Запоріжжя

Болезнь Леттерера — Сиве

Содержание

Болезнь Леттерера — Сиве — это одна из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных форм гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ). Для заболевания характерны многообразие клинических проявлений с преобладанием полиорганной симптоматики и высокая летальность, особенно при дебюте в младенческом возрасте. Трудности в разработке эффективных схем лечения связаны с недостаточным пониманием патогенетических механизмов болезни.

Исторические данные

История изучения патологии начинается в 1-й половине XX в.:

  • в 1924 г. немецкий патолог Эрих Леттерер (Erich Letterer) описал случай остро протекающего системного заболевания у полугодовалого ребенка. Клинические проявления включали прогрессирующую гепатоспленомегалию, лимфаденопатию с дальнейшим летальным исходом. При патоморфологическом исследовании была выявлена выраженная инфильтрация органов аномальными гистиоцитарными клетками;
  • в 1933 г. шведский врач Стуре Август Сиве (Sture August Siwe) опубликовал детальное описание подобного случая, где, кроме вышеуказанных симптомов, отмечались кожные проявления в виде папулезной сыпи, тромбоцитопения и анемия. Патология получила название «ретикулоэндотелиоз», а впоследствии — «болезнь Леттерера — Сиве».

С развитием гистологических и иммуногистохимических методов исследования установлено сходство клеточного субстрата заболевания с клетками Лангерганса — дендритными антигенпрезентирующими клетками эпидермиса и других тканей. В 2010 г. у значительной части пациентов были выявлены мутации в сигнальном пути BRAF — MEK — ERK (мутация BRAF V600E), что позволило рассматривать патологию как неопластический процесс с возможностью применения таргетной терапии.

Эпидемиология

Частота развития новых случаев ГКЛ составляет около 4–5:1 млн детского населения в год. Пик заболеваемости приходится на первые 2 года жизни, причем наиболее тяжелые формы с неблагоприятным прогнозом фиксируют у детей в возрасте младше 1 года. Отмечается некоторое преобладание мальчиков среди заболевших (соотношение составляет около 1,2–1,5:1 в пользу лиц мужского пола).

Географическое распределение заболевания равномерное, без выраженных этнических или расовых особенностей. Описаны единичные семейные случаи болезни Леттерера — Сиве, что может свидетельствовать о возможной генетической предрасположенности, однако наследственный характер передачи не установлен.

Летальность при мультисистемных формах гистиоцитоза с поражением внутренних органов достигает 10–20%.

Этиология

Причины болезни Леттерера — Сиве, как и других форм ГКЛ, до конца не установлены. В настоящее время существует несколько этиопатогенетических гипотез развития болезни, каждая из которых имеет определенную доказательную базу (табл. 1).

Таблица 1. Гипотезы возникновения болезни Леттерера — Сиве
Гипотеза Описание
Реактивная В основе патологии лежит аномальный воспалительный ответ на неизвестный антигенный стимул. В пользу этой гипотезы свидетельствовали случаи спонтанной регрессии заболевания, выраженный воспалительный компонент в гистологической картине, отсутствие четких признаков злокачественной трансформации клеток.
Инфекционная Рассматривается участие вирусных агентов (в частности вируса герпеса человека VI типа, аденовирусов, парвовируса B19 и др.) в этиологии болезни. Однако убедительных доказательств прямой связи между вирусной инфекцией и развитием болезни Леттерера — Сиве получено не было.
Генетическая Выявлены соматические мутации в генах сигнального пути RAS — RAF — MEK — ERK у большинства пациентов с ГКЛ, что позволило рассматривать болезнь Леттерера — Сиве как неопластический процесс. Наиболее часто выявляется мутация BRAF V600E (в 50–60% случаев), которая активирует сигнальный путь MAPK. Помимо мутации BRAF, выявляются мутации в генах MAP2K1 (MEK1), ARAF, NRAS, KRAS и других компонентах сигнального каскада.

Интересно, что наличие мутации BRAF V600E коррелирует с более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом, особенно у детей младшего возраста. При болезни Леттерера — Сиве частота такой мутации выше, чем при локализованных формах ГКЛ.

Иммунная Кроме генетических нарушений, в развитии болезни Леттерера — Сиве обсуждается роль иммунной системы. Предполагается, что нарушение регуляции иммунного ответа и дисфункция цитокиновой сети обусловливают пролиферацию и активацию патологических клеток Лангерганса. В тканевых инфильтратах при болезни Леттерера — Сиве идентифицируется повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкинов IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли-альфа (Tumor necrosis factor alpha — TNF-α), хемокинов и факторов роста.
Комбинированная Заболевание развивается при сочетании генетических аномалий с внешними триггерными факторами (инфекциями, иммунными нарушениями). Происходит клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса с последующей полиорганной инфильтрацией.
Внутриутробная У новорожденных и детей первых месяцев жизни описаны случаи врожденного ГКЛ, что позволяет предположить возможное влияние внутриутробных факторов на развитие болезни Леттерера — Сиве.

Патогенез

Центральным звеном патогенеза болезни Леттерера — Сиве является нарушение регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки клеток Лангерганса вследствие генетических аберраций (мутация BRAF V600E и др.).

Патологические клетки Лангерганса характеризуются фенотипическими и функциональными особенностями:

  • экспрессируют незрелые маркеры дендритных клеток (CD1a, лангерин / CD207) в сочетании с активационными молекулами (CD25, CD40, CD86);
  • демонстрируют нарушенную способность к антигенной презентации и инициации адаптивного иммунного ответа;
  • секретируют широкий спектр цитокинов и хемокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α и др.), что способствует формированию воспалительного микроокружения и привлечению других иммунных клеток к очагам поражения;
  • взаимодействуют с Т-лимфоцитами, макрофагами и другими эффекторными клетками иммунной системы. В результате происходит продукция провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление и повреждение тканей. Характерно повышение уровня IL-17A, интерферона гамма (Interferon‐gamma — IFN-γ) и других провоспалительных медиаторов в крови и тканях.

Прогрессирование заболевания сопровождается инфильтрацией различных органов и тканей патологическими клетками Лангерганса с формированием гранулемоподобных очагов. В состав инфильтратов также входят эозинофилы, макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Местная продукция цитокинов и хемокинов обусловливает дальнейшее привлечение воспалительных клеток и прогрессирование тканевого повреждения.

Вследствие высокой инвазивности и миграционной способности патологических клеток Лангерганса фиксируется поражение многих органов и систем:

  • органы риска — печень, селезенка, костный мозг, легкие. Их повреждение сопровождается развитием функциональной недостаточности и является прогностически неблагоприятным фактором;
  • кожа — характерные кожные проявления при болезни Леттерера — Сиве:
    • формирование специфических инфильтратов в эпидермисе и дерме;
    • папулезная или макуло-папулезная сыпь, часто с геморрагическим компонентом;
  • костная ткань — повышается костная резорбция с формированием остеолитических очагов;
  • гемопоэтическая система — развиваются цитопении, в патогенезе которых участвуют как инфильтрация костного мозга патологическими клетками, так и иммуноопосредованные механизмы с продукцией аутоантител к клеткам крови;
  • центральная нервная система (ЦНС);
  • гипоталамо-гипофизарную область с эндокринными нарушениями (несахарный диабет и др.).

Классификация

В настоящее время болезнь Леттерера — Сиве рассматривается в рамках единой нозологической формы — ГКЛ. Согласно классификации Общества по изучению гистиоцитов (Histiocyte Society, пересмотр 2009 г.), гистиоцитоз подразделяется на 2 типа:

  • односистемный (поражение одной системы органов):
    • с поражением одного участка (моноостотический, локализованное поражение кожи или лимфатических узлов и др.);
    • со множественными очагами поражения (полиостотический, множественные очаги в коже и др.);
  • мультисистемный (поражение ≥2 систем органов):
    • без вовлечения органов риска;
    • с вовлечением органов риска (кроветворная система, печень, селезенка, легкие) — болезнь Леттерера — Сиве.

В клинической практике также используется классификация, основанная на прогностических факторах:

  • группа низкого риска — односистемный или мультисистемный ГКЛ без вовлечения органов риска;
  • группа промежуточного риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением одного органа риска без дисфункции;
  • группа высокого риска — мультисистемный ГКЛ с вовлечением нескольких органов риска и/или с дисфункцией органов. Болезнь Леттерера — Сиве относится преимущественно к группе высокого риска.

Современная молекулярно-генетическая классификация патологии основана на наличии специфических мутаций:

  • ГКЛ с мутацией BRAF V600E — часто ассоциируется с более агрессивным течением и мультисистемным поражением;
  • ГКЛ с мутациями MAP2K1 (MEK1);
  • ГКЛ с другими мутациями сигнального пути MAPK (ARAF, NRAS, KRAS и др.);
  • ГКЛ без выявленных мутаций сигнального пути MAPK — предполагает дальнейшее молекулярно-генетическое исследование.

В зависимости от темпов прогрессирования и ответа на терапию выделяют следующие варианты течения болезни Леттерера — Сиве:

  • молниеносное — очень быстрое прогрессирование патологического процесса с развитием полиорганной недостаточности в течение нескольких недель, резистентность к терапии и высокая летальность;
  • острое — быстро прогрессирующее течение с выраженной клинической симптоматикой, но с возможностью ответа на интенсивную терапию;
  • подострое — менее выраженные проявления с волнообразным течением, периодами обострения и относительной стабильности состояния;
  • хроническое — постепенное прогрессирование с преобладанием симптомов со стороны отдельных органов и систем, возможностью длительной стабилизации на фоне терапии.

Клиническая картина

Болезнь Леттерера — Сиве, как правило, дебютирует у детей в возрасте первых 2 лет жизни неспецифическими проявлениями:

  • фебрильной или гектической лихорадкой, резистентной к антипиретикам;
  • выраженной слабостью;
  • снижением аппетита;
  • уменьшением массы тела.

Характерны раздражительность, беспокойство, нарушение сна у детей раннего возраста. Выраженность интоксикационного синдрома быстро увеличивается и может достигать тяжелой степени интоксикации с развитием полиорганной недостаточности.

Клинические симптомы при болезни Леттерера — Сиве разнообразны. Они зависят от распространенности патологического процесса:

  • поражение кожи и слизистых оболочек — одно из наиболее частых и ранних проявлений патологии. Типичные элементы сыпи — папулы желтовато-коричневого или красновато-коричневого цвета, размером от нескольких миллиметров до 1–2 см, склонные к слиянию и формированию инфильтратов. Характерна локализация в себорейных зонах (волосистой части головы, заушных областях, складках кожи, области промежности и перианальной зоны). Часто отмечается геморрагический компонент с формированием петехий и экхимозов. У детей первых месяцев жизни типичным проявлением является себорейноподобный дерматит, устойчивый к стандартной терапии. Возможно развитие эритродермии, эксфолиативного дерматита, везикулезной и буллезной сыпи. На слизистых оболочках полости рта и гениталиях формируются язвенные дефекты. Поражение кожи волосистой части головы может сопровождаться алопецией;
  • генерализованная лимфаденопатия — лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаяны между собой и окружающими тканями, размеры варьируют в диапазоне 1–4 см. Наиболее часто поражаются шейные, подчелюстные, подмышечные и паховые лимфатические узлы;
  • гепатоспленомегалия — поражение печени и селезенки у пациентов с болезнью Леттерера — Сиве является прогностически неблагоприятным признаком. Гепатомегалия обычно умеренно выражена, печень плотная, с гладкой поверхностью, безболезненная при пальпации. По мере прогрессирования заболевания развивается печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, нарушением факторов свертывания крови. Спленомегалия может быть значительной, с увеличением селезенки в 3–4 раза от возрастной нормы, что сопровождается абдоминальным дискомфортом и нарушением функции соседних органов;
  • поражение костной системы — при болезни Леттерера — Сиве наиболее часто в патологический процесс вовлекаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Основные симптомы: локальная боль, патологические переломы, формирование мягкотканных компонентов, напоминающих новообразования;
  • респираторные проявления — одышка, непродуктивный кашель, иногда кровохарканье. При аускультации выслушиваются ослабленное дыхание, крепитирующие хрипы. В тяжелых случаях развивается дыхательная недостаточность, необходима кислородная поддержка. Рентгенологически выявляется ретикулонодулярный рисунок, диффузные или очаговые инфильтраты, в терминальной стадии возможно формирование «сотового» легкого;
  • гематологические проявления — анемия обычно нормохромная, нормоцитарная, связана как с инфильтрацией костного мозга патологическими клетками, так и хроническим воспалением. Тромбоцитопения может быть выраженной и сопровождаться геморрагическим синдромом. Лейкопения с нейтропенией повышает риск инфекционных осложнений. В редких случаях развивается лейкоцитоз с эозинофилией;
  • неврологические нарушения — диагностируются сравнительно редко, однако их наличие ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Поражение центральной нервной системы при болезни Леттерера — Сиве проявляется судорожным синдромом, нарушением координации движений, мышечной гипотонией, спастичностью, а также задержкой психомоторного развития. У части пациентов отмечается вовлечение гипоталамо-гипофизарной области с последующим развитием несахарного диабета, нарушением секреции гормона роста и другими проявлениями гипоталамической дисфункции;
  • поражение желудочно-кишечного тракта — в патологический процесс могут вовлекаться различные отделы пищеварительного тракта. У пациентов возможна диарея, часто с примесью крови, боль в животе, мальабсорбция, уменьшение массы тела. При эндоскопическом исследовании выявляются эрозивно-язвенные дефекты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, полиповидные новообразования;
  • эндокринные нарушения — развиваются вследствие инфильтрации гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной, паращитовидных желез. Отмечается гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм, низкорослость, преждевременное половое развитие или, наоборот, его задержка;
  • поражение органов слуха — у части пациентов с болезнью Леттерера — Сиве фиксируется повреждение височной кости с вовлечением среднего и внутреннего уха. Характерные симптомы: оторея, снижение слуха, вестибулярные нарушения.

Особенности клинической картины у детей в возрасте 1 года жизни

Клиническая картина патологии у младенцев имеет ряд особенностей:

  • более острое начало, быстрое прогрессирование и высокая летальность;
  • выраженные кожные проявления с преобладанием себорейноподобного дерматита, петехиальной и геморрагической сыпи;
  • раннее развитие гепатоспленомегалии и цитопений;
  • частые респираторные нарушения с дыхательной недостаточностью;
  • быстрое прогрессирование интоксикационного синдрома с дальнейшей полиорганной недостаточностью.

Диагностика болезни Леттерера — Сиве

Диагноз устанавливают на основании:

  • клинических проявлений, характерных для мультисистемной формы ГКЛ с поражением органов риска;
  • морфологического подтверждения (гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата с выявлением CD1a+ и/или CD207+ клеток);
  • данных инструментальных методов исследования, подтверждающих мультисистемный характер поражения.

Клиническая диагностика

Типичные клинические проявления заболевания:

  • возраст пациента (преимущественно дети первых 2 лет жизни);
  • острое начало с выраженным интоксикационным синдромом;
  • лихорадка, резистентная к антипиретикам;
  • характерные кожные проявления (себорейноподобный дерматит, папулезная сыпь);
  • генерализованная лимфаденопатия;
  • гепатоспленомегалия;
  • поражение костей с очагами остеолизиса;
  • вовлечение органов риска (печень, селезенка, костный мозг, легкие);
  • прогрессирующее течение патологического процесса.

Лабораторные исследования

  • Общий анализ крови:
    • анемия (обычно нормохромная, нормоцитарная);
    • тромбоцитопения различной степени тяжести;
    • лейкопения с нейтропенией (реже — лейкоцитоз);
    • эозинофилия (непостоянный признак);
    • повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
  • биохимический анализ крови:
    • повышение уровня С-реактивного белка, ферритина, провоспалительных цитокинов;
    • гипоальбуминемия;
    • повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
    • гипербилирубинемия при развитии печеночной недостаточности;
    • повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
    • гиперкальциемия (при выраженном поражении костей);
  • иммунологические исследования:
    • повышение уровня растворимого CD25 (sIL-2R) — маркер активности патологии;
    • повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17A);
    • нарушение соотношений субпопуляций лимфоцитов;
  • исследование костного мозга — проводится для оценки степени вовлечения кроветворной системы и дифференциальной диагностики с гемобластозами. Возможные изменения:
    • инфильтрация костного мозга патологическими клетками Лангерганса (CD1a+, CD207+);
    • гемофагоцитоз (при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома);
    • уменьшение популяции клеток костного мозга.

Инструментальные методы исследования

Учитывая мультисистемность поражений внутренних органов, перечень инструментальных исследований значительный. Основные из них представлены ниже:

  • рентгенография костей — типичны литические очаги в костях различной локализации. Наиболее часто поражаются плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза, длинные трубчатые кости. Рентгенологически определяются округлые дефекты с четкими контурами без склеротического ободка, очаги деструкции с неровными контурами, патологические переломы;
  • компьютерная томография (КТ) — с ее помощью возможно более детально оценить состояние опорно-двигательного аппарата и внутренних органов:
    • КТ органов грудной клетки — интерстициальные изменения в легких, ретикуло-нодулярный рисунок, очаговые инфильтраты, кистозные изменения;
    • КТ органов брюшной полости — очаговые изменения в паренхиматозных органах, увеличение лимфатических узлов, изменение их структуры;
  • магнитно-резонансная томография (МРТ) — имеет особое значение для оценки поражения ЦНС и костного мозга:
    • МРТ головного мозга — очаги нейродегенерации, поражение гипоталамо-гипофизарной области;
    • МРТ позвоночника и костей — оценка состояния костного мозга, визуализируются очаги поражения на ранних стадиях;
  • позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) — позволяет оценить метаболическую активность патологических очагов (характерен повышенный захват 18F-фтордезоксиглюкозы), мониторировать ответ на терапию;
  • ультразвуковое исследование (УЗИ):
    • УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства — выполняют для оценки размеров и структуры печени, селезенки, лимфатических узлов, выявления очагов изменения;
    • УЗИ мягких тканей — используется для оценки подкожных инфильтратов и поверхностных лимфатических узлов;
  • эндоскопические исследования — при наличии симптомов поражения желудочно-кишечного тракта рекомендованы эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия с биопсией слизистой оболочки кишечника.

Морфологическая диагностика

Морфологическое исследование биоптата пораженной ткани является «золотым стандартом» диагностики болезни Леттерера — Сиве. Наиболее доступным материалом для биопсии является кожа или поверхностные лимфатические узлы. Характерные гистологические изменения:

  • инфильтрация тканей крупными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой и бобовидным или складчатым ядром (клетки Лангерганса);
  • примесь эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов;
  • возможны признаки эмпериполеза (проникновение клеток крови в цитоплазму гистиоцитов);
  • при электронной микроскопии в цитоплазме клеток Лангерганса выявляются специфические органеллы — гранулы Бирбека («теннисные ракетки»).

Для верификации диагноза выполняют иммуногистохимическое исследование. Клетки Лангерганса экспрессируют следующие маркеры:

  • CD1a (позитивность >90% клеток);
  • лангерин (CD207) — высокоспецифичный маркер клеток Лангерганса;
  • S-100 протеин;
  • CD68 (часто вариабельная экспрессия);
  • CD45 (лейкоцитарный антиген);
  • HLA-DR.

Молекулярно-генетические исследования

С помощью молекулярно-генетических методов выявляют специфические мутации:

  • BRAF V600E (методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени или секвенированием);
  • MAP2K1 (MEK1) и других компонентов сигнального пути MAPK;
  • экспрессию мутантного белка BRAF V600E с использованием специфических антител.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика болезни Леттерера — Сиве проводится со следующими заболеваниями:

  • острые гемобластозы (острый лейкоз, лимфома) — сходство по клиническим проявлениям (лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения, поражение костей). Дифференциальную диагностику проводят на основании исследования костного мозга, иммунофенотипирования, морфологического исследования биоптатов;
  • гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — характеризуется лихорадкой, гепатоспленомегалией, цитопениями, гиперферритинемией. Для ГЛГ типично наличие гемофагоцитоза в костном мозге, отсутствие экспрессии CD1a и лангерина гистиоцитами;
  • инфекционные заболевания (сепсис, генерализованные вирусные, бактериальные, грибковые инфекции) — диагноз устанавливается на основании микробиологических, серологических исследований, ПЦР-диагностики возбудителей;
  • другие гистиоцитарные болезни;
  • аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания;
  • первичные иммунодефициты с проявлениями в виде лимфопролиферативного синдрома, гепатоспленомегалии, цитопений;
  • злокачественные новообразования (нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга и др.) при метастатическом поражении костного мозга, костей, лимфатических узлов;
  • метаболические заболевания (болезни накопления, лизосомные болезни) — могут проявляться гепатоспленомегалией, поражением костей, задержкой развития.

Лечение болезни Леттерера — Сиве

В настоящее время для лечения пациентов с мультисистемными формами ГКЛ используются протоколы LCH-III и LCH-IV, разработанные Histiocyte Society.

Индукционная терапия

Стандартом индукционной терапии является комбинация винбластина и преднизолона. Дозу препаратов подбирают индивидуально, учитывая массу (мг/кг массы тела) или площадь поверхности тела (мг/м²). Курс лечения составляет 6–12 нед. В случае прогрессирования патологии или отсутствии ответа на эту комбинацию лекарственных средств проводится интенсификация лечения с добавлением:

  • цитарабина — 100–150 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 2–4 нед;
  • кладрибина (2-CdA) — 5–9 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 3–5 дней каждые 3–4 нед.

Поддерживающая терапия

После достижения ответа на индукционную терапию проводится поддерживающее лечение в течение 6–12 мес:

  • винбластин — 6 мг/м² внутривенно каждые 3 нед;
  • преднизолон — 40 мг/м² перорально в течение 5 дней каждые 3 нед;
  • 6-меркаптопурин — 50 мг/м² перорально ежедневно.

Терапия резистентных и рецидивирующих форм

Пациентам с резистентными и рецидивирующими формами болезни Леттерера — Сиве рекомендуют более интенсивные режимы лечения:

  • комбинация кладрибина и цитарабина:
    • кладрибин — 9 мг/м² внутривенно в течение 5 дней;
    • цитарабин — 1000 мг/м² 2 раза в сутки внутривенно в течение 5 дней;
  • режим CLAG:
    • кладрибин — 5 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
    • цитарабин — 2000 мг/м² внутривенно в течение 5 последовательных дней;
    • гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — 300 мкг подкожно в течение 6 последовательных дней;
  • Протокол ICE:

Таргетная терапия

Открытие роли мутаций сигнального пути MAPK в патогенезе ГКЛ позволило внедрить в клиническую практику таргетные препараты:

  • ингибиторы BRAF (вемурафениб) — применяются у пациентов с подтвержденной мутацией BRAF V600E при резистентности к стандартной химиотерапии. Доза:
    • вемурафениб — 20–30 мг/кг массы тела/сут перорально;
  • ингибиторы MEK (кобиметиниб) — могут применяться как в комбинации с ингибиторами BRAF, так и в монорежиме (при наличии мутаций MAP2K1, отсутствии мутации BRAF V600E). Доза:
    • кобиметиниб — 60 мг/сут перорально.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Показаниями для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) являются:

  • рефрактерные формы заболевания, не отвечающие на стандартную и интенсивную химиотерапию;
  • множественные рецидивы;
  • тяжелая форма поражения органов риска с признаками дисфункции.

Предпочтительным источником стволовых клеток является HLA-совместимый родственный или неродственный донор. После успешной трансплантации возможно достижение длительной ремиссии даже при тяжелых, рефрактерных формах заболевания.

Иммунотерапия

Иммунотерапевтические подходы к лечению ГКЛ:

  • моноклональные антитела к CD52 (алемтузумаб) — обусловили эффективность в небольших исследованиях при рефрактерных формах болезни;
  • ингибиторы янус-киназы (руксолитиниб) — могут быть эффективны при развитии вторичного гемофагоцитарного синдрома на фоне болезни Леттерера — Сиве;
  • ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (пембролизумаб) — изучаются в клинических исследованиях при рефрактерных формах гистиоцитоза.

Сопроводительная терапия

Адекватная сопроводительная терапия включает:

  • профилактический прием ко-тримоксазола для предупреждения пневмоцистной пневмонии, эмпирическая антибактериальная терапия при фебрильной нейтропении;
  • флуконазол для профилактики инвазивных микозов;
  • ацикловир при риске реактивации герпесвирусной инфекции;
  • трансфузии эритроцитарной массы при выраженной анемии, тромбоконцентрата при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом;
  • энтеральное или парентеральное питание при нарушении нутритивного статуса;
  • профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли (гидратация, аллопуринол, уратоксидаза);
  • иммуноглобулины при вторичном иммунодефиците с рецидивирующими инфекциями;
  • гормонозаместительная терапия при развитии эндокринных нарушений;
  • бисфосфонаты при выраженном поражении костей с риском патологических переломов.

Локальная терапия

Местное применение топических глюкокортикостероидов, локальная лучевая терапия, оперативные вмешательства входят в состав комплексного лечения пациентов с болезнью Леттерера — Сиве.

Осложнения

Возможные осложнения болезни Леттерера — Сиве:

  • панцитопения — значительно повышает риск вторичных инфекций, которые, в свою очередь, могут приобретать генерализованный характер с развитием сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности;
  • прогрессирующая печеночная недостаточность с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией и гипокоагуляцией;
  • портальная артериальная гипертензия становится причиной варикозного расширения вен пищевода с высоким риском фатальных кровотечений;
  • легочные осложнения — прогрессирующая дыхательная недостаточность, рецидивирующие пневмонии, пневмоторакс;
  • внутричерепная гипертензия;
  • судорожный синдром;
  • неврологический дефицит различной степени тяжести;
  • патологические переломы (особенно опасны компрессионные переломы позвонков с риском сдавления спинного мозга), ортопедические деформации, хронический болевой синдром;
  • кахексия, метаболические нарушения, интеркуррентные инфекции на фоне системного воспаления и хронической интоксикации;
  • синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тяжелых инфекционных осложнениях.

Профилактика

Специфическая первичная профилактика болезни Леттерера — Сиве в настоящее время не разработана ввиду недостаточного понимания этиопатогенетических механизмов заболевания. Рекомендовано генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом для ранней диагностики патологии.

Вторичные профилактические мероприятия:

  • регулярный мониторинг органов-мишеней с использованием современных методов визуализации (МРТ, КТ, ПЭТ-КТ) для раннего выявления прогрессирования болезни;
  • предупреждение инфекционных осложнений;
  • профилактика метаболических нарушений и остеопороза путем адекватной нутритивной поддержки, контроля водно-электролитного баланса и назначения препаратов кальция и витамина D;
  • остеоденситометрия в динамике при длительной глюкокортикостероидной терапии.

Превентивные мероприятия также включают психологическую поддержку пациентов и их семей, социальную адаптацию и реабилитацию.

Прогноз

Прогноз при болезни Леттерера — Сиве неблагоприятный: 5-летняя выживаемость пациентов в среднем составляет около 50%, однако этот показатель значительно варьирует в зависимости от возраста манифестации заболевания, объема поражения и своевременности начала терапии.

Прогностически значимые факторы:

  • возраст дебюта заболевания (манифестация в возрасте младше 1 года ассоциирована с худшим прогнозом);
  • количество пораженных органов и систем (мультисистемное поражение коррелирует с более высокой летальностью);
  • наличие дисфункции жизненно важных органов (печени, селезенки, легких, ЦНС);
  • ответ на инициальную терапию в течение первых 6–12 нед лечения.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при мультисистемном поражении с рефрактерностью к стандартной терапии повысило шансы пациентов на выживание и долгосрочную ремиссию: они достигают 60–70% от общего количества случаев.