Глава 5. Взаємодія лікарських засобів

Міжнародні назви

Зміст

ВИДИ ЛІКАРСЬКИХ ВЗАЄМОДІЙ

Відомо, що побічні реакції лікарських засобів можуть виникати внаслідок взаємодії ліків. Останнє стосується в тому числі і серцево-судинних препаратів. Так, аналіз моніторингу побічних реакцій при застосуванні інгібіторів АПФ у 2007 р. тільки у Харківській та Сумській областях України (Дроговоз С.М. та співавт., 2007) показав, що 42,2% випадків спостерігалось при сумісному застосуванні інгібіторів АПФ у 2007 р. з 5 іншими лікарськими засобами; 36,6% — при прийомі до 3 супутніх лікарських засобів; 12,2% — при монотерапії; 6,2% — при супутньому прийомі до 7 лікарських засобів і 3% —при прийомі більше ніж 7 супутніх лікарських засобів (рис. 5.1).

Рис. 5.1. Частота реєстрації при застосуванні інгібіторів АПФ у Харківській і Сумській областях залежно від супутньої фармакотерапії (2007 р.). СЛЗ — супутні лікарські засоби

Розрізняють такі види лікарських взаємодій (Викторов А.П. и соавт., 1991; Викторов А.П., 2000; Пальцев М.А. и соавт., 2005; Деримедведь Л.В. и соавт., 2006):

  • фармацевтичне, пов’язане з фізико-хімічними взаємодіями лікарських речовин поза організмом (наприклад утворення нерозчинних сполук);
  • фармакокінетичне, пов’язане зі зміною фармакокінетичних характеристик лікарських речовин (Пальцев М.А. и соавт., 2005);
  • фармакодинамічне, пов’язане зі зміною ефектів препаратів.

ФАРМАЦЕВТИЧНА ВЗАЄМОДІЯ

Фармацевтична взаємодія лікарських речовин можлива ще до їх введення в організм або безпосередньо в місці їх введення.

Фармацевтична взаємодія зазвичай відбувається поза організмом при виробництві препаратів, у клінічній практиці при змішуванні препаратів в одному шприці або інфузійній системі. Негативні приклади такого необачного змішування наведені в табл. 5.1.

Зазвичай фармацевтична взаємодія — результат фізико-хімічних реакцій лікарських речовин (наприклад кислот і лугів). При цьому можуть утворюватися нерозчинні сполуки, змінюватися кольори, запах, фармацевтичні властивості лікарських речовин. Як правило, цей вид взаємодії виникає при складанні нераціональних прописів лікарських засобів. Наприклад, у лужному середовищі частково розпадаються серцеві глікозиди, що призводить до втрати їх активності.

Кислі розчини не можуть використовуватися як основи для лікарських речовин, що є слабкими кислотами, оскільки можливе випадання лікарських речовин в осад; в таких розчинах нестабільні гепарини, амінофілін тощо.

0,9% розчин натрію хлориду, що має нейтральне значення рН, придатний для розчинення більшості ліків. Норепінефрин нестабільний при нейтральних значеннях рН, проте добре зберігається в кислому середовищі.

Барбітурати, фенітоїн, фенотіазіни, фуросемід і вітаміни групи В не рекомендується змішувати з розчинами інших лікарських засобів.

У табл. 5.2 наведені приклади фармацевтичної несумісності деяких лікарських засобів у розчинах.

Таблиця 5.2
Фармацевтична несумісність деяких лікарських засобів в інфузійних розчинах

Лікарський засіб Взаємодіючі лікарські засоби Наслідки взаємодії
Фенітоїн Інфузійний розчин Випадання осаду
Інсулін Протамін Зниження активності інсуліну
Гепарин Гідрокортизон

Симпатоміметичні аміни

Тетрацикліни

Аміноглікозиди

Інактивація гепарину

Утворення осаду

Утворення осаду

Утворення осаду

Прокаїнамід Фуросемід Утворення осаду
Тіамін Фуросемід Утворення осаду
Амінофілін Бендазол Утворення поганорозчинних сполук

Прикладом фізичної взаємодії є утворення так званих евтектичних сумішей лікарських речовин. Вони утворюються при змішуванні лікарських засобів, що мають високі кріоскопічні константи, з лікарськими речовинами з низькою температурою плавлення. В результаті їх взаємодії утворюється непридатна для вживання волога маса. Цю властивість необхідно враховувати при виписуванні порошків аскорбінової кислоти, ментолу, камфори бромистої, феназону. Евтективними вважають поєднання кофеїну з бензоатом натрію.

Результат фізичної взаємодії не завжди негативний. Так, цей тип взаємодії використовують за необхідності адсорбції (зв’язування молекул лікарських засобів, токсичних речовин або солей важких металів та ін.). Ентеросорбенти діють при цьому в ШКТ, перешкоджаючи всмоктуванню зазначених сполук. Хімічну взаємодію також використовують із терапевтичною метою, наприклад реакції нейтралізації кислот. Проте така взаємодія може призвести до розвитку побічних реакцій.

Фармацевтична взаємодія можлива і на рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ. Наприклад, сорбенти, прийняті одночасно з іншими лікарськими засобами, знижують їх абсорбцію і біодоступність. Іони кальцію, зв’язуючись із тетрациклінами, перешкоджають всмоктуванню останніх. Іонообмінні смоли (наприклад колестирамін) взаємодіють із рядом препаратів (дигоксин, антикоагулянти непрямої дії тощо), які стають нерозчинними і виводяться через кишечник. Так, пригнічення всмоктування препаратів гормонів щитовидної залози під впливом колестираміну може призводити до розвитку гіпотиреозу у пацієнтів, які одержують замісну гормональну терапію.

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ЕТАПІ ВСМОКТУВАННЯ

Особливості взаємодії на цьому етапі фармакокінетики лікарських засобів залежать від швидкості та повноти всмоктування.

Зміна швидкості всмоктування

Має значення в тих випадках, коли важливо швидко досягти максимальної дії препарату. Також це відіграє роль при виборі часу призначення лікарського засобу в підтримувальній дозі при тривалій терапії з метою запобігання зниження концентрації препарату нижче мінімальної терапевтичної. Зміна швидкості всмоктування може вплинути на ефективність лікарських речовин, терапевтичні ефекти яких залежать не від концентрації препарату в крові, а від швидкості зміни цієї концентрації. При сповільнені швидкості всмоктування може знижуватися системна біодоступність поганорозчинних препаратів.

Зміна повноти всмоктування

Впливає на біодоступність препарату, а отже, на його системні ефекти. В ряді випадків зміна повноти всмоктування може впливати на характер розподілу препарату в організмі.

Зміну всмоктування відзначають, якщо лікарські речовини:

  • хімічно взаємодіють одна з одною (табл. 5.3);
  • змінюють кислотність шлунка (табл. 5.4);
  • впливають на швидкість проходження хімусу через ШКТ;
  • конкурують через транспортні системи тонкої кишки;
  • впливають на мікрофлору кишечнику (табл. 5.5).

Таким чином, при поєднаному застосуванні одні лікарські засоби можуть впливати на швидкість і повноту всмоктування інших препаратів, зумовлюючи зміну їх системної біодоступності. До основних механізмів лікарської взаємодії на етапі всмоктування належать:

  • зміна кислотності шлункового вмісту;
  • вплив на швидкість проходження хімусу через ШКТ;
  • конкуренція через транспортні системи тонкої кишки;
  • придушення мікрофлори кишечнику. Взаємодії у зв’язку з конкуренцією через канальцевий транспорт показана в табл. 5.6.

Таблиця 5.3
Хімічні взаємодії деяких лікарських засобів
(Білоусов Ю.Б., Гуревич Г.К., 2005)

Препарат 1 Препарат 2 Результат взаємодії
Тетрацикліни Препарат заліза Пригнічення всмоктування препаратів
Солі кальція Утворення нерозчинних комплексів
Алюміній- і магній- вмісні антацидні засоби Зниження всмоктування антибіотиків
Блокатори Н2-рецепторів Антацидні засоби Зменшення повноти всмоктування блокаторів Н2-рецепторів
Триметоприм

Кліндаміцин

Цефалексин

Тетрациклін

Левотироксин натрій

Колестирамін Зменшення всмоктування препаратів 1

Таблиця 5.4
Взаємодія деяких лікарських засобів, що впливають на кислотність шлункового соку

Препарат 1 Препарат 2 Результат взаємодії
Антациди

Інгібітори протонного насосу

Блокатори Н2-рецепторів

Слабкі кислоти Зниження всмоктування препаратів 2
Слабкі основи Підвищення всмоктування препаратів 2
Адсорбенти Кетоконазол

Ланзопразол

Левофлоксацин

Норфлоксацин

Офлоксацин

Серцеві глікозиди

Тетрацикліни

Левотироксин натрій

Фенітоїн

Ципрофлоксацин

Зниження абсорбції препаратів 2

ВЗАЄМОДІЯ НА ЕТАПІ РОЗПОДІЛУ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Лікарські речовини системної дії з місця введення надходять у кров. У крові відбувається їх взаємодія з білками плазми крові та форменими елементами. В результаті цього утворюються вільна і зв’язана фракції лікарської речовини (табл. 5.7), що призводить до зміни швидкості його метаболізму та елімінації, а в ряді випадків — до зміни характеру розподілу в органах і тканинах (табл. 5.8). Перш за все подібні взаємодії відзначають із лікарськими речовинами з високим ступенем зв’язування з білками крові.

Зазвичай лікарські речовини, потрапляючи у кров, в тій або іншій мірі зв’язуються з білками плазми крові. Між вільною та зв’язаною фракціями встановлюється динамічна рівновага, що може бути зміщена в будь-яку сторону. Таке зміщення можуть здійснити інші препарати, що мають спорідненість до тих же білків. Слід враховувати, що фармакологічну дію проявляє вільна фракція лікарської речовини. Зменшення зв’язування з білками з 98 до 96% приводить до двократного підвищення вільної фракції в крові (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким чином, лікарські речовини, що мають більшу спорідненість до певного білка, витісняючи зі зв’язку з ним препарат, можуть значно посилити терапевтичний і токсичний ефект останніх, різко підвищуючи його вміст у крові. Суттєве значення це має для лікарських засобів, що зв’язуються з білками на 85%.

Таблиця 5.7
Зв’язування деяких лікарських засобів з альбумінами

Лікарський засіб Вільна фракція, %
Варфарин 3
Дигітоксин 10
Індометацин 3
Клофібрат 10
Фенітоїн 9
Хінідин 11
Хлорпропамід 4
Етакринова кислота 10

Серцево-судині лікарські засоби, що зв’язуються з білками на ≥85%: пропранолол, варфарин, верапаміл, дигітоксин, фенітоїн, ніфедипін, празозин, фуросемід, хінідін, хлорпропамід, клофібрат, дикумарол.

Найбільш відомим терапевтично значимим є витиснення лікарських засобів з їх зв’язку з білками крові при одночасному призначенні з:

  • антикоагулянтами;
  • пеніцилінами;
  • пероральними протидіабетичними лікарськими засобами;
  • дигітоксином;
  • метотрексатом.

Таблиця 5.8
Взаємодія деяких лікарських засобів на етапі розподілу

Препарат 1 Препарат 2 Результат
взаємодії
Індометацин

Клофібрат

Саліцилати

Варфарин

Фенітоїн

Витиснення препаратів 2 з їх зв’язку з білками крові, підвищення їх вільної фракції
Хінідин Дигоксин Підвищення концентрації дигоксину в крові
Кофеїн Пеніциліни Підвищення проникності ГЕБ для препаратів 2

Лекарські взаємодії, що відбуваються внаслідок витиснення однієї лікарської речовини іншою із зв’язку з білком-переносником, наведені в табл. 5.9.

Таблиця 5.9
Деякі лікарські взаємодії, пов’язані з конкуренцією через місце зв’язування транспортних систем крові

Зв’язана лікарська речовина Лікарська речовина, що витісняє Результат
взаємодії
Толбутамід Саліцилати

Фенілбутазон

Гіпоглікемія
Метотрексат Саліцилати

Сульфаніламіди

Агранулоцитоз
Тіопентал натрій Сульфаніламіди Пролонгація наркозу
Варфарин Саліцилати

Клофібрат

Геморагії

ВЗАЄМОДІЯ НА ЕТАПІ МЕТАБОЛІЗМУ ТА ЕЛІМІНАЦІЇ

Лікарські речовини можуть виступати як індуктори та інгібітори ферментів метаболізму, зменшуючи чи збільшуючи час їх напіввиведення:

  • якщо час напіввиведення зменшується (індукція ферментів), то для підтримки концентрації у плазмі крові в межах терапевтичного діапазону необхідне підвищення дози препарату чи зменшення інтервалу між його прийомами;
  • якщо час напіввиведення збільшується (інгібування ферментів), то потрібна корекція дози препарату в бік її зниження чи збільшення інтервалів між його прийомами.

У потенціюванні дії одного лікарського засобу іншим відіграють роль, вірогідно, не лише вищезазначені ефекти, але і зниження метаболізму речовин у мікросомах печінки (табл. 5.10). Сильними індукторами печінкового метаболізму є барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, хлоралгідрат, хлордіазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, дифенгідрамін, трифлуоперазин, кодеїн та ін.; активними індукторами є ментол, кава, алкоголь, а також деякі харчові добавки. Ряд токсикантів — ацетон, бензол, ДДТ (4,4-дихлордифенілтрихлоретан) та інші підвищують активність печінкового метаболізму. Водночас інші токсичні речовини (плюмбум, меркурій, нікель, арсен, феноли, чотирихлористий вуглець, анілін та ін.) знижують її.

Таблиця 5.10
Лікарські взаємодії, пов’язані зі зміною активності печінкового метаболізму

Лікарська речовина Лікарські речовини, що змінюють активність печінкового метаболізму Результат
взаємодії
Варфарин Барбітурати Зниження антикоагулянтної активності
Толбутамід Фенітоїн, алкоголь Гіперглікемія
Пероральні контрацептиви Рифампіцин Зниження ефективності пероральних контрацептивів
Преднізолон Барбітурати Зниження рівня стероїдів
Хінідин Барбітурати Зниження рівня хінідину

Слід зазначити, що індукція активності мікросом печінки зазвичай розвивається повільно. Приблизно лише через 7–10 поєднаних прийомів лікарських речовин, одна з яких впливає на печінковий метаболізм, виявляють клінічно значиму зміну концентрації іншої лікарської речовини. При цьому зазвичай концентрація в крові препарату-індуктора істотно не впливає на ступінь індукції ферментів. Якщо визначають індукцію печінкових ферментів, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту слід підвищити дозу препарату, метаболізм якого стимулюється.

Інгібування ферментів печінки зазвичай відбувається швидше, ніж індукція. Як правило, для розвитку феномена інгібування досить досягнення певної концентрації препарату-інгібітора. Ця концентрація може бути досягнута навіть при його першому прийомі. Чим вище концентрація препарату-інгібітора в крові (тобто чим вища доза), тим більша ймовірність розвитку лікарських взаємодій, пов’язаних з інгібуванням ферментів печінки. При пригніченні печінкового метаболізму необхідно знизити дозу препарату, метаболізм якого пригнічений, або збільшити інтервал між його прийомами. В іншому разі різко підвищується імовірність розвитку побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням.

Оскільки заздалегідь неможливо розрахувати ступінь індукції (інгібування) печінкового метаболізму, то тривале поєднане застосування лікарських речовин з індукторами чи інгібіторами печінкового метаболізму є показанням до проведення терапевтичного лікарського моніторингу.

Таким чином, при поєднаному застосуванні одні лікарські речовини можуть впливати на швидкість метаболізму та/чи екскрецію інших лікарських речовин. Індукція ферментів печінкового метаболізму розвивається протягом тривалого часу, зазвичай ≥7–10 днів прийому препарату-індуктора. При цьому концентрація препарату-індуктора у плазмі крові не має суттєвого значення. Інгібування ферментів залежить від концентрації препаратів-інгібіторів, а не від тривалості їх прийому. Навіть одноразовий прийом подібних лікарських речовин у високій дозі може призвести до інгібування ферментів. Взаємодія лікарських речовин на рівні печінкового метаболізму може бути пов’язана зі зміною не лише активності ферментів печінки, а й печінкового кровотоку. Тривале поєднане застосування лікарських речовин з індукторами чи інгібіторами печінкового метаболізму — показання до проведення терапевтичного лікарського моніторингу.

Зміна фармакологічної активності при дії препаратів-індукторів системи цитохрому Р450 печінки наведена в табл. 5.11.

Фармакодинамічні взаємодії Лікарських засобів

Фармакодинамічні взаємодії лікарських засобів пов’язані з такими основними механізмами:

• Конкуренція зв’язування з рецепторами

Конкурувати можуть як агоністи, так і антагоністи.

• Зміна кінетики лікарських речовин у місці дії

Це може бути пов’язане зі зміною їх всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації.

• Вплив на синаптичну передачу

Так, резерпін приводить до виснаження запасів катехоламінів, що руйнуються МАО. Якщо одночасно з резерпіном застосовувати інгібітори МАО, то порушиться метаболізм катехоламінів, що призведе до різкого підвищення АТ.

Таблиця 5.11
Зміна фармакологічної активності деяких серцево-судинних засобів при дії препаратів- індукторів системи цитохрому Р450 печінки

Представник фармакологічної групи Інгібітори системи цитохрому Р450 печінки Результат взаємодії
Варфарин Барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, спирт етиловий (хронічне вживання) Зниження антикоагулянтної активності
Хінідин Барбітурати, фенітоїн, карбамазепін Зниження ефективності антиаритмічної дії
Теофілін Барбітурати, карбамазепін, рифампіцин, тютюнопаління Послаблення протиастматичної дії

• Взаємодія ефектів лікарських засобів, якщо вони викликають протилежні ефекти

У ряді випадків фармакодинамічні взаємодії лікарських речовин можуть призводити до розвитку побічних реакцій (табл. 5.12).

Як видно (див. табл. 5.12), існує велика кількість різноманітних механізмів взаємодії лікарських засобів. Багато які з них вивчені недостатньо. Тому з метою уникнення можливих лікарських взаємодій та пов’язаних з ними побічних реакцій, слід віддавати перевагу монотерапії (тільки якщо це дозволяє клінічна ситуація) порівняно з комплексним лікуванням.

Небезпечні взаємодії ряду лікарських засобів наведені в табл. 5.13.

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН З ЇЖЕЮ

При вивченні питань безпеки застосування лікарських засобів зазвичай особливу увагу приділяють їх взаємодії з компонентами, що входять до складу їжі (Викторов А.П. и соавт., 1991; 2000).

На рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ вплив їжі може бути пов’язаний з:

  • утворенням комплексів з лікарськими препаратами, зміною рН шлунка та/чи дванадцятипалої кишки;
  • перерозподілом лікарських препаратів між хімусом і просвітом ШКТ;
  • конкуренцією через однакові транспортні системи з просвіту кишечника в кров.

Подібні взаємодії впливають на швидкість і ступінь абсорбції лікарських препаратів, що призводить до зміни їх максимальної концентрації у плазмі крові або часу її досягнення.

Якби взаємодію відзначали лише на етапі всмоктування лікарських речовин із ШКТ, то цього можна було б уникнути, застосовуючи лікарські препарати між прийомами їжі або використовуючи парентеральні шляхи введення. Проте багато харчових продуктів не лише впливають на біодоступність і швидкість всмоктування лікарських препаратів у ШКТ, але й можуть виступати у ролі індукторів/інгібіторів ферментів, що беруть участь у лікарському метаболізмі. Так, своєрідною сенсацією з’явилося відкриття впливу грейпфрутового соку на активність системи цитохрому Р450. Їжа може містити вітаміни (А, Е, В6 та ін.) і мікроелементи (Se, Cu, Zn та ін.), що є кофакторами ферментів, які метаболізують лікарські препарати. Вуглеводи, ліпіди, етиловий спирт — індуктори чи конкуренти інгібіторів ферментів першої фази метаболізму.

Проте, як свідчить практика, більшість лікарів не враховують взаємодії лікарських препаратів з їжею в тих випадках, коли вона виникає на рівні всмоктування. При цьому їжа може як збільшувати, так і зменшувати швидкість всмоктування та біодоступність лікарських речовин у ШКТ. Взаємодія лікарських препаратів з їжею може знизити ефективність проведеної терапії і підвищити ймовірність розвитку побічних реакцій, особливо у пацієнтів груп ризику і тих, які приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном.

Взаємодії лікарських препаратів з їжею найчастіше виявляють при пероральному введенні лікарських засобів. Прийом їжі, збільшуючи шлункову секрецію, може призводити до зміни властивостей лікарських речовин або наповнювача, що входить до складу лікарської форми. Їжа з високим вмістом вуглеводів, білків та жирів знижує біодоступність ампіциліну і підвищує — гризеофульвіну, лікарських засобів з високою молекулярною масою (наприклад спіронолактон, нітрофурани, гризеофульвін та ін.), які краще розчиняються в хімусі.

У тих випадках, коли їжа змінює біодоступність лікарського препарату, останній слід призначати натще (не менше ніж за 30 хв до прийому їжі) або через 2–3 год після прийому їжі. З одного боку, їжа посилює секрецію жовчних кислот, в результаті цього зростає розчинність та абсорбція жиророзчинних лікарських речовин (карбамазепін, спіронолактон, варфарин та ін.). З іншого боку, змішування ряду лікарських засобів з їжею може призводити до сповільнення їх всмоктування. До подібних лікарських засобів відносять: дигоксин, парацетамол, ізосорбіду динітрат, фуросемід, сульфадіазин, фенобарбітал, еритроміцин.

Після прийому їжі рН кишечнику стає >7,0. Тому, якщо в цей період прийняти лікарські засоби, що є слабкими кислотами, то спостерігається підвищена інактивація їх кишковим соком. До подібних лікарських речовин відносять ампіцилін, тетрацикліни, напроксен, ацетилсаліцилову кислоту, каптоприл та ін. (табл. 5.14).

Таблиця 5.14
Вплив прийому їжі на всмоктування деяких лікарських засобів

Сповільнення Відсутність впливу Зниження Підви-

щення

Амоксицилін Глібенкла-

мід

Тетрацик-

ліни

Гідралазин
Ацетилсаліци-

лова кислота

Нітразепам

Оксазепам

Гідрохлоротіазид
Буметанід Преднізолон Фенітоїн
Дигоксин Хлорпропамід
Ізосорбіду динітрат Теофілін Лабеталол
Цефалоспорини Ізоніазид Метопролол
Сульфаніл-

аміди

Леводопа Пропранолол
Фенобарбітал Пеніциліни Спіронолактон
Фуросемід Соталол

На результат взаємодії лікарських препаратів та їжі впливає не лише хімічний склад їжі, але й дозування, тривалість прийому лікарських засобів. Так, одночасне застосування кетоконазолу і кока-коли призводить до підвищення концентрації препарату в крові. Одноразове підвищення концентрації препарату не має істотного клінічного значення, проте тривале підвищення концентрації потребує контролю дозування кетоконазолу з метою уникнення ризику розвитку побічних реакцій.

Проте вплив їжі не обмежується зміною біодоступності лікарських засобів. Особливо небезпечне одночасне застосування інгібіторів МАО і продуктів з високим вмістом тираміну. В нормі тирамін метаболізується з участю МАО, тому при прийомі продуктів, що містять значну кількість тираміну, на фоні прийому інгібіторів МАО можливе підвищення АТ (табл. 5.15).

Таблиця 5.15
Продукти з високим вмістом тираміну

Авокадо

Банани

Боби

Вино

Родзинки

Інжир

Йогурт

Кава

Лосось

Оброблене м’ясо (ферментативне, копчене, салямі, шашлик тощо)

Печінка (яловича, куряча)

Пиво

Риба (копчена, оселедець)

Сметана

Соя

Сир

Шоколад

Продукти, що викликають алергічні реакції, містять гістамін або вивільняють його з тучних клітин (гістамінолібератори), можуть призвести до розвитку псевдоалергічної реакції. Вона може бути помилково оцінена як побічний ефект медикаментозної терапії, що, в свою чергу, може спричинити необгрунтовану відміну препарату або невиправданого призначення протиалергічних засобів (табл. 5.16А, Б, В).

Таблиця 5.16
Гістаміновмісні харчові продукти та гістамінолібератори

А. Продукти, що найчастіше викликають розвиток алергії

Арахіс

Банани

Виноград

Какао

Курятина

Полуниця

Молоко

Молюски

Горіхи

Помідори

Риба

Соя

Шпинат

Яйця

Б. Харчові продукти з високим вмістом гістаміну та його аналогів

Банани

Вино (деякі сорти)

Квашена капуста

Полуниця

Горіхи

Перець

Помідори

Ревень

Риба (макрель, тунець, оселедець, тріска)

Молюски

Шоколад

Шпинат

Яйця

Сир

В. Харчові продукти — гістамінолібератори

Ананас

Полуниця

Курятина

Молюски

Помідори

Соя

Спеції

Цитрусові (особливо апельсин)

Шоколад

Шпинат

Яйця

Харчові продукти, що містять вітамін К, є антагоністами варфарину та інших непрямих антикоагулянтів, оскільки на основі вітаміну К в печінці синтезуються деякі з плазмових факторів згортання крові (табл. 5.16Г).

Г. Харчові продукти, що містять вітамін К

Броколі

Брюсельска капуста

Зелені овочі (шпинат, салат та ін.)

Зелений чай

Кабачок

Крес-салат

Люцерна

Горіхи (особливо грецькі)

Печінка

Рослинні олії

Соя

Кольорова капуста

Багато вітамінів, зокрема вітамін В6, є кофакторами ферментів, що метаболізують лікарські засоби. У зв’язку з цим останні підвищують інтенсивність метаболізму відповідних лікарських препаратів. Так, продукти з великим вмістом вітаміну В6, збільшують швидкість розщеплення леводопи, знижують концентрацію допаміну у крові та зменшують вираженість протипаркінсонічних ефектів препарату. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як терфенадин, ізоніазид та ін. (табл. 5.16Д).

Д. Харчові продукти з високим вмістом вітаміну В6

Авокадо

Боби

Батат (солодка картопля)

Печінка яловича

Горох

Печінка свиняча

Свинина

Тунець

Жирна їжа викликає перерозподіл ліпофільних і гідрофільних лікарських препаратів у ШКТ між просвітом кишечнику і хімусом, що змінює швидкість і ступінь їх абсорбції. Так, споживання жирної їжі підвищує абсорбцію альбендазолу, гризеофульвіну, ітраконазолу, мебендазолу та ін. Абсорбція диданозину, індинавіру, зидовудину та інших лікарських засобів сповільнюється під впливом жирів.

Молоко знижує кислотність шлункового соку, тим самим знижуючи біодоступність ряду лікарських засобів (тетрациклінів, фторхінолонів, препаратів заліза, деяких інгібіторів вірусних протеїназ, наприклад нелфінавіру).

Грейпфрутовий сік інгібує основний фермент системи цитохрому Р450 — CYP 3А4 (не лише в печінці, але й у кишечнику) і глікопротеїн Р. Враховуючи такий механізм дії, можна очікувати широкий спектр взаємодії синтетичних лікарських засобів з грейпфрутовим соком, проте лише для обмеженої кількості лікарських препаратів виявлені клінічно значимі взаємодії. Це може бути пов’язано як з обмеженим обсягом подібних досліджень, так і з наявністю альтернативних шляхів метаболізму синтетичних лікарських препаратів. Найбільш значимим є взаємодія грейпфрутового соку з блокаторами кальцієвих каналів, що призводить до підвищення концентрації препаратів, AUC і підвищує ризик розвитку побічних реакцій. При одночасному застосуванні терфенадину, цизаприду і грейпфрутового соку відзначено подовження інтервалу Q–T на ЕКГ і підвищення імовірності розвитку загрозливої для життя поліморфної шлуночкової аритмії.

Пектини одержують з рослинної сировини різного походження: яблук, цитрусових, морських водоростей. Їх застосовують як джерела харчових волокон та ентеросорбентів, також вони ефективні як гепатопротектори. Найцікавішим є пектин, одержаний з морської водорості сімейства Zosteraceae, оскільки він практично не руйнується в ШКТ. Дані широких клінічних випробувань свідчать, що, на відміну від інших пектинів, зазначений не впливає на нормальний мінеральний і вітамінний обмін. У зв’язку з високими сорбційними властивостями одночасне пероральне застосування пектинів і низькомолекулярних лікарських засобів може призводити до зниження їх біодоступності через адсорбцію на пектині.

Їжа та її компоненти можуть впливати на фармакокінетику лікарських засобів. Перш за все це стосується перорального шляху введення, проте деякі компоненти впливають і на розподіл і/чи метаболізм лікарських препаратів.

Проблема взаємодії лікарських засобів та їжі комплексна. Відповідно її мають вивчати і вирішувати групи фахівців, що включають фармакологів, нутриціологів, терапевтів і лікарів інших спеціальностей. На жаль, їжа важко піддається стандартизації. Продукти харчування, отримані на різних територіях, можуть відрізнятися за мікроелементним складом, що визначається ендемічними особливостями. Різні географічні та кліматичні умови допускають вирощування різних сортів овочевих культур, плодово-ягідних дерев і чагарників, розведення порід домашньої худоби, птахів та ін. Всі ці фактори можуть зумовити відмінності в хімічному складі їжі навіть при однаковій дієті. При цьому не можна виключити, що навіть незначні відмінності хімічного складу можуть вплинути на фармакокінетику лікарських препаратів.

Крім того, культурні, національні традиції, рівень життя, інші соціально-економічні фактори впливають не лише на характер продуктів харчування, що використовуються, але й на способи їх зберігання, готування, поєднання декількох продуктів харчування за один прийом їжі тощо. Існує безліч факторів, які можуть вплинути на хімічний склад вживаних нутрієнтів. Тому на сьогодні більшість досліджень присвячена впливу не їжі, а окремих її компонентів на фармакокінетику лікарських препаратів.

Таким чином, нині легше обговорювати проблему взаємодії лікарських препаратів з їжею, ніж вирішити її. Разом з тим, оскільки є взаємодії, які варто враховувати при застосуванні відповідних препаратів, лікар зобов’язаний визначити і обговорити режим харчування хворого з метою зниження імовірності взаємодії препаратів з їжею.

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З РОСЛИННИМИ КОМПОНЕНТАМИ

Використання рослинних компонентів у ролі лікарських засобів коріннями сягає у глибоку давнину. На використанні трав заснована традиційна (народна) медицина країн Азії, Африки, Європи й Америки. Бурхливий розвиток фармацевтичної промисловості призвів до появи широкого спектра синтетичних лікарських речовин. Проте, незважаючи на значний прогрес, досягнутий в галузі створення нових синтетичних лікарських речовин, на сьогодні між сучасною і традиційною медициною встановилися партнерські відносини. За даними ВООЗ у ряді країн використання методів народної медицини переважає над сучасними медичними втручаннями. Так, у ряді африканських країн до 80% медичної допомоги здійснюється народними методами, в Індії — до 65%. Навіть у розвинених країнах методи традиційної медицини досить популярні: в Австралії до 48% випадків надання медичної допомоги становлять методи народної медицини, в Бельгії — 40%, в Канаді — 70%, у Франції — 75% і у США — 42%. ВООЗ у 1991–2002 рр. видав ряд публікацій про методи народної медицини, включаючи публікації з народних методів фітотерапії Китаю, Кореї та В’єтнаму.

До складу багатьох готових форм препаратів як активний компонент входять екстракти та витяжки з лікарських рослин. На рослинних компонентах засновано багато біологічно активних добавок, що становлять суттєву частину фармакологічного ринку. При цьому основними споживачами біологічно активних добавок є люди, які уважно ставляться до свого здоров’я і не довіряють алопатичній медицині.

Екстракти та витяжки з лікарських рослин, що входять до складу деяких комбінованих лікарських препаратів, здатні вступати у взаємодії з синтетичними лікарськими засобами: валеріана лікарська, гінкго дволопастне, панакс женьшень, звіробій продірявлений, агава, кінський каштан, солодка гола, ромашка аптечна, часник, ефедра хвощова, ехінацея пурпурова.

На жаль, для багатьох препаратів рослинної природи відсутні критерії стандартизації, не вивчені активні діючі речовини, не розроблені терапевтичні дозування, практично не відомий механізм дії.

Ефективність і безпека медичного застосування більшості природних лікарських засобів дотепер залишаються невідомими. До 70% пацієнтів, які застосовують фітотерапевтичне лікування, не поінформовані про можливі побічні реакції, що можуть бути викликані цими препаратами, про взаємодію з лікарськими засобами синтетичного походження. Більшість пацієнтів не відносять фітотерапевтичні засоби до лікарських препаратів, тому не звертають уваги і не пам’ятають, які препарати застосовували, яка була ефективність цих лікарських засобів. Багато з них не вважають, що побічні реакції (зокрема алергічні) могли виникнути у зв’язку із застосуванням лікарських засобів рослинного походження. Багато пацієнтів починають фітотерапію без попередньої консультації з лікарем або фармацевтом, тобто займаються самолікуванням, не виявивши при цьому об’єктивних показань до проведення подібної терапії та потенційного ризику від її застосування. Часто відзначається тривале застосування природних лікарських засобів, що потенційно призводить до зміни активності ферментів, які беруть участь у біотрансформації синтетичних препаратів.

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З ЕТИЛОВИМ СПИРТОМ

Ряд комбінованих лікарських препаратів для внутрішнього застосування, у тому числі настойки лікарських рослин, седативні засоби, містять етиловий спирт у різних концентраціях — від 1–20 до 81–99%. Алкогольні напої, а також лікарські препарати, що містять у ролі одного з активних компонентів етиловий спирт, вступають у фармакокінетичні й фармакодинамічні взаємодії з більшістю лікарських препаратів. Ці взаємодії не лише знижують ефективність проведеної терапії, але й підвищують імовірність розвитку побічних реакцій. У ряді випадків етиловий спирт принципово не сумісний з лікарським засобом.

Катехоламіни, що вивільняються наднирковими залозами під впливом етанолу, підвищують потребу тканин у глюкозі. Ймовірно, на збільшенні споживання глюкози тканинами ґрунтується потенціювання етиловим спиртом гіпоглікемічних ефектів інсуліну і пероральних гіпоглікемізивних препаратів.

Під впливом етилового спирту відбувається перерозподіл іонів у клітинному та міжклітинному просторі, в результаті порушується їх баланс, причому найнебезпечнішим є порушення балансу калію. Тому поєднане вживання етилового спирту з серцевими глікозидами і діуретиками (особливо калійнезберігаючими) можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком розвитку порушень серцевого ритму.

Важливо відзначити, що під впливом ранітидину та інших блокаторів Н2-рецепторів підвищується біодоступність етилового спирту в зв’язку зі зміною швидкості проходження їжі через шлунок. Подібні ефекти виявлені в ацетилсаліцилової кислоти, ібупрофену та парацетамолу.

Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні етилового спирту і лікарських засобів, особливо хворим хронічним алкоголізмом. У деяких випадках з метою контролю ефективності та/чи безпеки терапії необхідне проведення терапевтичного лікарського моніторингу.

ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ іЗ НІКОТИНОМ

Нікотин та інші речовини, що входять до складу цигарок, можуть впливати на фармакокінетику лікарських засобів (табл. 5.17). Інгаляційним шляхом як у активних, так і у пасивних курців вони потрапляють у системний кровоток. Ароматичні вуглеводи і нікотин, що входять до складу цигарок, метаболізуються за участі трьох основних ізоформ цитохрому P450, CYP 1A1, 1A2 та 2E1 і є індукторами відповідних ферментів. Тому у курців знижена концентрація в плазмі крові таких препаратів, як іміпрамін, флувоксамін, що знижує ефективність терапії при їх застосуванні. Аналогічно цигарковий дим впливає на метаболізм кофеїну, теофіліну, пентазоцину, естрадіолу, гепарину та ряду інших препаратів.

Таблиця 5.17
Взаємодія деяких лікарських засобів із нікотином

Лікарський
засіб
Результат взаємодії
Іміпрамін

Кломіпрамін

Флувоксамін

Тразодон

Дезипрамін

Мексилетин

Підвищення швидкості печінкового метаболізму препаратів, зниження їх концентрації в плазмі крові та зменшення вираженості терапевтичного ефеку
Амітриптилін

Нортриптилін

У деяких курців — зниження концентрації препаратів у плазмі крові
Тіотиксен

Флуфеназин

Галоперидол

Лоразепам

Оксазепам

Діазепам

Підвищення кліренса препаратів, зниження їх терапевтичної ефективності
Хлопромазин

Бензодіазепіни

Зниження концентрації препаратів в плазмі крові без значимого клінічного эффекта
Теофілін

Кофеїн

Метопролол

Нітрати

Пропранолол

Естрадіол

Зниження концентрації препаратів в плазмі крові, зменшення вираженості їх терапевтичної ефективності
Гепарин Зниження швидкості метаболізма гепарина, зменшення його антикоагулянтного ефекта
Блокатори
β-адренорецепторів
Зниження ефективності впливу блокаторів β-адренорецепторів на серцевий ритм і тонус бронхів

Нікотин взаємодіє з більшістю лікарських речовин за рахунок індукції їх метаболізму.

Завершуючи цю главу, слід підкреслити, що наслідки взаємодії лікарських засобів між собою, з їжею, з іншими ксенобіотиками в організмі хворої людини багатогранні й не завжди прогнозовані. Їх вивчення досить складне і потребує значних витрат. Наших знань у цих питаннях недостатньо. Тому лікареві необхідно завжди уважно ставитися до вибору необхідних взаємодіючих препаратів, дієти хворого, умов праці та побуту. Необхідне обов’язкове інформування пацієнта, ознайомлення з інструкцією лікарського засобу, що застосовується, суворе виконання всіх рекомендацій щодо особливостей прийому препаратів та лікування в цілому.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
  2. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища. Лікування і діагностика, 1: 48–57.
  3. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища (окончание). Лікування і діагностика, 3: 41–47.
  4. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. (1991) Взаимодействие лекарств и пищи. Здоровье, Киев, 240 с.
  5. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. (2001) Взаимодействие лекарственных средств и эффективность фармакотерапии. Мегаполис, Харьков, 784 с.
  6. Крылов Ю.Ф., Вышковский Г.Л. (ред.) (2005) Взаимодействие лекарств. Лекарственных средств-ПАТЕНТ, Москва, 240 с.
  7. Моніторинг побічної дії інгібіторів АПФ в Харківській та Сумській областях (2008) Рациональная фармакотерапия, 4(9): 1–2.
  8. Пальцев М.А. и др. (2004) Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. Астра Фарм Сервис, Москва, 224 с.
  9. Пальцев М.А. и др. (2005) Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств. Издательский дом «Русский врач», Москва, 294 с.
  10. Рейхарт Д.В. и др. (2007) Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Т. 1. Литтерра, Москва, 256 с.

Дата добавления: 16.05.2019 г. Версия для печати

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Developed by Maxim Levchenko