О заболевании Системная склеродермия
Определение системной склеродермии
Системная склеродермия (ССД) — это редкое хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии со сложным патогенезом и различными клиническими симптомами, которое довольно часто прогрессирует и ассоциируется с высоким риском инвалидизации и смертности (Ferri’s Clinical Advisor, 2022).
Классификация ССД
Различают следующие формы ССД:
- Очаговая (CREST-синдром).
- Диффузная.
- Без кожных проявлений.
- Перекрестная.
- Синдром высокого риска развития данного заболевания.
Этиология ССД
В настоящее время этиология ССД изучена не полностью. Считается, что в основе ССД находятся как генетические, так и факторы внешней среды.
Генетические факторы. ССД ассоциируется с отягощенным семейным анамнезом. Существуют доказательства наличия у членов семьи пациента с ССД кластеров нескольких иных, чем у ССД, аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся поражением соединительной ткани.
В полигеномных исследованиях ассоциаций была подтверждена связь аллелей генов, гаплотипов и эпитопов главного комплекса гистосовместимости как с ССД, так и с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Взаимосвязь специфических лейкоцитарных антигенов человека (HLA), включая DRB1*1104, DQA1*0501 и DQB1*0301, с ССД известна давно (Arnett F.C. et al., 2010).
Кроме того, к этиологии ССД имеют отношение следующие гены: PTPN22, NLRP1, STAT4 и IRF5.
Факторы внешней среды. Установлено, что несколько триггерных факторов внешней среды связаны с последующим развитием ССД. К ним относятся инфекционные агенты: цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна — Барр (EBV) и парвовирус B19.
Воздействие пыли, содержащей свободный диоксид кремния, ассоциируется с ССД.
Влияние таких агентов, как органические растворители толуол, ксилол, трихлорэтилен, поливинилхлорид, иногда связывают с развитием ССД.
Взаимосвязь табакокурения с ССД не доказана (Hertzman P.A. et al., 1990; Mori Y. et al., 2002).
Применение лекарственных средств, таких как блеомицин и кокаин, связано с заболеваниями, симптомы которых напоминает ССД.
Патогенез ССД
Патогенез ССД сложный и в настоящее время изучен не полностью.
Характерными особенностями ССД являются:
- повреждение сосудов;
- аутоиммунные реакции;
- фиброз тканей.
Исходное повреждение сосудов при ССД может быть вызвано несколькими факторами, включая вирусы, факторы внешней среды, аутоантитела, протеолитические ферменты и воспалительные цитокины. Повреждение сосудов приводит к активации клеток эндотелия, затем — к сверхэкспрессии молекул адгезии, что активирует тромбоциты, а также процессы тромбообразования и фибринолиза. Активированные клетки эндотелия также выделяют эндотелин-1 (ЭТ-1) — мощный вазоконстриктор, способствующий адгезии лейкоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и активации фибробластов. Активированные клетки эндотелия трансдифференцируются в мезенхимальные клетки, характерной особенностью которых является наличие выраженных функциональных аномалий, таких как нарушение чувствительности к вазодилататорам: оксиду азота и простациклинам. Активированные тромбоциты продуцируют тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и активируют тромбин, что приводит к коагуляции, тромбозу, вазоконстрикции и активации фибробластов. В конечном итоге исходное повреждение сосудов приводит к тканевой гипоксии. У пациентов с ССД отмечается нарушение компенсаторного механизма восстановления сосудов наряду с распространенной микроангиопатией и утратой микроциркуляторной части сосудистого русла в дополнение к подавлению ангиогенеза, что приводит к хронической тканевой гипоксии и окислительному стрессу.
Иммунная дисрегуляция и воспаление играют крайне важную роль в патогенезе ССД. Иммунная дисрегуляция фиксируется как в звене врожденного иммунитета, так и в звене гуморального иммунитета. Активированные Т-лимфоциты преобладают как в тканях, так и в периферической крови пациентов с ССД. У пациентов с ССД отмечается дисбаланс цитокинов Т-хелперов 1-го типа и Т-хелперов 2-го типа (Th1/Th2) с преобладанием последних. Этот дисбаланс приводит к усилению фиброза за счет синтеза коллагена и трансдифференциации миофибробластов под влиянием множества профибротических цитокинов, таких как TGF-β, IL-4, IL-5, IL-13, и меньшего количества антифибротических цитокинов, таких как γ-интерферон. Активированные макрофаги, моноциты и дендритные клетки приводят к значительно большей степени повреждения сосудов и развитию фиброза вследствие активации Т- и В-лимфоцитов и продукции профибротических и провоспалительных цитокинов. Гуморальный аутоиммунитет и наличие аутоантител отмечается практически у всех пациентов с ССД. Активированные В-лимфоциты продуцируют аутоантитела, которые непосредственно участвуют в патологическом процессе, а также являются диагностическими маркерами. Кроме того, профили аутоантител довольно специфичны и тесно связаны с определенными фенотипами ССД.
В результате повреждения сосудов и воспаления, обусловленного аутоиммунными реакциями, развивается фиброз тканей за счет активации и дифференциации мезенхимальных клеток, необратимого накопления внеклеточного матрикса, неконтролируемой активации фибробластов, персистирующих миофибробластов, увеличения числа перицитов в микроциркуляторном русле и патологического эпителиально-мезенхимального перехода (Adigun R. et al., 2022).
Характерные симптомы ССД представлены ниже (таблица 1).
Таблица 1. Симптомы ССД (Ferri’s Clinical Advisor, 2022)
| Со стороны кожи | Изначально у некоторых пациентов наблюдается отечность кистей и пальцев рук. Стягивание кожи начинается с кистей рук, затем возможно его распространение на кожу предплечий, шеи и лица. Кожа приобретает блестящий вид, становится натянутой, иногда наблюдается ее гиперемия. Кожные складки исчезают и выпадают волосы. Утолщается кожа пальцев рук и ног — развивается склеродактилия. Стягивание кожи может ограничивать объем движений, возникают сгибательные контрактуры пальцев рук, лучезапястных и локтевых суставов. Стягивание кожи периоральной области приводит к уменьшению входа в полость рта, появлению морщин около губ, сухости слизистых оболочек. Также при ССД наблюдаются участки гиперпигментации или гипопигментации кожи, телеангиэктазии (стойкое расширение мелких сосудов) слизистых оболочек, кожи лица, туловища, кистей рук; кальциноз кожи и/или подкожные кальцинаты. При диффузной ССД часто отмечают смягчение фиброза. Обычно это происходит не ранее, чем через 2 года после появления первых кожных симптомов. На поздних стадиях ССД наблюдается атрофия кожи и ее истончение. |
| Со стороны костно-мышечной системы | У пациентов с ССД отмечаются один или несколько нижеперечисленных симптомов: боль в суставах и их отечность, воспалительные артриты, тендиниты, миалгии, миопатия, контрактуры суставов, шумы трения сухожилий. |
| Со стороны сердца | У пациентов возможно развитие одного или нескольких заболеваний/патологических состояний со стороны сердца: перикардита или выпотного перикардита; фиброза миокарда или ишемической болезни сердца, осложнениями которых являются различные виды аритмий или хроническая сердечная недостаточность; систолической или диастолической дисфункции левого и/или правого желудочков сердца. |
| Со стороны сосудов | У пациентов с ССД возможно развитие синдрома Рейно, для которого характерно наличие вазоспазма пальцев рук при воздействии холода/низкой температуры, который сопровождается выраженной бледностью кожных покровов, ощущением дискомфорта, покалывания и онемения пальцев рук. В дальнейшем у пациентов может наблюдаться изъязвление кожи и подкожных тканей пальцев рук с последующим рубцеванием. Возможны необратимые ишемические изменения пальцев рук с последующим развитием сухой гангрены и их аутоампутацией. |
| Со стороны пищеварительной системы | При ССД возможно поражение пищеварительной системы и появление одного или нескольких таких заболеваний/состояний, как хронический эзофагит, дискинезия пищевода с изжогой; стриктура пищевода с дисфагией и одинофагией; замедление эвакуации содержимого желудка; желудочно-кишечные кровотечения из телеангиэктазий слизистых оболочек пищеварительного тракта, сосудистых эктазий антрального отдела желудка или при гастрите; дискинезия тонкой кишки со спастической болью в животе и его вздутием, а также диареей; дискинезия толстой кишки с запорами; синдром избыточного бактериального роста, сопровождающийся нерегулярным опорожнением кишечника (диарея чередуется с запорами); псевдообструкция кишечника; первичный билиарный холангит. |
| Со стороны дыхательной системы | При ССД со стороны дыхательной системы возможно развитие фиброза легких, который сопровождается одышкой и непродуктивным кашлем, а также мелкопузырчатыми хрипами, которые выслушиваются при аускультации легких. Также у пациентов с ССД возможно развитие легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), симптомами которой является одышка и повышенная утомляемость пациента. |
| Со стороны почек | У пациента с ССД возможна быстропрогрессирующая почечная недостаточность, также известная под названием склеродермический почечный криз (СПК), для которого характерны: артериальная гипертензия, анемия с наличием шистоцитов в мазке периферической крови, тромбоцитопения, признаки активного воспаления почек и мочевыводящих путей по данным микроскопии осадка мочи, протеинурия. |
| Иные заболевания и синдромы | При ССД возможно развитие следующих заболеваний: гипотиреоз, синдром Шегрена, депрессия, компрессионные нейропатии, эректильная дисфункция (у мужчин). |
Диагностика ССД
При ССД довольно часто фиксируется умеренная микроцитарная анемия. Она является показателем наличия рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений, причиной которых являются сосудистая эктазия антрального отдела желудка или хронический эзофагит.
Макроцитарная анемия может быть вызвана дефицитом фолиевой кислоты или витамина B12, синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке и мальабсорбцией или приемом лекарственных средств, таких как метотрексат.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия, вызванная механической фрагментацией эритроцитов при их прохождении через покрытые фибрином или тромбами кровеносные капилляры, является характерным симптомом СПК.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) при ССД обычно находится в пределах нормы. Повышение СОЭ наблюдается при сопутствующем миозите или злокачественном новообразовании.
Антинуклеарные аутоантитела (АНА) обнаруживаются практически у всех пациентов с ССД. Антитопоизомераза I (антитела к Scl-70) и антицентромерные антитела являются взаимоисключающими и высокоспецифичными для ССД. Антитела к Scl-70 ассоциируются с повышенным риском интерстициального поражения легких (ИПЛ) и неблагоприятным исходом. Антицентромерные антитела ассоциируются с ЛАГ, а в редких случаях — со значительным поражением сердца, легких или почек.
Паттерн нуклеарной иммунофлюоресценции может указывать на наличие антител к U3-RNP (фибриллярину), аутоантигенам Th/To или PM/Scl, в то время как иммунофлюоресценция с неравномерным окрашиванием может указывать на наличие антител к РНК-полимеразе III. Наличие антител к РНК-полимеразе III ассоциируется с повышенным риском развития СПК и злокачественных новообразований (Varga J., 2022).
Лечение ССД
В настоящее время отсутствует болезнь-модифицирующая терапия ССД. Вместе с тем поражение внутренних органов при ССД хорошо поддается симптоматической терапии.
Фиброз кожи. При фиброзе кожи применяют иммуномодулирующие лекарственные средства, которые пациенты обычно начинают принимать в течение первых 3 лет с момента начала заболевания (метотрексат, микофенолата мофетил, циклоспорин, ритуксимаб).
Циклофосфамид обычно назначают при рефрактерном к фармакотерапии или быстропрогрессирующем фиброзе кожи.
Синдром Рейно. Для профилактики обострения синдрома Рейно пациенту рекомендуют постоянно держать руки в тепле. Курильщикам с данным синдромом рекомендуют отказаться от табакокурения. Пациентам с синдромом Рейно не назначают лекарственные средства, которые вызывают вазоспазм.
Пациентам с синдромом Рейно назначают один или несколько следующих лекарственных средств: блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия (амлодипин, нифедипин в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, дилтиазем); антагонисты эндотелиновых рецепторов (бозентан); ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил, варденафил); нитраты в лекарственной форме с модифицированным высвобождением.
Артралгия. Для устранения боли в суставах назначают стандартные дозы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или низкие дозы кортикостероидов (например преднизона в дозе 5–10 мг/сут).
Миозит. Для лечения миозита назначают метотрексат или азатиоприн в сочетании с низкими дозами кортикостероидов.
Гастроэзофагеальный рефлюкс. Для устранения гастроэзофагеального рефлюкса пациентам с ССД и поражением пищеварительного тракта, особенно пищевода и/или желудка, назначают высокие дозы антагонистов H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы.
ИПЛ. При ИПЛ при ССД назначают различные иммуносупрессанты, включая азатиоприн, микофенолата мофетил и циклофосфамид.
В настоящее время микофенолата мофетил является стандартом фармакотерапии ИПЛ при ССД.
В проведенных недавно клинических исследованиях было выявлено, что применение тоцилизумаба — рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела к человеческому рецептору интерлейкина-6 (IL-6) сохраняет функцию легких при ИПЛ, ассоциированном с ССД, а также является альтернативным к микофенолату мофетилу лекарственным средством.
Антифибротический препарат нинтеданиб замедляет скорость снижения функции легких при ИПЛ, ассоциированном с ССД, и его можно добавить к иммуносупрессивной терапии у пациентов с прогрессирующим, несмотря на адекватное иммуносупрессивное лечение, заболеванием.
ЛАГ. У пациентов с ССД лечение ЛАГ следует начинать с антагониста эндотелиновых рецепторов — бозентана или ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа — силденафила, тадалафила или варденафила. В случае необходимости этим пациентам к лечению добавляют диуретики, пероральные антикоагулянты, дигоксин и проводят оксигенотерапию.
При недостаточном клиническом ответе на проводимую терапию возможно применение комбинации бозентана и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа.
Аналоги простациклина вводят или внутривенно, или путем непрерывной подкожной инфузии, или путем частых ингаляций.
Трансплантация легких показана отдельным пациентам с ЛАГ или ИПЛ, у которых фармакотерапия является неэффективной.
СПК. Поскольку пациенты на ранней стадии ССД, у которых отмечают прогрессирующее поражение кожи, подвержены наивысшему риску резкого повышения уровня артериального давления (АД), поэтому их следует инструктировать относительно ежедневного контроля АД и немедленного обращения за медицинской помощью при значительном его повышении.
Кортикостероиды у пациентов с СПК следует применять только в случае крайней необходимости и в минимально возможных дозах.
При возникновении СПК пациентов необходимо госпитализировать и немедленно начать лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) короткого действия для быстрой нормализации уровня АД.
Несмотря на то что до 2/3 пациентов, у которых развивается СПК, требуется гемодиализ, при СПК возможно постепенное восстановление функции почек. Трансплантация почки показана тем пациентам, которым был необходим гемодиализ в течение 2 лет (Varga J., 2020).
Прогноз при системной склеродермии
Показатель 5-летней общей выживаемости при ССД достигает ≥80%.
У пациентов с ССД и прогрессирующей ЛАГ 2-летняя выживаемость зафиксирована у <50%.
До открытия ингибиторов АПФ 1-летняя выживаемость пациентов с СПК составляла <15%, но с началом применения ингибиторов АПФ и повышения информированности пациентов о ССД и СПК, а также возможностях их фармакотерапии, 1-летняя выживаемость при СПК к настоящему времени повысилась до >85%.
Пациенты с ССД подвержены высокому риску развития злокачественных новообразований, особенно рака легких.
Риск развития аденокарциномы пищевода может быть повышен при ССД, ассоциированной с хроническим гастроэзофагеальным рефлюксом, приводящим к развитию пищевода Барретта (Adigun R. et al., 2022).
Профилактика ССД
Учитывая тот факт, что этиология ССД изучена не полностью, профилактические меры при ССД разработаны недостаточно. Однако следует отметить, что, если это возможно, следует исключить контакты с факторами внешней среды, которые, вероятно, вызывают ССД.
При синдроме Рейно для профилактики сосудистых нарушений рекомендуют избегать воздействия провоцирующих факторов: переохлаждения, стрессовых ситуаций, травм пальцев. Также пациентам следует отказаться от табакокурения, употребления кофе, приема лекарственных средств, вызывающих вазоспазм (симпатомиметики, наркотические средства, эрготамины, агонисты серотонина, эстрогены, интерфероны, циклоспорин) (Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., 2021).