Пахвинна гранульома

Пахвинна гранульома — це хронічне інфекційне захворювання, що передається статевим шляхом. Термін «гранульома» походить від латинського granulum — «зернятко». Така назва пов’язана з характерними клінічними проявами: на слизових оболонках та шкірі статевих органів формуються дрібні папули, що зовні нагадують зерна.

У медичній літературі зустрічаються інші назви цієї патології: донованоз, венерична гранульома, п’ята венерична хвороба, тропічна пахвинна гранульома, виразкова гранульома статевих органів.

Клінічна значущість пахвинної гранульоми обумовлена не лише її здатністю викликати значний дискомфорт та порушення якості життя пацієнтів, але й потенціалом для розвитку злоякісних новоутворень на тлі тривалих хронічних виразкових вад.

Історичні дані

Детальний опис захворювання був представлений британським лікарем Чарльзом Донованом (Charles Donovan) у 1905 р. Він працював у Мадрасі (Індія) та відзначав численні випадки хронічних виразкових уражень статевих органів серед місцевого населення. При мікроскопічному дослідженні патологічного матеріалу, отриманого від пацієнта, виявили характерні внутрішньоклітинні включення у макрофагах. Ці структури, які згодом отримали назву тілець Донована, стали важливим морфологічним критерієм захворювання і стали основою для ідентифікації збудника Klebsiella granulomatis.

Сучасна епоха у вивченні захворювань, що передаються статевим шляхом, почалася у 1980-х роках з впровадженням молекулярно-генетичних методів діагностики. Використання полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) та секвенування ДНК дозволило точно ідентифікувати збудника та встановити його таксономічне положення у сімействі Enterobacteriaceae.

Епідеміологія

Географічне поширення пахвинної гранульоми нерівномірне: найвищі показники захворюваності реєструють у тропічних та субтропічних регіонах світу. Ендемічними вважаються:

• Південно-Східна Індія — світовий лідер із захворюваності, щорічно реєструють 8–12 тис. нових випадків інфекції;
• Північна Австралія — 2–3 випадки на 100 тис. осіб, переважно серед аборигенного населення північних територій;
• Папуа-Нова Гвінея;
• Південна Африка;
• деякі райони Бразилії та Карибського басейну.

Пік захворюваності припадає на вікову групу 20–40 років, що відповідає періоду найвищої сексуальної активності. Пахвову гранульому у чоловіків діагностують у 2–3 рази частіше, ніж у жінок, що пов’язують із відмінностями у сексуальній поведінці. Перебіг пахвинної гранульоми у жінок часто має більш латентну форму, що ускладнює ранню діагностику.

До ризику зараження пахвинною гранульомою схильні особи з низьким соціально-економічним статусом, які проживають в умовах скупченості, з обмеженим доступом до медичної допомоги та засобів особистої гігієни.

Етіологія

Збудник пахвинної гранульоми Klebsiella granulomatis (раніше класифікована як Calymmatobacterium granulomatis або Donovania granulomatis) — грамнегативна, нерухома, інкапсульована бактерія, що належить до сімейства Enterobacteriaceae.

Морфологічні характеристики:

• овоїдна або паличкоподібна форма;
• розмір 1,5–2,5 мкм завдовжки і 0,5–0,7 мкм завширшки;
• наявність капсули, що забезпечує стійкість до фагоцитозу.

Бактерія є факультативним внутрішньоклітинним паразитом, що переважно локалізується в макрофагах і плазматичних клітинах. Культивування збудника в лабораторних умовах становить значні труднощі внаслідок його високої вимогливості до поживних середовищ та специфічних умов зростання.

Переважний шлях передачі пахвинної гранульоми — статевий контакт, проте можливі випадки побутового інфікування при тісному контакті з хворою людиною. Контагіозність захворювання відносно низька (для проникнення збудника у тканини необхідне порушення цілісності шкірних покривів чи слизових оболонок).

Патогенез

У патогенезі хвороби виділяють кілька ключових етапів: первинне інфікування, розвиток запальної відповіді, формування специфічних морфологічних змін (таблиця).

Класифікація

Залежно від клініко-морфологічних особливостей виділяють декілька основних форм патології:

• виразково-гранулематозна — найбільш поширений варіант перебігу інфекції (діагностують у 60–70% випадків). Основні прояви: безболісні виразкові вади з піднятими краями та вираженою грануляційною тканиною в основі. Виразки мають тенденцію до повільного прогресуючого зростання із залученням оточуючих здорових тканин;
• вузлова — при цій формі пахвинної гранульоми формуються щільні підшкірні вузлові новоутворення, які поступово збільшуються в розмірах і можуть виразкуватися. Вузли зазвичай безболісні, рухливі на початкових стадіях, з тенденцією до спаювання із навколишніми тканинами при прогресуванні процесу;
• верукозна — у пацієнтів з пахвинною гранульомою визначаються виражені гіперпластичні зміни шкіри у вигляді бородавчастих розростань;
• склеротична — розвивається переважно у жінок. Характерні рубцеві зміни зі стенозом природних отворів, які часто ускладнюються порушенням функції уражених органів та необхідне проведення хірургічної корекції;
• змішана — поєднує елементи різних клінічних варіантів.

Клінічні прояви

Інкубаційний період при пахвинній гранульомі варіює в діапазоні 8 днів–12 тиж, в середньому становлячи 10–40 днів. Його тривалість залежить від багатьох факторів:

• вірулентності збудника;
• стану імунної системи пацієнта;
• наявності супутніх захворювань;
• локалізації первинного вогнища інфекції та ін.

Клінічна картина пахвинної гранульоми розвивається поступово, стадії почергово змінюють одна одну:

• продромальна — первинні симптоми пахвинної гранульоми часто залишаються непоміченими пацієнтами внаслідок їх неспецифічності. В ділянці майбутнього ураження можливі незначні дискомфорт, свербіж чи відчуття напруги тканин. Продромальні прояви зазвичай короткочасні і не викликають серйозного занепокоєння у хворих;
• стадія первинних елементів — первинні елементи висипу представлені дрібними безболісними папулами або вузликами діаметром 2–5 мм. Висип локалізується переважно в ділянці зовнішніх статевих органів, промежини, періанальної зони. Папули (вузлики) мають щільно-еластичну консистенцію, рожево-червоний колір, гладку поверхню, ознаки запалення навколишніх тканин відсутні. Тривалість стадії первинних елементів варіює від кількох днів до 2–3 тиж;
• стадія виразкових уражень — прогресування інфекційного процесу супроводжується трансформацією первинних елементів у характерні виразкові вади:
  • центральна частина вузлика розм’якшується;
  • формується поверхнева ерозія;
  • ерозія поступово поглиблюється та розширюється;
  • розвивається виразка неправильної овальної або округлої форми з піднятими підритими краями, висотою 2–4 мм, яскраво-червоним дном, вкритим рясним соковитим грануляціями. Розміри виразкових уражень можуть досягати 10–15 см у діаметрі. Великі виразки, як правило, мають неправильну форму з фестончастими краями, що пов’язано зі злиттям кількох дрібних вад в одну велику. При тривалому перебігу захворювання у патологічний процес можуть залучатися фасції та м’язова тканина.

Суб’єктивні симптоми та скарги

Відмінна особливість виразкових вад при пахвинній гранульомі — їхня безболісність, що часто стає причиною пізнього звернення пацієнтів по медичну допомогу. Больовий синдром виникає лише при приєднанні вторинної бактеріальної інфекції, механічному травмуванні уражених ділянок або при локалізації виразок в ділянках із підвищеною іннервацією. У таких випадках пацієнти описують біль як постійний, ниючий або пекучий, вираженість якого збільшується при русі, сечовипусканні, дефекації.

Основні скарги при пахвинній гранульомі:

• локальний свербіж різної інтенсивності, тяжкість перебігу якого підвищується у вечірній та нічний час, при підвищенні температури навколишнього середовища, носінні синтетичної білизни. Постійний свербіж супроводжується розчісуваннями та додатковою травматизацією уражених тканин;
• дискомфорт в ураженій ділянці проявляється відчуттям тяжкості, розпирання, стороннього тіла;
• при локалізації уражень в ділянці зовнішнього отвору уретри або піхви пацієнти скаржаться на дискомфорт при сечовипусканні або статевих контактах.

Характеристика виразкових уражень

Виділення з виразкових вад:

• рясні;
• рожево-червоного кольору з домішкою крові;
• густої консистенції;
• зі специфічним солодкувато-гнильним запахом.

Про приєднання вторинної інфекції свідчить зміна кольору та запаху відокремлюваного: воно стає жовто-зеленого кольору, з більш різким смердючим запахом. У таких пацієнтів розвиваються болісність, ознаки локального та загального запалення.

Дно виразкових вад вкрито характерними яскраво-червоними грануляціями, які легко кровоточать при дотику. Грануляційна тканина має дрібнозернисту структуру, що виступає над рівнем навколишньої шкіри, це створює характерну картину «червоного оксамиту». При розвитку вторинної інфекції грануляційна тканина стає тьмяною, сіро-червоною, покривається фібринозним нальотом, набуває неприємного запаху.

Особливості локалізації

Типова локалізація у чоловіків:

• головка статевого члена, особливо ділянка вінцевої борозни та внутрішній листок крайньої плоті. При цьому виразки викликають значний дискомфорт під час сечовипускання та ерекції. Ураження крайньої плоті часто ускладнюється розвитком фімозу або парафімозу;
• калитка — формуються множинні дрібні виразкові вади, які часто зливаються у великі ураження;
• слизова оболонка уретри — ускладнюється стриктурами, які передбачають проведення хірургічної корекції.

Пахвинна гранульома у жінок часто має більш приховану форму, що ускладнює ранню діагностику. Уражуються:

• великі статеві губи з поширенням на промежину та періанальну ділянку;
• піхва та шийка матки — виразкові ураження часто залишаються непоміченими пацієнтками і виявляються лише при гінекологічному огляді.

Регіонарна лімфаденопатія

У 10–15% випадків відзначається збільшення пахвинних, стегнових, клубових лімфатичних вузлів. Лімфовузли зазвичай безболісні при пальпації, мають щільно-еластичну консистенцію, рухливі, не спаяні з навколишніми тканинами та між собою.

Розміри збільшених лімфовузлів варіюють від 1–2 см до 5–6 см у діаметрі. На відміну від інших інфекцій, що передаються статевим шляхом, гнійне розплавлення лімфовузлів при пахвинній гранульомі відзначається дуже рідко. При тривалому перебігу захворювання можливий розвиток склерозуючих змін у лімфатичній тканині з порушенням лімфовідтоку.

Екстрагенітальні прояви

Екстрагенітальні ураження:

• оральні (на слизовій оболонці в ділянці губ, язика, ясен, піднебіння) — виразкові вади в порожнині рота зазвичай болючі, ускладнюють прийом їжі та мовлення. Характерні виражена салівація та неприємний запах з рота;
• анальні (періанальна ділянка, слизова оболонка дистального відділу прямої кишки) — висока ймовірність ускладнень у вигляді анальних тріщин, стенозів, нориць;
• пахвові — характеризуються формуванням глибоких виразкових вад з рясним відокремлюваним. Часто ускладнюються вторинною інфекцією внаслідок постійної вологості та тертя.

Системні прояви

Системні ознаки при неускладненому перебігу пахвинної гранульоми фіксуються рідко. Як правило, вони свідчать про приєднання вторинної інфекції або розвиток ускладнень. Можливі:

• загальна слабкість;
• швидка стомлюваність;
• зниження працездатності;
• субфебрильна лихоманка, особливо у вечірній час доби;
• зниження апетиту;
• нудота;
• головний біль;
• порушення сну.

При розвитку великих деструктивних процесів або септичних ускладнень можлива поява лихоманки гектичного типу, ознобу, профузного потовиділення, вираженої слабкості.

Діагностика

Для діагностики пахвинної гранульоми використовують клінічну оцінку, результати лабораторних та інструментальних методів дослідження.

Клінічні ознаки захворювання:

• виникають невеликі безболісні папули (вузлики) в ділянці зовнішніх статевих органів, промежини, рідше — періанальної зони;
• первинні елементи швидко трансформуються у характерні виразкові вади;
• виразки мають тенденцію до периферичного зростання та можуть досягати значних розмірів;
• характерна відсутність вираженого больового синдрому.

Лабораторні аналізи при пахвинній гранульомі мають ключове значення у підтвердженні діагнозу:

• виявлення тілець Донована (внутрішньоклітинних включень збудника) у препаратах, забарвлених за методом Гімзи або Романовського — Гімзи — для отримання матеріалу для дослідження проводять зішкріб або біопсію крайових ділянок виразки з подальшим приготуванням мазків-відбитків. У препараті ідентифікуються характерні овальні або округлі включення розміром 1–2 мкм, темно-синього кольору та оточені світлою зоною (капсулою). Тільця Донована локалізуються всередині цитоплазми великих мононуклеарних клітин (макрофагів);
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — має високу чутливість і специфічність. Метод дозволяє ідентифікувати послідовність ДНК Klebsiella granulomatis навіть при низькій концентрації збудника в досліджуваному матеріалі;
• серологічна діагностика з використанням реакції зв’язування комплементу та імуноферментного аналізу — додатковий метод, особливо при атипових формах захворювання або для ретроспективної діагностики;
• гістологічне дослідження біоптатів — картина хронічного гранулематозного запалення з наявністю епітеліоїдних та гігантських клітин, плазмоцитарною інфільтрацією та вираженою проліферацією ендотелію капілярів. Важливою діагностичною ознакою є виявлення внутрішньоклітинних тілець Донована в макрофагах.

Обов’язковим компонентом діагностичного алгоритму є виключення супутніх захворювань, що передаються статевим шляхом. Проводиться комплексне обстеження на сифіліс, ВІЛ-інфекцію, гепатити В і С, хламідіоз, гонорею, трихомоніаз та генітальний герпес.

Диференційна діагностика

При диференційній діагностиці пахвинної гранульоми необхідно виключити патологію зі схожою симптоматикою, зокрема таку:

• сифіліс (твердий шанкр) — сифілітична виразка характеризується чіткими межами, щільними краями, відсутністю вираженої запальної реакції, ранньої регіонарної лімфаденопатії;
• шанкроїд (м’який шанкр) — виразки при шанкроїді відрізняються болючістю, нерівними підритими краями і вираженою регіональною лімфаденопатією з тенденцією до нагноєння. Інкубаційний період шанкроїду значно коротший — 3–7 днів;
• генітальний герпес — герпетичні ураження зазвичай множинні, неглибокі, з характерним везикулярним попереднім елементом. Важливою відмінністю є рецидивний характер герпетичної інфекції та позитивні результати ПЛР-діагностики на вірус простого герпесу;
• плоскоклітинний рак та інші злоякісні новоутворення урогенітальної ділянки — онкологічні ураження відрізняються прогресуючим зростанням, щільністю інфільтрату та характерними гістологічними змінами;
• хвороба Крона з генітальними проявами — диференціація ґрунтується на системності ураження, залученні до патологічного процесу шлунково-кишкового тракту, специфічних гістологічних ознаках неказеозного гранулематозного запалення.

Лікування

Основними цілями лікування пахвинної гранульоми є:

• елімінація збудника;
• загоєння виразкових вад;
• запобігання ускладненням та рецидивам;
• відновлення анатомічної цілісності уражених тканин.

Лікування проводиться до повного клінічного одужання та отримання негативних результатів лабораторного контролю.

Антибактеріальна терапія

Сучасний метод лікування пахвинної гранульоми — антибактеріальна терапія з урахуванням чутливості збудника.

Антибіотики першої лінії для лікування осіб з пахвинною гранульомою:

• доксициклін у дозі 100 мг перорально 2 рази на добу протягом щонайменше 3 тиж або до повного загоєння всіх уражень. Механізм дії базується на пригніченні синтезу білкового збудника шляхом зв’язування з 30S субодиницею рибосом;
• азитроміцин за схемою: 1 г перорально у 1-й день, потім по 500 мг щодня протягом 2–3 тиж. Макролідний антибіотик виявляє виражений протизапальний ефект і здатність накопичуватися в тканинах.

Препарати другої лінії:

• еритроміцин у дозі 500 мг 4 рази на добу перорально протягом 3–4 тиж;
• ко-тримоксазол у дозі 160/800 мг 2 рази на добу перорально протягом 3–4 тиж. Комбінація сульфаметоксазолу та триметоприму ефективна завдяки синергічній дії компонентів, що блокують послідовні етапи синтезу фолієвої кислоти у збудника;
• ципрофлоксацин у дозі 750 мг 2 рази на добу перорально протягом 3 тиж.

При тяжкому перебігу захворювання, наявності великих виразкових вад або розвитку ускладнень рекомендується комбінована антибактеріальна терапія:

• доксициклін 100 мг 2 рази на добу у поєднанні з азитроміцином 250 мг щодня протягом 3–4 тиж;
• триметоприм-сульфаметоксазол у стандартній дозі + доксициклін у дозі 100 мг/добу.

У таких пацієнтів розглядається питання парентерального введення антибактеріальних препаратів:

• доксициклін внутрішньовенно в дозі 200 мг у 1-й день, потім по 100 мг щодня;
• азитроміцин для внутрішньовенного введення застосовують у дозі 500 мг щодня протягом 2–3 днів із наступним переходом на пероральний прийом.

Патогенетична та симптоматична терапія

Місцева терапія:

• щоденна обробка виразкових поверхонь антисептичними розчинами (хлоргексидином, мірамістином, перекисом водню);
• місцеві антибактеріальні мазі (фузидова кислота та ін.) сприяють пригніченню вторинної бактеріальної флори та стимулюють репаративні процеси.

Імуномодулююча терапія показана пацієнтам з імунодефіцитними станами або затяжним перебігом хвороби. Рекомендують:

• інтерферон (інтерферон альфа-2b);
• імуноглобулін для внутрішньовенного введення;
• індуктори інтерферону.

Вітамінотерапія спрямована на підтримку імунного статусу та прискорення репаративних процесів (курс становить 2–4 тиж):

• вітаміни групи В (В₁, В₆, В₁₂);
• аскорбінова кислота;
• токоферол;
• ретинол.

Хірургічне лікування

Показання до хірургічного втручання:

• формування стриктур уретри чи прямої кишки;
• виникнення норицевих ходів;
• підозра на малігнізацію.

Реконструктивні операції проводять після усунення активного запального процесу. Виконують пластику стриктур, відновлення анатомічної форми статевих органів, усунення нориці. Обсяг втручання визначається характером та поширеністю патологічних змін.

Контроль ефективності лікування

Оцінку ефективності терапії проводять через 1–2 тиж від початку лікування. Клінічні критерії, що свідчать про позитивну динаміку:

• зменшення розмірів виразкових вад;
• формування здорових грануляцій;
• зменшення вираженості запальної реакції.

Лабораторний контроль включає повторне дослідження матеріалу з вогнищ ураження методом мікроскопії та ПЛР через 2–3 тиж терапії. Повне лікування констатується за відсутності тілець Донована в препаратах і негативних результатах ПЛР при триразовому дослідженні з інтервалом в 1 тиж.

Ускладнення

Ускладнення пахвинної гранульоми розвиваються при несвоєчасному чи неадекватному лікуванні. Виділяють:

• місцеві ускладнення:
  • стриктури сечовика в результаті рубцювання виразкових вад, що локалізуються в ділянці зовнішнього отвору уретри або дистальної частини сечовика. Клінічно проявляються прогресуючим порушенням сечовипускання, струмінь сечі стає тонким, уривчастим, можлива гостра затримка сечі;
  • анальні та ректальні стриктури розвиваються при ураженні періанальної ділянки та прямої кишки. Прояви: порушення дефекації, больовий синдром; ознаки кишкової непрохідності;
  • слоновість статевих органів внаслідок порушення лімфовідтоку. Зазначається збільшення розмірів статевих органів, деформація їхньої форми, розвиток трофічних порушень шкіри;
  • формування норицевих ходів при глибоких виразках з перфорацією в сусідні органи або порожнини. Найчастіше формуються уретрокутанні, ректовагінальні, везиковагінальні нориці;
  • вторинна бактеріальна інфекція — приєднання піогенної флори проявляється збільшенням вираженості запальної реакції, виникненням гнійного виділення, підвищенням температури тіла, погіршенням загального стану пацієнта;
• системні ускладнення:
  • дисемінована форма інфекції (в осіб із вираженим імунодефіцитом) — відбувається гематогенне поширення збудника з формуванням вогнищ ураження у різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістках, суглобах);
  • сепсис — розвивається при масивній бактеріємії. Клінічно проявляється синдромом системної запальної відповіді з поліорганною недостатністю;
  • малігнізація — тривало існуючі виразкові ураження підвищують ймовірність малігнізації з розвитком плоскоклітинного раку. Ризик злоякісності становить 0,25% при тривалості хвороби менше 2 років та зростає до 52% при тривалості понад 4 роки. Злоякісна трансформація частіше розвивається у чоловіків віком від 40 років при локалізації уражень на статевому члені. Ранні ознаки малігнізації:
    • зміни виразкової вади (розвиток щільних країв, що піднімаються, зміна кольору грануляційної тканини на сіро-білий, виникнення ділянок некрозу);
    • збільшення вираженості болісності;
    • гістологічні ознаки (початкові зміни — порушення полярності клітин, виникнення атипових мітозів, збільшення ядерно-цитоплазматичного співвідношення, при прогресуванні процесу — розвивається інвазивний плоскоклітинний рак з метастазуванням у регіонарні лімфовузли).

Профілактика пахвинної гранульоми

Враховуючи причини пахвинної гранульоми, профілактичні заходи спрямовані на запобігання інфікуванню, раннє виявлення захворювання та попередження його поширення:

• первинна профілактика:
  • бар’єрні методи контрацепції — використання латексних презервативів знижує ризик інфікування на 85–95%. Важливо наголосити на необхідності використання презервативів при всіх видах сексуальних контактів: вагінальному, анальному та оральному;
  • обмеження числа статевих партнерів та взаємна моногамія з неінфікованим партнером;
  • дотримання правил особистої гігієни (регулярне миття статевих органів, використання індивідуальних засобів гігієни, уникнення травмування шкіри та слизових оболонок урогенітальної ділянки);
• вторинна профілактика:
  • скринінгові програми (регулярне обстеження на інфекції, що передаються статевим шляхом) у групах ризику;
  • обстеження статевих партнерів — обов’язковий захід при виявленні випадку пахвинної гранульоми. Усі статеві партнери пацієнта протягом останніх 60 днів мають бути обстежені і за необхідності проліковані навіть за відсутності клінічних симптомів;
• третинна профілактика:
  • диспансерне спостереження пацієнтів проводиться протягом 12 міс після закінчення лікування. Контрольні огляди призначаються через 1; 3; 6 та 12 міс з проведенням клінічного обстеження та лабораторного контролю.

Прогноз

При ранньому виявленні захворювання та проведенні повноцінного курсу антибактеріальної терапії прогноз сприятливий із повним одужанням пацієнтів. При адекватній терапії клінічне поліпшення настає протягом 1–2 тиж від початку лікування. Повне загоєння виразкових вад зазвичай відбувається протягом 4–8 тиж за умови відсутності ускладнень та супутніх захворювань.

Рецидиви патології при повноцінному лікуванні фіксуються рідко (<5% випадків) і зазвичай пов’язані з реінфекцією чи наявністю резистентних штамів збудника.

Фактори, що чинять значний вплив на прогноз:

• стадія хвороби на момент початку лікування — обмежені виразкові вади добре піддаються терапії і гояться без значних залишкових змін. Поширені форми із значним ураженням тканин потребують більш тривалого лікування та часто супроводжуються формуванням рубцевих змін;
• імунологічний статус пацієнта — в осіб з імунодефіцитними станами відзначаються більш тяжкий перебіг інфекції, схильність до дисемінації процесу та розвитку ускладнень;
• супутні захворювання, що передаються статевим шляхом, особливо несприятливим є поєднання з ВІЛ-інфекцією, сифілісом, генітальним герпесом.