ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕСПІРАТОРНУ СИСТЕМУ R Класифікація
Препарати, що застосовуються при захворюваннях дихальної системи
Захворювання органів дихання є серйозною проблемою охорони здоров'я. За оцінками експертів, ці хвороби є причиною 8% всіх смертей у світі і цей показник найчастіше вищий у країнах з високим рівнем економічного розвитку. Так, наприклад, у 2012 р. у Великій Британії 14,1% летальних наслідків були зумовлені захворюваннями органів дихання; у Данії – 11,2%, у Бельгії – 10,5% та у Нідерландах – 10,4%. У Польщі, як і в більшості інших європейських країн, хвороби дихальної системи займають 4-те місце серед основних причин летальних наслідків після захворювань системи кровообігу, злоякісних новоутворень та зовнішніх причин (включають дорожньо-транспортні пригоди, травми, випадкові отруєння, самогубства, вбивства, утоплення і т.д.) (Maniecka-Bryła I. еt al., 2018).
Значну частку захворювань дихальної системи становлять гострі інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів. Найбільш високий ризик інфекційних хвороб респіраторної системи відмічають у дітей, осіб похилого віку, пацієнтів з хронічними захворюваннями та імунодефіцитом. Віруси є найчастішою причиною інфекційних захворювань дихальних шляхів, серед них РНК-віруси, такі як респіраторно-синцитіальний вірус, вірус грипу, вірус парагрипу, метапневмовірус, риновірус та коронавірус (Hodinka R.L., 2016).
Важливим фактором, що зумовлює значне поширення захворювань респіраторної системи є забруднення довкілля. Насамперед полютантами виступають промислові викиди, вихлопні гази транспорту, добрива та гербіциди, що використовуються в сільському господарстві. Сьогодні близько 50% населення у світі живуть у районах з високим вмістом полютантів у повітрі.
Хронічний вплив забруднювачів повітря викликає як декомпенсацію раніше наявних захворювань, так і збільшує кількість випадків розвитку бронхіальної астми, хронічної обструктивної хвороби легень і раку легені навіть у сільській місцевості. Забруднення повітря та куріння/пасивне куріння є основними факторами ризику розвитку цих захворювань (Abdo Arbex M. et al., 2012).
Для лікування пацієнтів із патологією органів дихання застосовують препарати різних класів. Згідно з АТС-класифікацією, до групи засобів, що діють на респіраторну систему, належать:
- препарати, що застосовуються при захворюваннях порожнини носа;
- ліки, що застосовуються при хворобах горла;
- лікарські засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів;
- препарати, призначені для лікування пацієнтів із кашлем та застудними захворюваннями;
- антигістамінні препарати для системного застосування;
- інші засоби для лікування пацієнтів із захворюваннями органів дихання.
Препарати, що застосовуються при кашлі та застудних захворюваннях, включають: відхаркувальні засоби, протикашльові засоби, комбіновані препарати, що містять протикашльові засоби та експекторанти, а також інші препарати.
Кашель є фізіологічним захисним рефлексом, спрямованим на очищення дихальних шляхів від мокротиння, патогенів та сторонніх частинок.
У той же час при багатьох захворюваннях кашель стає патологічним. Механізми його розвитку складні та не до кінця вивчені. Вважається, що у розвитку кашлю відіграють роль як центральні, так і периферичні (зміни збудливості нейронів центральної нервової системи та периферичних кашлевих рецепторів), а також гуморальні механізми. Кашель може бути гострим (до 3 тиж), підгострим (3–8 тиж) і хронічним (більше 8 тиж). Крім того, виділяють таке поняття, як алотусія — це стан, за якого кашель виникає у відповідь на подразники, які в нормі не викликають кашель (наприклад сміх, розмова, співи, глибоке дихання). Вважається, що механізми такої кашльової гіперчутливості аналогічні розвитку нейропатичного болю. Іншим прийнятим терміном для опису цього стану є «синдром кашльової гіперчутливості» (Mazzone S.B., McGarvey L., 2020).
Протикашльові лікарські засоби
Препарати цієї групи показані для зменшення вираженості, інтенсивності непродуктивного кашлю. Одним із важливих протипоказань до застосування препаратів цієї групи є продуктивний кашель. Це пов'язано з тим, що протикашльові препарати пригнічують кашльовий рефлекс. У разі ж продуктивного кашлю вони зумовлюють застій мокротиння в бронхах, його інфікування та розвиток бактеріальних ускладнень (гнійний бронхіт, пневмонія).
Протикашльові лікарські засоби залежно від механізму дії поділяють на препарати центральної дії (вони, у свою чергу, бувають наркотичними та ненаркотичними) та периферичної дії.
Препарати центральної дії пригнічують центральні ланки кашльового рефлексу у довгастому мозку. Ця група лікарських засобів включає наркотичні препарати кодеїн (метилморфін) та етилморфіну гідрохлорид, які є агоністами опіоїдних рецепторів та мають виражений протикашльовий ефект. До ненаркотичних препаратів центральної дії належать глауцину гідрохлорид і окселадину цитрат. Вони не викликають звикання, більш вибірково пригнічують кашльовий центр, не впливаючи на дихальний центр і мають хорошу переносимість.
Протикашльові засоби периферичної дії впливають на чутливі рецептори слизової оболонки дихальних шляхів. Вони не викликають залежності, оскільки є ненаркотичними препаратами. Лікарські засоби цієї групи застосовуються для симптоматичного усунення сухого, непродуктивного кашлю при широкому спектрі захворювань дихальної системи, включаючи фарингіт, ларингіт, трахеїт, трахеобронхіт, грип, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легень (включаючи емфізему легень і хронічний обструктивний бронхіт), пухлини легені та інші алергічні та інфекційно-запальні захворювання органів дихання.
Так, представник цієї групи лікарських засобів преноксдіазин має анестезувальний ефект на слизову оболонку дихальних шляхів, а також слабку бронхорозширювальну дію. Інший широко застосовуваний представник цієї групи — леводропринозин. Він проявляє переважно периферичний пригнічувальний вплив на рецептори слизової оболонки дихальних шляхів, а також слабкий бронхолітичний ефект. У нервових закінченнях він пригнічує передачу нервового імпульсу С-волокнами, а також вивільнення нейропептидів (включаючи субстанцію Р) і гістаміну.
Відхаркувальні лікарські засоби
Відхаркувальні засоби призначені для лікування пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів, що супроводжуються гіперпродукцією мокротиння або продукцією в'язкого, важковідокремлюваного мокротиння. Вони знижують інтенсивність кашлю за рахунок полегшення відходження мокротиння. Це велика група препаратів, які можна розділити на дві основні підгрупи:
- препарати рефлекторної дії;
- лікарські засоби прямої дії.
Представниками відхаркувальних препаратів прямої дії є ацетилцистеїн, карбоцистеїн, ердостеїн, амброксол, бромгексин та ін. Основним ефектом лікарських засобів прямої дії або муколітичних препаратів є розрідження бронхіального секрету. Однак ці ліки виявляють низку додаткових властивостей. Так, наприклад, муколітик амброксол має такі ефекти:
- мукокінетичний (за рахунок стимуляції роботи війок війчастого епітелію слизової оболонки бронхів полегшує евакуацію мокротиння);
- протизапальний (сприяє зниженню рівня прозапальних цитокінів у бронхіальному секреті і таким чином зменшує вираженість набряку стінки бронхів та ексудації);
- антиоксидантний;
- проявляє стимулюючий вплив на альвеолоцити II типу та збільшує вироблення цими клітинами сурфактанту;
- блокує потенціалзалежні натрієві канали клітинних мембран нейронів і таким чином виявляє місцеву анестезувальну дію;
- зменшує вивільнення гістаміну опасистими клітинами, а також синтез лейкотрієнів, що сприяє зменшенню вираженості бронхоспазму (Malerba M., Ragnoli B., 2008);
- сприяє підвищенню концентрації багатьох антибіотиків у легеневій тканині при поєднаному застосуванні (Deretic V., Timmins G.S., 2019);
- противірусні та протимікробні (Paleari D.et al., 2011).
До відхаркувальних лікарських засобів рефлекторної дії належать препарати іпекакуани та термопсису. Вони сприяють збільшенню продукції секрету бронхіальних залоз, посиленню скорочувальної здатності м'язів стінки бронхів та полегшенню відходження мокротиння.
Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях органів дихання
Регуляція тонусу бронхів — складний процес. Холінергічна іннервація має бронхоспастичний ефект. У бронхах знаходяться неіннервовані β2-адренорецептори, на які впливають адреналін і адренергічні лікарські засоби, які призводять до бронходилатації. Найважливішу роль відіграють медіатори запалення, включаючи гістамін, простагландини, тромбоксан, лейкотрієни та ін. Ці речовини мають бронхоспастичний ефект, зумовлюють розвиток набряку стінки бронхів, її інфільтрацію лейкоцитами, гіперсекрецію мокротиння.
Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях, включають:
- бронхолітики, які, у свою чергу, діляться на М-холіноблокатори (іпратропію бромід, тіотропію бромід та ін.), β2-адреноміметики, або адренергічні засоби (сальбутамол, формотерол, сальметерол, фенотерол та ін.) та міотропні спазмолітики (теофілін, доксофілін);
- засоби, що мають протизапальну та бронхорозширювальну дію. У цю групу входять інгаляційні кортикостероїди (будесонід, флютиказон, беклометазон, мометазон), кортикостероїди для системного застосування (преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон), антигістамінні препарати (кетотифен), стабілізатори мембран гладких клітин (кромогліцієва кислота), а також засоби, що впливають на систему лейкотрієнів (монтелукаст).
Ці лікарські засоби залежно від тяжкості захворювання можуть застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і разом. При цьому у разі комбінованої терапії можуть використовуватись як у вигляді монопрепаратів, так і фіксованих комбінацій. Наприклад, застосування фіксованих комбінацій інгаляційного кортикостероїду та β2-адреноміметика (наприклад комбіновані інгалятори, що містять будесонід/формотерол або флютиказон/сальметерол) є золотим стандартом терапії при бронхіальній астмі (Global Initiative for Asthma). У разі хронічної обструктивної хвороби легень та за неефективності монотерапії можуть бути рекомендовані комплексні інгалятори, що містять бронхолітики з різними механізмами дії (наприклад тіотропій/олодатерол, умеклідин/вілантерол) (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD).
Препарати глюкокортикостероїдів для системного застосування використовують у комплексній терапії при бронхіальній астмі та хронічній обструктивній хворобі легень у разі тяжкого перебігу цих захворювань або у фазі загострення. Дія глюкокортикоїдів при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів пояснюється кількома механізмами. Так, глюкокортикостероїди (наприклад преднізолон, дексаметазон) інгібують вивільнення прозапальних цитокінів і медіаторів алергії еозинофілами і опасистими клітинами (що особливо важливо для лікування пацієнтів з бронхіальною астмою алергічного генезу), гальмують еозинофільну інфільтрацію підслизового шару епітелію бронхів, відкладення у слизовій оболонці циркулюючих імунних комплексів і цим сприяють зменшенню вираженості запального процесу у стінці бронхів.
Глюкокортикостероїди знижують вивільнення гістаміну опасистими клітинами, зменшують кількість клітин (Т- і В-лімфоцити, гладкі клітини), що беруть участь у розвитку алергічних реакцій і знижують чутливість ефекторних клітин (у тому числі гладком'язових клітин бронхів) до медіаторів алергії. Вони мають протинабрякову дію, тобто зменшують вираженість бронхообструкції — звуження просвіту бронхів.
Глюкокортикостероїди підвищують чутливість β-адренорецепторів бронхів дрібного та середнього калібру до ендогенних катехоламінів (адреналін, норадреналін) та екзогенних симпатоміметиків (бронходилататорів — так званих бронхорозширювальних лікарських засобів, наприклад, сальбутамолу, формотеролу, тобто сприяють підвищенню їх ефективності.
Антигістамінні засоби для системного застосування
У ЄС, за оцінками експертів, у 44–76 млн із 217 млн осіб діагностовано алергічні захворювання, у тому числі алергічний риніт та алергічну бронхіальну астму (Zuberbier T. et al., 2014)
Кількість випадків розвитку алергічних захворювань значно зросла в останні десятиліття. Зокрема, в Японії захворюваність на алергічний риніт підвищилася з 29,8% у 1998 р. до 39,4% у 2008 р. За оцінками експертів, на цей час кількість хворих на алергічний риніт (АР) становить понад 500 млн у світі та 150 млн в Азіатсько-Тихоокеанському регіоні (Kawauchi H. et al., 2019). АР є одним з найбільш поширених алергічних захворювань та характеризується розвитком IgE-опосередкованого запалення, що виникає внаслідок взаємодії з алергенами. Після розпізнавання специфічних IgE-антитіл Fc-рецепторами гладких клітин або базофілів ці клітини виділяють гістамін, лейкотрієни, фактор активації тромбоцитів, таким чином запускаючи алергічний каскад за негайним типом. Основними симптомами АР є пароксизмальне чхання, що повторюється, ринорея і утруднення носового дихання. Виділяють цілорічний та сезонний АР (поліноз) (Kawauchi H. et al., 2019). Можливе поєднання кількох алергічних захворювань у одного пацієнта (Munblit D. et al., 2017).
Серед медикаментозних засобів, що застосовуються в терапії пацієнтів з алергічними захворюваннями, особливе місце посідають антимедіаторні препарати – тобто засоби, що інгібують секрецію та вивільнення медіаторів алергії. Основним таким медіатором є гістамін.
Гістамін — це біогенний амін, вперше виділений з ріжків більше 100 років тому сером Генрі Дейлом (Sir Henry Dale) з колегами (Tatarkiewicz J. et al., 2019).
Антигістамінні препарати набули широкого поширення в терапії пацієнтів з алергічними захворюваннями у другій половині 1940-х років (Parsons M.E., Ganellin C.R., 2006). Блокатори Н1-гістамінових рецепторів більшість експертів поділяють на два покоління, оскільки для виділення третього покоління (представники: фексофенадин, рупатадин та ін.) немає чітких критеріїв визначення (Kawauchi H. et al., 2019; Holgate S.T. et al., 2003).
До першого покоління антигістамінних препаратів відносять димедрол, хіфенадин, хлоропірамін, клемастин та ін. На сьогодні вони застосовуються рідше, ніж препарати другого покоління. Це пов'язано з тим, що вони характеризуються короткою тривалістю дії. Крім того, застосування антигістамінних препаратів першого покоління обмежує характерний побічний ефект препаратів цієї групи — седативна дія. Представниками другого покоління є цитиризин, лоратадин (і його активний метаболіт дезлоратадин), ебастин, астемізол та ін. У цих препаратів відсутня виражена седативна дія. Їх терапевтичний ефект більш стійкий у порівнянні з препаратами першого покоління (Huang C.Z. et al., 2019). Частота розвитку кардіотоксичності, гепатотоксичності є нижчою в антигістамінних препаратів другого покоління, вони не мають антихолінергічних ефектів (Horak F., Stübner U.P., 1999).
Група «Інші засоби для лікування захворювань органів дихання» включає значну кількість різних препаратів із різними механізмами дії та показаннями до застосування. Так, серед них – аміак, нікетамід, бактеріальні лізати, гомеопатичні засоби.
До цієї групи належать дихальний аналептик змішаного механізму дії нікетамід. Цей препарат має пряму стимулювальну дію на дихальний центр, а також виявляє таку активність щодо хеморецепторів каротидного клубочка, таким чином він активізує функцію зовнішнього дихання. Розчин аміаку застосовується для стимуляції функції зовнішнього дихання при непритомності. Його механізм дії пояснюється рефлекторним подразненням хеморецепторів дихальних шляхів при вдиханні парів розчину (інструкція МОЗ України).
Препарати, які застосовують при захворюваннях горла
На фармацевтичному ринку представлений широкий асортимент лікарських засобів для місцевого застосування при захворюваннях горла. Серед них є як монопрепарати, так і комбіновані лікарські засоби у різних формах випуску, включаючи таблетки для розсмоктування, пастилки, льодяники, спреї та розчини. Препарати, що застосовуються при захворюваннях горла, можуть містити у своєму складі рослинні компоненти, місцеві антисептики, анестетики, гіалуронову кислоту та нестероїдні протизапальні препарати. Відповідно, відрізнятимуться і рекомендації щодо їх застосування — для симптоматичного лікування при болю в горлі, зменшення інтенсивності кашлю, сухості слизових оболонок дихальних шляхів тощо.
У якості активної діючої речовини препаратів, що застосовуються при захворюваннях горла, можуть використовувати холіну саліцилат, що володіє протизапальними та аналгетичними властивостями (Brodniewicz Z. et al., 1986), антисептик з широкою антибактеріальною активністю гексетидин, що володіє також місцевоанестезуючими та в'яжучими властивостями (Capіc E. et al., 2002), екстракти з лікарської рослинної сировини, наприклад екстракт ісландського моху, що виявляє широкий спектр дій: протизапальну, імуномодулювальну, обволікаючу, антиоксидантну (Grujii D. et al., 2014), а також інші діючі речовини.
Препарати, що застосовуються при захворюваннях порожнини носа
Група лікарських засобів, що застосовуються при захворюваннях порожнини носа, включає протинабрякові препарати для місцевого застосування:
- симпатоміметики;
- симпатоміметики у комбінації з іншими засобами, крім кортикостероїдів;
- протиалергічні засоби для місцевого застосування;
- назальні кортикостероїди;
- інші препарати.
Закладеність носа — один з найнеприємніших симптомів застуди, єдиним варіантом лікування якого є симптоматична терапія препаратами, які мають протинабрякову дію (Deckx L. et al., 2016). Назальні деконгестанти широко застосовуються для симптоматичного лікування пацієнтів з порушенням носового дихання як у дорослих, так і у дітей. Найбільш поширене застосування препаратів із групи симпатоміметиків, наприклад таких, що містять у якості діючої речовини оксиметазолін або ксилометазолін. Це безрецептурні лікарські засоби. Назальні деконгестанти можуть спричиняти системні побічні ефекти, включаючи підвищення артеріального тиску, головний біль, нудоту, безсоння та запаморочення.
При застосуванні препаратів цієї групи швидко розвивається тахіфілаксія (швидке зниження реакції на препарат після повторних доз протягом короткого періоду). Через ризик рецидиву закладеності носа після припинення застосування деконгестантів не рекомендується використовувати деконгестанти групи симпатоміметиків довше 5 днів поспіль.
Назальні кортикостероїди також можуть призначати при гострому та хронічному риносинуситі для зменшення вираженості порушень носового дихання. Огляд кокранівського формату показав, що застосування сольових розчинів має обмежену ефективність щодо зменшення вираженості ринореї та закладеності носа (Deckx L. et al., 2016).
Інтраназальні глюкокортикостероїди також показані при риніті, деяких формах неалергічного риніту, включаючи неалергічний риніт із синдромом езонофілії, назальний поліпоз, гіпертрофії глоткової мигдалини. У лікуванні пацієнтів з хронічним та гострим риносинуситом, крім вищезгаданих груп препаратів, можуть застосовуватися місцеві антисептичні, антибактеріальні та протигрибкові лікарські засоби. Місцеве застосування фізіологічного розчину та назальних глюкокортикостероїдів рекомендується як терапія першої лінії при хронічному риносинуситі. Інтраназальні глюкокортикостероїди у якості діючої речовини можуть містити беклометазону дипропіонат, будесонід, циклесонід, флунізолід, флутиказону фуроат, флутиказону пропіонат, тріамцинолону ацетонід і мометазону фуроат.
Застосування цих препаратів дозволяє не лише зменшити вираженість ринореї та порушення носового дихання, а й знизити ризик розвитку ускладнень (наприклад отиту), загострень та рецидивів. Місцеве застосування мометазону фуроату є високоефективним при гіпертрофії аденоїдів та середньому отиті у дітей з атопічними захворюваннями (наприклад атопічним дерматитом). Щодо безпеки, то мометазону фуроат продемонстрував відмінні показники: його можна призначати вагітним; системного впливу на швидкість зростання та пригнічення функції надниркових залоз не виявлено; змін товщини епітелію або атрофії слизової оболонки порожнини носа за тривалого застосування препарату не спостерігали (Passali D. et al., 2016).