомендовано генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом для ранней диагностики патологии.

Вторичные профилактические мероприятия:

• регулярный мониторинг органов-мишеней с использованием современных методов визуализации (МРТ, КТ, ПЭТ-КТ) для раннего выявления прогрессирования болезни;
• предупреждение инфекционных осложнений;
• профилактика метаболических нарушений и остеопороза путем адекватной нутритивной поддержки, контроля водно-электролитного баланса и назначения препаратов кальция и витамина D;
• остеоденситометрия в динамике при длительной глюкокортикостероидной терапии.

Превентивные мероприятия также включают психологическую поддержку пациентов и их семей, социальную адаптацию и реабилитацию.

Прогноз

Прогноз при болезни Леттерера — Сиве неблагоприятный: 5-летняя выживаемость пациентов в среднем составляет около 50%, однако этот показатель значительно варьирует в зависимости от возраста манифестации заболевания, объема поражения и своевременности начала терапии.

Прогностически значимые факторы:

• возраст дебюта заболевания (манифестация в возрасте младше 1 года ассоциирована с худшим прогнозом);
• количество пораженных органов и систем (мультисистемное поражение коррелирует с более высокой летальностью);
• наличие дисфункции жизненно важных органов (печени, селезенки, легких, ЦНС);
• ответ на инициальную терапию в течение первых 6–12 нед лечения.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мультисистемном поражении с рефрактерностью к стандартной терапии повысило шансы пациентов на выживание и долгосрочную ремиссию: они достигают 60–70% от общего количества случаев.