АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Антинеопластические препараты

Противораковая терапия направлена на сдерживание роста и распространения злокачественной опухоли. Существует десять основных функциональных характеристик рака, которые называются отличительными чертами. Для того чтобы опухоль стала злокачественной (то есть смогла проникнуть в окружающие ткани и дать метастазы) и могла потенциально привести к летальному исходу, в каждой из функциональных характеристик клетки должны произойти либо генетические, либо эпигенетические изменения. Из этого правила есть исключения, которые отмечают редко. К летальному исходу могут приводить и доброкачественные опухоли некоторых локализаций, например глиомы с внутричерепной локализацией или другие опухоли, нарушающие функционирование жизненно важных органов.

Общие принципы лечения пациентов с онкологическими заболеваниями

Ингибирование пролиферации раковых клеток

В здоровых тканях рост и деление клеток строго регулируются. Хорошо известные регулирующие механизмы включают связывание факторов роста с их клеточными поверхностными (или внутриклеточными) рецепторами, некоторые из которых содержат домены тирозинкиназы. Кроме того, процессы клеточного роста и деления регулируются дополнительными внутриклеточными белками с участками фосфорилирования тирозина, серина или треонина. Эти белки передают сигнал в ядро и тем самым запускают механизмы подготовки к фазам деления клетки.

Раковые клетки могут поддерживать пролиферативную передачу сигналов за счет собственного производства факторов роста и последующей аутокринной стимуляции через лиганд-специфические рецепторы или, альтернативно, за счет паракринного усиления роста окружающей нормальной ткани. Примерами факторов роста являются сигнальные молекулы — протоонкогены RAS, MYC и RAF, постоянная активация которых (путем мутации или эпигенетического изменения) определяет их как онкогены или «активированные онкогены» соответственно.

Постоянно активированные мутации RAS являются одними из наиболее распространенных у людей и обусловливают до 30% всех опухолей человека и до 75% при определенных типах, таких как рак поджелудочной железы; часто наблюдаются при таких типах онкопатологии, как аденокарцинома легких, поджелудочной железы и колоректальная аденокарцинома.

Ингибиторы RAS-ассоциированного сигнального пути исследуются, и некоторые из них уже применяются в клинической практике (эверолимус, сиролимус/рапамицин и темсиролимус в качестве ингибиторов mTOR) (Wong K.K., 2010).

Супрессия роста опухоли геннотерапевтическими препаратами

При таких заболеваниях, как ретинобластома, важную этиологическую роль играют генные мутации. Однако для развития заболевания необходимо, чтобы в обеих аллелях гена содержалась онкогенная мутация. Так что стратегия лечения при раке может состоять в обеспечении нормальной функции этих аллелей в опухолях с нефункциональными белками ретинобластомы. Этого можно достичь с помощью генной терапии, которая теоретически может быть неэффективной в качестве долгосрочного лечения пациентов с онкопатологией, поскольку «спасенная» раковая стволовая клетка с достаточным количеством нормальных аллелей гена в конечном итоге будет вытеснена ее собственным потомством — например, раковыми стволовыми клетками, в которых введенный генной терапией нормальный функциональный аллель элиминируется. Следовательно, генетическая нестабильность, характерная для рака, инактивирует встроенный геннотерапевтический аллель.

Одно из новейших направлений в лечении больных раком связано с регуляторными факторами, направленными на реактивацию неонкогенной аллели, такими как ингибиторы циклинзависимой киназы-4 и -6. FDA одобрило три низкомолекулярных ингибитора CDK4/6 — палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб — вместе с ингибиторами ароматазы (например летрозолом) для лечения пациентов с определенными типами рака молочной железы (Dick F.A., 2018).

Подавление способности опухоли сопротивляться апоптозу

Способность рака уклоняться от апоптоза играет важную роль в прогрессировании опухоли и резистентности к терапии. Лейкемические клетки пациентов с хроническим лимфатическим лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) показали повышенную экспрессию белка В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), что позволило избежать апоптоза. Препарат венетоклакса блокирует антиапоптотический белок Bcl-2, что приводит к запрограммированной гибели клеток (Roberts A.W., 2017).

Преодоление способности опухолевых клеток к неограниченному делению

Теломеры — это концы хромосом, состоящие из повторяющихся элементов ДНК TTAGGG, которые добавляются специфическим ферментом — теломеразой. Теломераза представляет собой рибонуклеопротеиновый комплекс, который поддерживает длину теломер в стволовых клетках человека и примерно в 85% раковых клеток. Укорочение теломер, которое регулярно происходит при каждом клеточном делении в нормальных соматических клетках, приводит к остановке роста, известной как клеточное старение. Активация теломеразы позволяет опухолевым клеткам делиться неограниченно. Ингибирование теломеразы является перспективным направлением в терапии онкологических заболеваний. К применяемым на сегодня препаратам относится антагонист теломеразы иметелстат (однако этот препарат пока не зарегистрирован в Украине). Теломеразные терапевтические вакцины (с более чем 30 различными пептидами, которые в настоящее время проходят клинические исследования) также могут стимулировать уничтожение раковых клеток за счет повышения активности теломеразоспецифических цитотоксических (CD8) и хелперных (CD4) Т-клеток (Harley C.B , 2008).

Ингибирование опухолевого ангиогенеза

Метастазирование и ангиогенез напрямую зависят от активности ферментов, играющих роль в тканевом гомеостазе, в частности матриксных металлопротеиназ (ММП), участвующих в деградации внеклеточного матрикса. ММП модулируют такие физиологические процессы, как, например, заживление ран. Однако они также могут обусловливать рост опухоли, инвазию, ангиогенез и метастазирование. Сверхэкспрессия ММП опухолями ассоциирована с более высоким риском прогрессирования при некоторых формах рака.

Для вмешательства в процессы опухоль-индуцированного ангиогенеза применяют ряд ингибиторов ММП, таких как батимастат и маримастат, которые являются низкомолекулярными ингибиторами пептидомиметиков (Zucker S., 2002) и не зарегистрированы в Украине.

Сосудистые эндотелиальные факторы роста (vessel endothelial growth factors — VEGF) представляют собой группу цитокинов (А-Е), проявляющих способность индуцировать формирование новых кровеносных (или лимфатических) сосудов в эмбриональных тканях через тирозинкиназные рецепторы VEGF 1-3. Каждый этап прироста ткани диаметром более 2–3 мм требует кислородной поддержки. Таким образом, гипоксическая опухоль/растущая раковая ткань стимулирует врастание кровеносных сосудов посредством VEGF.

Такие препараты, как афлиберцепт, бевацизумаб, ранибизумаб и пегаптаниб, могут ингибировать действие VEGF и таким образом органичивать опухолевый ангиогенез кровеносных сосудов. Моноклональное антитело бевацизумаб является примером ингибитора ангиогенеза, который подавляет действие VEGF-A. До настоящего времени его назначают для лечения больных раком толстой кишки, легкого, почечно-клеточным раком и глиобластомой (Zucker S., 2002).

Иммунотерапевтические препараты

Иммунологические реакции — один из определяющих факторов в развитии опухоли и, возможно, метастазировании.

Существует несколько механизмов уклонения опухолевых клеток от иммунного ответа:

• раковые клетки могут прямо (или косвенно, путем секреции предполагаемого фактора) снижать функцию либо активирующих, либо эффекторных Т- (или В-) клеток опосредованно через одну из следующих молекул: CTLA-4, PD1, VISTA, BTLA, CD160, CD244, ЛАГ-3 и ТИМ-3;
• делеция клонов Т-клеток (потенциальных противоопухолевых) в тимусе (мигрирующие опухолевые клетки);
• делеция клонов В-клеток (потенциальных противоопухолевых) в костном мозге (путем презентации опухолевых антигенов развивающимся В-клеткам);
• активация или индуцирование Т-клеток-супрессоров, которые подавляют противоопухолевые Т-, В- и NK-клетки (Dembic Z., 2013).

Иммунные контрольные точки определяются как регуляторные процессы во время адаптивного иммунного ответа на иммуногенные белки (антигены), которые были экспрессированы (как модифицированные нормальные антигены, называемые неоантигенами) раковыми клетками как способ уклонения от распознавания иммунокомпетентными клетками. Первая контрольная точка регулирует фазу презентации антигена при инициации ответа. Существует двойное молекулярное взаимодействие между антигенпрезентирующей клеткой и Т-клеткой, вызывающее активацию последней. Первый тип взаимодействия называется стимуляцией, так как определяет специфичность взаимодействия по отношению к иммуногенному опухолевому антигену. Второй тип взаимодействия, называемый костимуляцией, происходит между молекулами B7 (CD80 или CD86) и CD28, и является необходимым условием для активации Т-хелперов (CD4) клеток – противоопухолевых эффекторов (способных уничтожать раковые клетки, несущие определенный опухолевый антиген, либо самостоятельно, либо опосредованно через цитотоксический CD8). Вторая контрольная точка находится в эффекторной фазе иммунного ответа.

Молекула запрограммированной гибели клетки 1 (programmed death-1 — PD1) экспрессируется на эффекторных (активированных) цитотоксических Т-клетках (способных разрушать опухолевые клетки) и может взаимодействовать со своими лигандами, PD-L1 или PD1-L2. Это взаимодействие приводит к тому, что противоопухолевые Т-клетки деактивируются и теряют способность распознавать и атаковать раковые клетки. Таким образом, экспрессия лигандов PD1 является способом уклонения от иммунного разрушения (Freeman G.J., 2000).

Биологические препараты — антагонисты лиганда PD1 — успешно применяются в терапии пациентов с различными онкологическими заболеваниями при условии подтвержденной экспрессии лиганда PD1 опухолевыми клетками. Однако существуют недостатки, связанные с терапией иммунных контрольных точек: недостаточная индивидуальная восприимчивость к иммунотерапии, побочные эффекты и т.д. (Postow M.A., 2015).

Историческая справка

Хирургия является старейшим методом лечения при онкопатологии, применявшимся в течение последних трех тысячелетий, хотя и с переменным успехом (Falzone L., 2018). Во второй половине XIX в. было зафиксировано, что овариэктомия снижает вероятность развития рака молочной железы у женщин, что свидетельствует о влиянии половых гормонов на развитие онкопатологии. Вскоре в 1895 г. после открытия Вильгельмом К. Рентгеном (Wilhelm C. Röntgen) рентгеновских лучей врачи начали использовать их для лечения пациентов с различными поражениями кожи, в том числе волчанкой, базально-клеточным раком и эпителиомой. В 1896 г. Эмиль Х. Груббе (Emil H. Grubbe) впервые использовал рентгеновские лучи в терапии больных раком молочной железы, а в 1899 г. они были использованы Антоном У. Шегреном (Anton U. Sjøgren) при эпителиоме рта. Спустя десятилетия в 1922 г. на Международном онкологическом конгрессе в Париже французский радиолог Анри Кутар (Henry Coutard) представил данные из своей практики о том, что лучевую терапию можно было использовать без тяжелых побочных эффектов для успешного лечения больных раком с локализацией в ротовой полости, гортани и глотке. В 1940-х годах началась разработка и применение химиотерапевтических препаратов для лечения пациентов с онкопатологией. В 1942 г. Густав Линдског (Gustav Lindskog) провел успешное лечение больного лимфосаркомой (резистентной к рентгеновским лучам) азотистым ипритом. Это было первое доказательство того, что химиотерапия может вызывать регрессию рака. В 1953 г. два препарата, метотрексат и 6-меркаптопурин, были одобрены для лечения пациентов с онкопатологией в связи с подтверждением антиметаболической активности этих препаратов.

В 1997 г. первое биологическое лекарственное средство было одобрено в качестве противоракового препарата для лечения пациентов с неходжкинской лимфомой. Это было моноклональное антитело анти-CD20, известное, как ритуксимаб. В последующие годы в онкологии стало активно развиваться такое направление, как биологическая терапия.

В 2009 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA, одобрило церварикс, профилактическую вакцину против двух типов вируса папилломы человека — 16 и 18, которые признаны этиологическим фактором подавляющего числа (около 70%) случаев рака шейки матки во всем мире. В 2010 г. FDA одобрило первую противораковую вакцину для лечения пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (Zlatko Dembic, 2020).