ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується та в плазмі крові і печінці перетворюється в дабігатран шляхом гідролізу естеразою. Дабігатран — сильний конкурентний звротний прямий інгібітор тромбіну й основна активна речовина в плазмі крові.
Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин в системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також інгібує вільний тромбін, фібринзв’язаний тромбін і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів.
Фармакодинамічний вплив. Існує тісна кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і ступенем антикоагулянтного ефекту на підставі досліджень.
Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).
Тест на калібрований розведений тромбіновий час (РТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна порівняти з очікуваним. ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів. Тест АЧТЧ є широко поширеним і забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість і не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтної дії, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.
Клінічна ефективність і безпека. У ході клінічних досліджень показано, що дабігатрану етексилат в дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного і геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу і загальної кровотечі в порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозах була порівнянна з такою варфарину. Частота інфаркту міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 і 150 мг 2 рази на добу в порівнянні з варфарином практично не підвищувалася (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 і відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Істотним позитивним впливом дабігатрану етексилату в порівнянні з варфарином є поліпшення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Фармакокінетика. Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється в дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення дабігатрану етексилату шляхом гідролізу в активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила близько 6,5%.
Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким підвищенням концентрації з досягненням C_max через 0,5–2 год після введення.
Всмоктування. Оцінка в ході дослідження післяпераційного всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 год після хірургічної операції показала відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, демонструючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій в плазмі крові. C_max в плазмі крові досягається через 6 год після застосування в післяопераційний період внаслідок супутніх чинників, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез і хірургічне втручання незалежно від пероральної форми препарату. Додаткове дослідження показало, що повільне та уповільнене всмоктування зазвичай відзначається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з C_max в плазмі крові, яка досягається через 2 год після прийому препарату.
Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення C_max в плазмі крові на 2 ч.
Пероральна біодоступність може бути підвищена на 75% порівняно з такою при застосуванні у формі капсул, де пелети застосовувалися без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) в складі оболонки капсули.
Розподіл. Виявляли низьке (34–35%), незалежне від концентрації, зв’язування дабігатрану з білками плазми крові. Обсяг розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував обсяг загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах. C_max і AUC були пропорційні дозі. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим Т_½ 11 год у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазового прийому термінальний Т_½ становив близько 12–14 год. Т_½ був незалежним від дози. Т_½ подовжується при зниженні функції нирок.
Біотрансформація. Метаболізм і виведення дабігатрану вивчали після однократного в/в введення дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим добровольця чоловічої статі. Після в/в введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85%). Виведення з калом становило 6% введеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94% відзначено через 168 год після прийому дабігатрану.
Особливі групи пацієнтів. Ниркова недостатність. У фазі I досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування було приблизно в 2,7 раза вище у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності. У невеликого числа добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно в 6 разів вищий і Т_½ приблизно в 2 рази довший в порівнянні з таким у добровольців без ниркової недостатності.

ПОКАЗАННЯ:

Прадакса капсули 75 мг і 110 мг: первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба.
Прадакса капсули 110 мг і 150 мг: запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥75 років, серцева недостатність (NYHA, клас ≥II), цукровий діабет або АГ.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих.

ЗАСТОСУВАННЯ:

первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірургії
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Застосування слід почати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 10 днів.
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 28–35 днів.
Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза Прадакси становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг:
- пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) (див. Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));
- пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл, аміодарон, хінідин (див. Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами P-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));
- пацієнти віком від 75 років (див. Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)).
Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз в ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, тоді слід почати з 2 капсул на добу.
Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для всіх пацієнтів: перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.
Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).
Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці Прадакси — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).
Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мг/дл) = 1,23 ∙ (140 - вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).
Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 - вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).
Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) лікування препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).
Клінічний досвід застосування у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).
Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату Прадакси слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія). В цьому випадку препарат Прадакса і зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.
Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 75 мг/добу (див. Особливості застосування та Взаємодія).
Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів похилого віку (>75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Оскільки ниркову недостатність в осіб похилого віку (>75 років) можуть виявляти часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Пацієнтам, які приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакокінетика).
Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази вище верхньої межі норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба. Немає досвіду застосування препарату в цій групі хворих, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, які очікувано впливають на виживання, застосування препарату протипоказано (див. Побічна дія).
Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів з масою тіла <50 або >110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).
Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянта (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується почекати 24 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилат (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта і приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату в той же час наступного дня. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.
Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з НФП з одним або більше факторами ризику (запобігання ІНФП). Рекомендована доза препарату становить 300 мг - по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування має бути тривалим.
Лікування ТГВ і ЛЕ і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих. Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після 5-денної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування необхідно визначати індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику розвитку кровотечі (див. Побічна дія). Короткочасне лікування (не менше 3 міс) має базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як недавня операція, травма, іммобілізація), а тривале лікування повинно ґрунтуватися на факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.
Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ. Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза препарату Прадакса становить 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:
- пацієнти віком старше 80 років;
- пацієнти, що одночасно застосовують верапаміл.
Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу препарату Прадакса 300 або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику і ризику кровотечі:
- пацієнти віком 75–80 років;
- пацієнти з помірною нирковою недостатністю;
- пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом;
- інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.
Для ТГВ/ЛЕ рекомендують застосовувати 220 мг препарату Прадакса — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, дана доза базується на фармакокінетичному і фармакодинамічному аналізі і не досліджувалася в клінічних умовах.
Див. інформацію, наведену нижче, і розділи Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини.
У разі непереносимості дабігатрану пацієнтів слід проінструктувати щодо необхідності негайної консультації з лікарем стосовно переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, і для лікування ТГВ/ЛЕ.
Пацієнти похилого віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтам віком 75–80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі, коли ризик тромбоемболії нижчий, а ризик кровотечі — вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування).
Пацієнтам віком старше 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цих пацієнтів підвищений ризик кровотечі.
Оскільки ниркова недостатність в осіб похилого віку (>75 років) може відзначатися часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). У пацієнтів, що приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика).
Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини) слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. Особливості застосування) може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо відзначають надмірну експозицію дабігатрану у пацієнтів з високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.
Пацієнтам з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу — через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. Особливості застосування).
Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ)
Для всіх пацієнтів:
перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок;
слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).
Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю і пацієнтів віком від 75 років. Під час терапії препаратом Прадакса слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).
Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці препарату Прадакса — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).
Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мкмоль/л) = 1,23 ∙ (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).
Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).
Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.
Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).
Пацієнтам з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–≤80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для осіб з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотечі можливе зниження дози препарату Прадакса до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Для пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується ретельне клінічне спостереження.
Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Не слід коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини, Фармакокінетика).
Пацієнтам, які приймають одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та Взаємодія). У цьому випадку препарат Прадакса і верапаміл слід приймати в один і той же час.
Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але пацієнтам з масою тіла <50 кг рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).
Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування препарату у таких пацієнтів, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується для цієї групи хворих (див. Особливості застосування, допоміжні речовини, Фармакокінетика).
Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом парентерального антикоагулянта (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на застосування парентерального антикоагулянта рекомендується почекати 12 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом препарату Прадакса (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта й приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом агоністів вітаміну К (АВК). Умови переходу на застосування АВК на підставі кліренсу креатиніну:
≥50 мл/хв, початок застосування АВК — 3 дні до відміни дабігатрану етексилату;
≥30 — <50 мл/хв, початок застосування АВК — 2 дня до відміни дабігатрану етексилату.
Оскільки Прадакса може підвищувати МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект АВК тільки через 2 дні після припинення застосування препарату Прадакса. До цього моменту МНВ слід розглядати з обережністю.
Перехід із застосування АВК на застосування препарату Прадакса. Застосування АВК слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ становитиме <2.
Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.
Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 год до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід.
Спосіб застосування (запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії, ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Капсулу можна приймати незалежно від прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, це може підвищити ризик виникнення кровотечі (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Спосіб застосування).
Активні клінічно значущі кровотечі.
Пошкодження або стан, які розглядаються як значущий фактор ризику значних кровотеч, таких як наявна або недавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, недавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значна інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія.
Одночасне застосування будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин і ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу з/або на антикоагулянтну терапію (див. Застосування), або коли нефракціонований гепарин застосовують в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Порушення функції печінки або захворювання печінки, яке може вплинути на виживання.
Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії.

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14% пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) — менше 2%. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.
У таблиці наведені побічні реакції за системою органів і частотою. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000– <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Класифікація за системою органів	Частота
З боку системи крові та лімфатичної системи:
анемія	Нечасто
тромбоцитопенія	Рідко
зниження рівня гемоглобіну	Часто
зниження гематокриту	Нечасто
З боку імунної системи:
гіперчутливість	Нечасто
висипи	Рідко
свербіж	Рідко
анафілактичні реакції	Рідко
ангіоневротичний набряк	Рідко
кропив’янка	Рідко
бронхоспазм	Невідомо
З боку нервової системи:
внутрішньочерепний крововилив	Рідко
З боку судинної системи:
гематома	Нечасто
крововилив	Рідко
кровотеча з рани	Нечасто
З боку дихальної системи , грудної клітки та середостіння:
носова кровотеча	Нечасто
відхаркування кров’ю	Рідко
З боку травної системи:
шлунково-кишкова кровотеча	Нечасто
ректальна кровотеча	Нечасто
гемороїдальна кровотеча	Нечасто
абдомінальний біль	Рідко
діарея	Нечасто
диспепсія	Рідко
нудота	Нечасто
шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу	Рідко
гастроезофагіт	Рідко
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Рідко
блювання	Нечасто
дисфагія	Рідко
Гепатобіліарні порушення:
підвищення рівня АлАТ	Нечасто
підвищення рівня АсАТ	Нечасто
порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки	Часто
підвищення рівня печінкових ферментів	Нечасто
гіпербілірубінемія	Нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
крововилив на шкірі	Нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:
гемартроз	Нечасто
З боку сечовидільної системи:
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію	Нечасто
Загальні розлади:
крововилив у місці ін’єкції	Рідко
крововилив у місці введення катетера	Рідко
кров’янисті виділення	Рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур:
крововилив у місці розрізу	Рідко
травматичний крововилив	Нечасто
постпроцедурна гематома	Нечасто
постпроцедурний крововилив	Нечасто
постопераційна анемія	Рідко
постпроцедурні виділення	Нечасто
виділення з рани	Нечасто
Хірургічні та медичні процедури:
дренаж рани	Рідко
постпроцедурний дренаж рани	Рідко

Кровотеча. У таблиці наведено дані щодо пацієнтів, у яких спостерігалася побічна реакція — кровотеча у ході провітальних досліджень запобігання системній емболії.
Таблиця

	Дабігатрану етексилат 150 мг, N (%)	Дабігатрану етексилат 220 мг, N (%)	Еноксапарин, N (%)
Кількість пацієнтів	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Масивна кровотеча	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Будь-яка кровотеча	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Види масивних кровотеч, визначених у ході досліджень:
- летальні кровотечі;
- клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня зі зниженням рівня гемоглобіну ≥20 г/л (відповідає 1,24 ммоль/л);
- клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня, яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів вище очікуваного рівня;
- симптоматична ретроперитонеальна, внутрішньочерепна, внутрішньоочна або інтраспінальна кровотеча;
- кровотеча, що потребує припинення лікування;
- кровотеча, що потребує повторної операції.
Об’єктивне дослідження було необхідним для ретроперитонеальної кровотечі (ультразвук або комп’ютерна томографія), для внутрішньочерепної та інтраспінальної кровотечі (КТ або МРТ).

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендується для цієї групи пацієнтів.
Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком виникнення кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути в будь-якому місці при лікуванні дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні АТ необхідно досліджувати наявність кровотеч.
При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.
Такі фактори, як зниження функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), вік ≥75 років, недостатня маса тіла (<50 кг) або одночасне застосування легких або помірних інгібіторів P-gp (наприклад аміодарону, хінідину або верапамілу), пов’язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. Застосування, Взаємодія з іншими лікарськими засобами і Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може проявляти фармакодинамічну взаємодію, яка може призвести до підвищення ризику кровотечі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
У ході дослідження щодо запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП дабігатран асоціювався з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично значущими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик відзначений у пацієнтів похилого віку (≥75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелу або НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або рефлюксу, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів з фібриляцією передсердь слід розглянути доцільність застосування дози дабігатрану 220 мг — 110 мг 2 рази на добу і слідувати рекомендаціям щодо застосування, викладеним в розділі «Застосування». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.
Ризик кровотечі може підвищуватися у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (СІОЗН) (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Рекомендується ретельне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).
Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегантні препарати, СІЗЗС і СІОЗН, см. Побічна дія та Взаємодія), значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг і ризиків. Препарат Прадакса слід застосовувати тільки в разі, коли переваги превалюють над ризиком кровотеч.
Застосування препарату Прадакса в цілому не потребує антикоагулянтного моніторингу. Однак визначення антикоагулянтної дії, пов’язаної з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест МНВ є недостовірним у пацієнтів, які застосовують препарат Прадакса, також відзначено хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ проводити не слід. РТВ, ТСК і АЧТЧ можуть надати корисну інформацію, але тести нестандартизовані, і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).
Пацієнти, у яких розвинулася гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування препарату Прадакса (див. Побічна дія).
Обмежені дані щодо пацієнтів з масою тіла <50 кг (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування і досліджувати джерело кровотечі (див. Умови та термін зберігання).
Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або застосовувати з обережністю при прийомі препарату Прадакса (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу РТВ, ECT або АЧТЧ не перевищують ВМН.
Взаємодія з індукторами P-gp. Одночасне застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими і Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).
Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат і отримують хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід звертати увагу на тимчасове припинення лікування для хірургічного втручання і забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинамика) може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.
Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідно швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.
Зворотна дія до терапії дабігатраном викликає тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування Прадакси можна відновити через 24 год після введення Праксбайнду (ідаруцизумабу), якщо пацієнт клінічно стабільний і досягнутий адекватний гемостаз.
Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна перенести, ризик кровотечі може бути підвищений. Слід зважити на ризик кровотечі і терміновість втручання перед застосуванням.
Планова операція. Якщо можливо, застосування Прадакси необхідно припинити не менше ніж за 24 год до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або в разі серйозної операції, коли може знадобитися проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість відміни прийому Прадакси зa 2–4 дні до операції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути вищим. Це слід враховувати заздалегідь для будь-яких подальших процедур.
При необхідності екстреного втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може підвищитися. Слід врахувати ризик кровотечі і терміновість оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. Спосіб застосування).
Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитися у випадках травматичної або повторної пункції і подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після видалення катетера слід почекати не менше 2 год до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Таким пацієнтам потрібен ретельний нагляд щодо неврологічних симптомів і симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.
Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація і буде досягнутий достатній рівень гемостазу.
Пацієнтам з ризиком кровотечі або з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).
Пацієнти з високим ризиком смертності в разі оперативного втручання і спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності і безпеки дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.
Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування препарату Прадакса у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.
Інфаркт міокарда, ІНФП. Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат — 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг — 2 рази на добу і варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда відзначали в таких підгрупах з подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥65 років з цукровим діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка <40% і хворі з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда виявляли у пацієнтів, які одночасно приймають ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелом або тільки клопідогрел.
Інфаркт міокарда, ТГВ/ЛЕ. Згідно з даними досліджень найвищий рівень інфаркту міокарда відзначено у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, які отримували варфарин: 0,4 і 0,2% відповідно в короткострокових і 0,8 і 0,1% в тривалих дослідженнях.
Згідно з даними іншого дослідження, в якому оцінювали дабігатрану етексилат і плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, і 0,2% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ). Ефективність та безпеку застосування препарату Прадакса для даної групи пацієнтів не досліджували.
Барвники. Препарат містить допоміжну речовину «жовтий захід» FCF (Е110), яка може викликати алергічні реакції.
Особливі вказівки щодо застосування. Під час вилучення капсули Прадакса з блістера необхідно дотримуватися таких правил: відокремити один блістер від іншого уздовж перфорованої лінії; виймати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не протискаючи її капсулою.
Період вагітності та годування груддю. Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.
Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату Прадакса у вагітних. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Годування груддю. Немає клінічних даних про вплив дабігатрану на немовлят, яких годують грудьми. Як застереження слід припинити годування груддю.
Фертильність. Немає даних про вплив на фертильність.
Діти. Немає обґрунтування застосування препарату Прадакса у дітей з таким показниками:
- запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба;
- запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною ФП;
- лікування ТГВ і ЛЕ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Прадакса не чинить або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

антикоагулянти і лікарські засоби, які протидіють агрегації тромбоцитів. Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалася або досвід застосування яких обмежений, здатні підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом Прадакса: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини і похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики й АВК (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. Побічна дія)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тікагрелор, декстран і сульфінпіразон (див. Особливості застосування).
Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з атріальною фібриляцією одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і варфарином підвищує ризик значних кровотеч приблизно в 2,5 раза, головним чином в ситуаціях при переході з одного антикоагулянта на інший (див. Протипоказання).
Нефракціонований гепарин можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Побічна дія).
Клопідогрел і ацетилсаліцилова кислота. Згідно з даними досліджень RE-LY, застосування антитромботичних засобів, ацетилсаліцилової кислоти або клопідогрелу з дабігатрану етексилатом і варфарином приблизно подвоює ризик значних кровотеч (див. Особливості застосування).
Клопідогрел. У фазі I досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату і клопідогрелу не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі в порівнянні з таким при монотерапії клопідогрелом. До того ж, AUC і C_max дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незмінними в порівнянні з такими при комбінованої терапії та відповідної монотерапії. При дозі 300 або 600 мг клопідогрелу AUC і C_max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40% (див. Особливості застосування) (див. також підрозділ щодо ацетилсаліцилової кислоти, наведений нижче).
Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень показують, що одночасне застосування 81 і 325 мг ацетилсаліцилової кислоти з дабігатрану етексилатом в дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 до 18 і 24% відповідно (див. Особливості застосування).
НПЗП. Застосування НПЗП протягом короткого часу для периопераційної аналгезії не пов’язане з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні в ході дослідження НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50% для дабігатрану етексилату і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з Т_½ >12 год, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак її наявності (див. Особливості застосування).
Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, і дабігатрану етексилат не досліджували. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 год після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану було трохи нижчий, ніж після застосування тільки дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність відзначена після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином в порівнянні з такою при лікуванні тільки дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином і не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.
Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату і дабігатрану. Дабігатрану етексилат і дабігатран не метаболізуються системою цитохрому Р450 і не чинять in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому Р450. Тому очікується взаємодія дабігатрану етексилату або дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.
Взаємодії транспортера. Інгібітори P-gp. Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера P-gp. Одночасне застосування інгібіторів P-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин і тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану і сильних інгібіторів P-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. Застосування, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинамика).
Такі сильні інгібітори P-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол і дронедарон (див. Побічна дія). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендують. Слід дотримуватися обережності з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл і тікагрелор) (див. Застосування, Особливості застосування).
Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану на 138 і 135% відповідно після перорального прийому дози 400 мг і на 153 і 149% відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час досягнення C_max, термінальний Т_½ і середній час утримання (див. Особливості застосування). Застосування системного кетоконазолу протипоказано (див. Побічна дія).
Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і дронедарону в один і той же час загальні значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану підвищувалися приблизно в 2,4 і 2,3 раза (+136 і 125% відповідно) після багаторазових прийомів доз 400 мг дронедарону 2 рази в добу і приблизно в 2,1 і в 1,9 раза (+114 і 87%) відповідно після одноразової дози 400 мг. На кінцевий Т_½ і нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову і багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 год після дабігатрану етексилату, значення AUC_0-∞ і C_max дабігатрану були відповідно в 1,3 і 1,6 раза вищі. Одночасне застосування дронедарону протипоказано.
Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг обсяг і швидкість всмоктування аміодарону і його активного метаболіту диетаноламіну (DEA) не змінювалися істотно. AUC і C_max збільшилися приблизно на 60 і 50% відповідно. Механізм взаємодії не встановлений повністю. З огляду на тривалий Т_½ аміодарону, можливість взаємодії може існувати кілька тижнів після припинення прийому аміодарону (див. Застосування та Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба й одночасно приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування).
Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату й аміодарону, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 год до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день з/без хінідину. AUC і C_max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 і 56% відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. Застосування, Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба і одночасно приймають дабігатрану етексилат з хінідином, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і хінідину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому і лікарської форми верапамілу (див. Застосування, Особливості застосування).
Найсильнішу дію дабігатрану відзначали при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, яку застосовували за 1 год до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 180% і AUC — приблизно на 150%). Ефект поступово знижувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max — приблизно на 90% і AUC — приблизно на 70%) або введення багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно на 60% і AUC — приблизно на 50%). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу. Для пацієнтів з нормальною функцією нирок після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 75 мг 1 раз на добу (див. Застосування, Особливості застосування).
Пацієнтам з неклапанною ФП, які лікуються з приводу запобігання інсульту та системній емболії і ТГВ/ЛЕ й одночасно застосовують дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 220 мг — 110 мг 2 рази на добу (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Значущої взаємодії не виявлено при прийомі верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 10% і AUC — приблизно на 20%). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 год (див. Особливості застосування).
Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями відзначали збільшення C_max приблизно на 19% і AUC — приблизно на 15% без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і кларитроміцину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.
Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилат (75 мг) з високою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC і C_max підвищувалися в 1,73 і 1,95 (+73 і 95%) раза відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 і 1,46 раза (+56 і 46%) для C_max і AUC відповідно.
Одночасне застосування вищої початкової дози тікагрелору 180 мг і дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважної концентрації) збільшує AUC і C_max дабігатрану в 1,49 і 1,65 раза (+ 49 і 65%) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 год після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC і C_max дабігатрану було знижено до 1,29 і 1,23 раза (+27 і 23%) відповідно порівняно з такими у разі застосування дабігатрану етексилату. Дане поєднане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору в найвищій початковій дозі.
Одночасне застосування 90 мг тікагрелору 2 рази на добу (підтримувальна доза) з 110 мг дабігатрану етексилатом збільшує AUC і C_max дабігатрану в 1,26 і 1,29 раза відповідно порівняно з такими при застосуванні тільки дабігатрану.
Такі сильні інгібітори P-gp, як ітраконазол і циклоспорин, які протипоказані (див. Побічна дія), клінічно не досліджували, але, з огляду на результати in vitro, може очікуватися ефект, подібний до такого при застосуванні кетоконазолу.
Встановлено in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на P-gp, як ітраконазол і циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Однак обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим P-gp субстратом (еверолімус) дозволяють припустити, що гальмування P-gp такролімусом слабкіше, ніж це відзначають з сильними інгібіторами P-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.
Посаконазол пригнічує P-gp до певної міри, але клінічно не досліджений. Слід дотримуватися обережності, коли препарат Прадакса приймають одночасно з посаконазолом.
Індуктори P-gp. Слід уникати одночасного застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрації дабігатрану (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика).
Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану і загальний розподіл на 65,5 і 67% відповідно. Індукуючий вплив знижується, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого підвищення біодоступності не виявлено після наступних 7 днів.
Інші лікарські засоби, які впливають на P-gp. Інгібітори протеази, включаючи ритонавір і його комбінації з іншими інгібіторами, що впливають на P-gp (і як інгібітори, і як індуктори), ще не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з препаратом Прадакса.
P-gp субстрат. Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні препарату Прадакса і дигоксину не виявлено змін щодо дигоксину і клінічно значущих змін в розподілі дабігатрану.
Одночасне застосування СІЗЗС або СІОЗН. СІЗЗС і СІОЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.
Шлунковий рН. Пантопразол. При одночасному застосуванні препарату Прадакса в комбінації з пантопразолом відзначали зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30%. У ході клінічних випробувань пантопразол й інші інгібітори протонної помпи приймали у поєднанні з препаратом Прадакса. Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не знижує ефективності препарату Прадакса.
Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і препарату Прадакса не чинило клінічно важливого впливу на обсяг всмоктування дабігатрану.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.
У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дають можливість передбачити час, коли певні рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. Фармакологічні властивості), також як додатковий захід можна почати діаліз.
Надмірна протидія згортанню крові може потребувати припинення лікування препаратом Прадакса. При геморагічних ускладненнях терапію слід припинити і з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виділяється переважно нирками, треба підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення ОЦК.
При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив Прадакси доступний для призначення.
Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані про підтримку ролі зазначених агентів в реверсії антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані про їх користь в клінічних проявах, а також можливий ризик відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід дотримуватися обережності при тлумаченні цих тестів. Також слід дотримуватися обережності при застосуванні концентратів тромбоцитів при тромбоцитопенії у випадках, коли виявлена тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять згідно з рекомендаціями лікаря. Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута в разі значної кровотечі (за наявності даного експерта).
Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід застосування діалізу обмежений.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Прадакса® капсули тверді 75 мг, Boehringer Ingelheim (Німеччина)

Прадакса® капсули тверді 110 мг, Boehringer Ingelheim (Німеччина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Прадакса^®

(Pradaxa^®)

Склад

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить дабігатрану етексилату (у вигляді мезилату) 110 мг;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагінан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін (E 132), гіпромелоза, вода очищена;

напис на капсулі чорнилом чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули із гідроксипропілметилцелюлози (розмір 1) з непрозорою кришечкою світло-блакитного кольору з символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим світло-блакитного кольору тілом капсули з символом чорного кольору «R110», які містять жовтуваті пелети.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну. Код ATХ B01A E07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран інгібує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагулянтного ефекту згідно ІІ фази досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), ЧЗК та АЧТЧ.

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) знаходиться на рівні або нижче межі кількісного визначення, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпечує приблизний показник антикоагулянтної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагулянтний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека. У ході клінічного дослідження RE-LY продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч при даних дозуваннях була порівнювана з такою при застосуванні варфарину. Частота інфарктів міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні з такою при застосуванні варфарину практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянні з варфарином є покращення моніторингу МНВ.

Дані неінтервенційних досліджень

У ході неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час другої фази) збирали дані з безпеки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НКФП), які отримували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55% отримували дозу 150 мг два рази на добу, 43% — 110 мг два рази на добу, 2% — 75 мг два рази на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча — у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі — у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 пацієнто-років.

Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у більш ніж 134 000 літніх пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) у США (еквівалент більш ніж 37 500 пацієнто-років спостережень в ході терапії) дабігатрану етексилат (84% пацієнтів, що отримували 150 мг 2 р/д, 16% пацієнтів, що отримували 75 мг 2 р/д) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (відношення ризиків 0,80; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,67–0,96), внутрішньочерепного крововиливу (відношення ризиків 0,34; ДІ 0,26–0,46) та смертності (відношення ризиків 0,86; ДІ 0,77–0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (відношення ризиків 1,28; ДІ 1,14–1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ризику масивної кровотечі різниці не було (відношення ризиків 0,97; ДІ 0,88–1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим в дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.

Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням

Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого була оцінка подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату (в дозі 110 мг або 150 мг два рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) в порівнянні з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0–3,0) плюс клопідогрель чи тикагрелор та АСК, було проведено за участю 2725 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг два рази на добу, групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг два рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами Сполучених Штатів (віком від 80 років для всіх країн та від 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значущих невеликих кровотеч.

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4% (151 пацієнт) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9% (264 пацієнти) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95% ДІ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меншої ефективності та P<0,0001 для вищої ефективності) та 20,2% (154 пацієнти) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7% (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95% ДІ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меншої ефективності та P=0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату, ніж в групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95% ДІ 0,20, 0,68; P=0,002) та 16 явищ (2,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95% ДІ 0,28, 0,93; P=0,03). В обох групах подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату було відзначено нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0%) в групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95% ДІ 0,08, 1.07; P=0,06) та 1 явище (0,1%) в групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0%) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95% ДІ 0,02, 0,98; P=0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7% проти 13,4% відповідно; ВР 1,04; 95% ДІ 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меншої ефективності). Не було відзначено статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-якою з груп подвійної терапії з використанням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікування), та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранній післяопераційний період масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5%.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в ході дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і показало рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. Додаткове дослідження показало, що повільне та відтерміноване всмоктування зазвичай спостерігається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з піковою концентрацією в плазмі, що досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.

C_max та AUC були пропорційні дозі.

Біодоступність при пероральному застосуванні може бути збільшена на 75% після застосування однієї дози та на 37% при стабільному стані порівняно з такою при застосуванні лікарської форми у вигляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35%), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим добровольцям чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85%). Виведення з фекаліями становило 6% уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94% відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний становить менше 10% загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення

Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз термінальний період напіввиведення становив близько 12–14 годин. Період напіввиведення не залежав від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) між 30 і 50 мл/хв) порівняно з таким у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення приблизно у 2 рази довшим порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Рівень клубочкової фільтрації (кліренс креатиніну), мл/хв	Період напіввиведення, години (gCV%; інтервал)
≥ 80	13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥ 50–< 80	15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥ 30–< 50	18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
< 30	27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімуму та піка) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CrCl) 15–30 мл/хв), які отримували дабігатрану етексилат 75 мг двічі на день.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через дві години після прийому останньої дози, дорівнювала 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв протягом 4 годин та зі швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350– 390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50% та до 60% відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40% до 60% та C_max більше ніж на 25% порівняно з таким у молодих пацієнтів. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у ході дослідження RE-LY: приблизно на 31% вища концентрація у пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на 22% нижча у пацієнтів < 65 років порівняно з такими показниками у пацієнтів віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація Чайлда — П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20% нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8%) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці у концентрації дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Розподіл активної речовини у ході досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням був на 40%–50% вищим у пацієнтів жіночої статі; корекція дози не рекомендується. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30% вищі концентрації під час та після застосування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої міжетнічної різниці у пацієнтів європеоїдної, негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, у яких не спостерігалося жодних взаємодій між дабігатраном та такими активними субстанціями, як аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з Р-gp транспортером) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики

Показання

Первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у дорослих пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії транспортера.

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Таблиця 2

Взаємодії транспортера

Інгібітори Р-gp
Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)
Кетоконазол	Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раза відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.
Дронедарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.
Ітраконазол та циклоспорин	З огляду на результати in vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.
Глекапревір/ пібрентасвір	Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі.
Одночасне застосування не рекомендується
Такролімус	З’ясовано in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.
Необхідна обережність при одночасному застосуванні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)
Верапаміл	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Найсильніше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно у 1,9 раза і AUC — приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 раза). Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно у 1,1 раза і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.
Аміодарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max збільшилися приблизно у 1,6 раза та 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Хінідин	Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день — з або без хінідину. AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшилися в цілому у 1,53 раза та 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Кларитроміцин	При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно у 1,19 раза і C_max приблизно у 1,15 раза.
Тикагрелор	При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату 75 мг з найвищою початковою дозою тикагрелору 180 мг AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та C_maxвідповідно. Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 раза та 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі. Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) з 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.
Посаконазол	Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли дабігатрану етексилат приймають спільно з посаконазолом.
Індуктори Р-gp
Слід уникати одночасного застосування
Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн	При одночасному застосуванні можливе зниження концентрацій дабігатрану. Передозування рифампіцину дозою 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67% відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7 день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.
Інгібітори протеази, такі як ритонавір
Одночасне застосування не рекомендується
Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази	Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з дабігатрану етексилатом.
Р-gp субстрат
Дигоксин	У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодних змін показників дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений і які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану етексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, одночасне використання антиагрегантів, АСК або клопідогрелю приблизно вдвічі збільшує частоту основних кровотеч як з дабігатрану етексилатом, так і з варфарином (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера або під час катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 3

Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засобами, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)	Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатраном етексилатом і варфарином у ході дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50%.
Клопідогрель	У молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не спричиняло пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. До того ж AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану та вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При застосуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ,ss та C_max,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40% (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота	Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12% до 18% або 24% (у дозі АСК 81 мг або 325 мг відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»).
Низькомолекулярні гепарини	Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, та дабігатрану етексилату не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з такою при лікуванні лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагулянтні тести дабігатрану.

Таблиця 4

Інші взаємодії

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).
СІЗЗС та СІЗЗН	СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження в усіх групах лікування.
Речовини, що впливають на шлунковий рН
Пантопразол	При одночасному застосуванні ПРАДАКСА в комбінації з пантопразолом спостерігалося зменшення AUC дабігатрану приблизно на 30%. У ході клінічних випробувань пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) приймали супутньо з ПРАДАКСА. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.
Ранітидин	Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Особливості застосування

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі або у разі одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні артеріального тиску потрібно дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб доступний для призначення. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіжої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»).

У ході клінічних досліджень застосування дабігатрану етексилату асоціювалося з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) при застосуванні препарату 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (див. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК), або з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗЛЗ), як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Фактори ризику

Таблиця 5

Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

	Фактори ризику
Фармакодинамічні і кінетичні фактори	Вік ≥ 75 років
Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові	Значні Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв). Сильні інгібітори Р-gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування від легких до помірних інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин та тикагрелор, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Незначні Низька маса тіла (< 50 кг).
Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)	Ацетилсаліцилова кислота та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). СІЗЗС або СІЗЗН. Інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.
Захворювання/процедури з ризиком кровотеч	Вроджені або набуті розлади згортання крові. Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів. Нещодавня біопсія або масивна травма. Бактеріальний ендокардит. Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч

Щодо попередження розвитку геморагічних ускладнень див. розділ «Передозування».

Оцінка користі та ризиків

Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати лише у разі, коли переваги переважають ризики кровотеч.

Ретельне спостереження

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі чи анемії протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5 вище).

Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори Р-gp) та у разі появи кровотечі, зокрема в пацієнтів зі зниженою функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі при одночасному лікуванні нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування, дослідити джерело кровотечі та розглянути можливість застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП)

Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП).

Лабораторні параметри коагуляції

Хоча цей лікарський засіб загалом не потребує антикоагулянтного моніторингу, визначення антикоагулянтного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть надати корисну інформацію, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тестами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують дабігатрану етексилат, спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити.

У таблиці 6 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 6

Порогові значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч

Тест	Показання
Тест	первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії	запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	67	200
ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]	дані відсутні	3
АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]	1,3	2
МНВ	не потрібно проводити	не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують верхню межу норми (ВМН) відповідно до місцевих референтних значень.

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії. Дані про застосування дабігатрану етексилату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам з фібриляцією передсердь при катетерній абляції відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, може бути призначений специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб. Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування дабігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням.

Планова операція. Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у разі серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування дабігатрану етексилату зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 7

Правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (години)	Застосування дабігатрану етексилату слід припинити до планового хірургічного втручання
Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (години)	Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години
≥ 50 — < 80	~ 15	за 2–3 доби	за 1–2 доби
≥ 30 — < 50	~ 18	за 4 доби	за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/ люмбальна пункція.

Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза.

Застосування дабігатрану етексилату слід відновити/ розпочати після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок (див. також таблицю 5), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності у разі оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень.

Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану етексилату для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба.

Немає даних щодо застосування дабігатрану етексилату пацієнтам, які перенесли обширну ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Порушення функції печінки.

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду застосування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, що можуть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з індукторами Р-gp.

Одночасне застосування індукторів Р-gp очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові, тому слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом.

Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК), включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліпіну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування ПОАК може бути пов'язане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Інфаркт міокарда (ІМ).

Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (ІНФП, див. розділ «Фармакодинаміка») (дабігатрану етексилат — 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг — 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик ІМ спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з цукровим діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40% та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Згідно з даними досліджень ТГВ/ЛЕ, вищий показник частоти випадків інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4% та 0,2% відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8% і 0,1% у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, показник частоти випадків інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2% для пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)

Ефективність та безпека застосування для цієї групи пацієнтів не досліджувались.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсули ПРАДАКСА з блістера слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування препаратом ПРАДАКСА.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана користь для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дабігатрану етексилат не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Первинне запобігання венозному тромбоемболізму (далі — ВТЕ) в ортопедичній хірургії.

Рекомендовані дози дабігатрану етексилату та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії наведені в таблиці 8.

Таблиця 8

Рекомендовані дози та тривалість лікування для первинного запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії

Групи пацієнтів	Початок лікування в день операції, 1–4 години після завершення операції	Підтримуюча доза, починаючи з першого дня після операції	Тривалість застосування підтримуючої дози
Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба	по 1 капсулі (по 110 мг) дабігатрану етексилату	220 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 110 мг	10 днів
Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба			28–35 днів
Рекомендоване зменшення дози
Пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну CrCL 30–50 мл/хв)	по 1 капсулі по 75 мг дабігатрану етексилату	150 мг дабігатрану етексилату 1 раз на добу: 2 капсули по 75 мг	10 днів (операції із заміни колінного суглоба) або 28–35 днів (операції із заміни тазостегнового суглоба)
Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл*, аміодарон, хінідин
Пацієнти віком від 75 років

*Для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують верапаміл, див. Особливі групи пацієнтів.

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз у ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося в день операції, тоді слід розпочати з 2 капсул на день.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом

Для всіх пацієнтів та особливо хворих літнього віку (>75 років), оскільки порушеннями функції нирок можуть часто виникати в цій віковій групі:

Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідрації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовується для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), — це метод Кокрофта – Голта.

Пропущена доза

Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату у той самий час на наступний день.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату

Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв’язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянту

Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 24 години після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилату

Припиняють прийом парентерального антикоагулянту та приймають дабігатрану етексилат за 0–2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування дабігатрану етексилатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендується зменшення дози (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом

Дозу дабігатрану етексилату необхідно зменшити, як зазначено в таблиці 8 (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, які застосовують верапаміл, слід знизити дозу дабігатрану етексилату до 75 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку (> 75 років) дозу рекомендується зменшити (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Маса тіла

Клінічний досвід застосування пацієнтам з масою тіла < 50 кг або > 110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Таблиця 9

Рекомендовані дози при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Рекомендована доза
Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП)	Рекомендована доза дабігатрану етексилату становить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу
Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих	Рекомендована доза дабігатрану етексилату становить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом
Рекомендоване зменшення дози
Пацієнти віком від 80 років	Добова доза дабігатрану етексилату становить 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу
Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл
Розглянути зменшення дози
Пацієнти віком 75–80 років	Добову дозу дабігатрану етексилату 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі
Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL 30–50 мл/хв)
Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом
Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг дабігатрану етексилату: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

У разі непереносимості дабігатрану етексилату пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування ТГВ і ЛЕ.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування дабігатрану етексилатом

У всіх пацієнтів і особливо у літніх людей (> 75 років), так як ниркова недостатність може часто виникати у пацієнтів цієї вікової групи:

Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:

Під час терапії дабігатрану етексилатом слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами тощо).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), — це метод Кокрофта — Голта.

Таблиця 10

Тривалість лікування при ІНФП, ТГВ та ЛЕ

Показання	Тривалість лікування
ІНФП	Застосування препарату повинно бути довготривалим
ТГВ та ЛЕ	Тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Пропущена доза

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату

Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без медичної консультації. Пацієнтів потрібно попередити, що в разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія, вони мають зв’язатися з лікарем (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід із застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт.

Перед переходом із застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом дабігатрану етексилату.

Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентеральним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування дабігатрану етексилату на антагоністи вітаміну К (АВК).

Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК — за 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;
CrCl ≥ 30 — <50 мл/хв, початок застосування АВК — за 2 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.

Оскільки дабігатрану етексилат може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування дабігатрану етексилату. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід із застосування антагоністів вітаміну К (АВК) на дабігатрану етексилат.

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП).

Дані про застосування дабігатрану етексилату 110 мг 2 рази на добу пацієнтам з катетерною абляцією відсутні.

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП)

Пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ЧКА зі стентуванням, можна лікувати за допомогою дабігатрану етексилату в комбінації з антитромбоцитарними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Щодо особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 9 вище.

Пацієнти з ризиком кровотечі.

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 9 вище). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується зменшена доза 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою можна розглянути зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 9 вище та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Лікування пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) дабігатрану етексилатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50–≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза дабігатрану етексилату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози дабігатрану етексилату до 220 мг: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р-глікопротеїну від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом.

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, слід знизити дозу (див. таблицю 9 вище та розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але пацієнтам з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Немає обгрунтування застосування препарату ПРАДАКСА дітям за показаннями:

запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба;
запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь;
лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Передозування

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний рТЧ тест або повторне вимірювання рТЧ дає можливість передбачити, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень слід припинити лікування та з’ясувати джерело кровотечі. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові, залежно від призначення лікаря.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту дабігатрану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані щодо їхньої користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності даного експерта).

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Безпеку дабігатрану етексилату було оцінено в ході клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів; з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

Загалом у 9% пацієнтів, які перенесли обширну ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба (короткотермінове лікування до 42 днів), 22% пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале лікування більше 3 років), 14% пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ, та 15% пацієнтів, які лікувалися для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14% пацієнтів з короткотривалим лікуванням з приводу заміни тазостегнового або колінного суглоба, у 16,6% пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії, та у 14,4% у пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ.

Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 12–15.

Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, спричиняти втрату працездатності, загрожувати життю або навіть призводити до летального наслідку.

У таблиці 11 наведено побічні реакції, виявлені під час досліджень та постмаркетингових даних за показаннями первинного запобігання венозній тромбоемболії після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, а також лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000–<1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 11

Побічні реакції
Клас систем органів / Побічна реакція	Показання / Частота
	Первинне запобігання ВТЕ після обширної ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба		Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь			Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/ легеневої емболії
З боку системи крові та лімфатичної системи
анемія		нечасто		часто	нечасто
зниження рівня гемоглобіну		часто		нечасто	невідомо
тромбоцитопенія		рідко		нечасто	рідко
зниження гематокриту		нечасто		рідко	невідомо
нейтропенія		невідомо		невідомо	невідомо
агранулоцитоз		невідомо		невідомо	невідомо
З боку імунної системи
гіперчутливість		нечасто		нечасто	нечасто
висипання		рідко		нечасто	нечасто
свербіж		рідко		нечасто	нечасто
анафілактичні реакції		рідко		рідко	рідко
ангіоневротичний набряк		рідко		рідко	рідко
кропив’янка		рідко		рідко	рідко
бронхоспазм		невідомо		невідомо	невідомо
З боку нервової системи
внутрішньочерепний крововилив		рідко		нечасто	рідко
З боку судинної системи
гематома		нечасто		нечасто	нечасто
крововилив		рідко		нечасто	нечасто
кровотеча з рани		нечасто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
носова кровотеча		нечасто		часто	часто
відхаркування кров’ю		рідко		нечасто	нечасто
З боку травної системи
шлунково-кишкова кровотеча		нечасто		часто	часто
біль у животі		рідко		часто	нечасто
діарея		нечасто		часто	нечасто
диспепсія		рідко		часто	часто
нудота		нечасто		часто	нечасто
ректальна кровотеча		нечасто		нечасто	часто
гемороїдальна кровотеча		нечасто		нечасто	нечасто
шлунково-кишкова виразка, включно з виразкою стравоходу		рідко		нечасто	нечасто
гастроезофагіт		рідко		нечасто	нечасто
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба		рідко		нечасто	нечасто
блювання		нечасто		нечасто	нечасто
дисфагія		рідко		нечасто	рідко
Гепатобіліарні порушення
порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки		часто		нечасто	нечасто
підвищення рівня аланінамінотрансферази		нечасто		нечасто	нечасто
підвищення рівня аспартатамінотрансферази		нечасто		нечасто	нечасто
підвищення рівня печінкових ферментів		нечасто		рідко	нечасто
гіпербілірубінемія		нечасто		рідко	невідомо
З боку шкіри та підшкірної клітковини
крововилив на шкірі		нечасто		часто	часто
алопеція		невідомо		невідомо	невідомо
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
гемартроз		нечасто		рідко	нечасто
З боку сечовидільної системи
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію		нечасто		часто	часто
Загальні розлади та стани у місці введення
крововилив у місці ін’єкції		рідко		рідко	рідко
крововилив у місці введення катетера		рідко		рідко	рідко
кров’янисті виділення		рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур
травматичний крововилив		нечасто		рідко	нечасто
крововилив у місці розрізу		рідко		рідко	рідко
постпроцедурна гематома		нечасто			-
постпроцедурний крововилив		нечасто
постопераційна анемія		рідко			-
постпроцедурні виділення		нечасто			-
виділення в рані		нечасто			-
Хірургічні та медичні процедури
дренаж рани		рідко			-
постпроцедурний дренаж рани		рідко			-

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. В ході клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш тривалому лікуванні дабігатрану етексилатом в порівнянні з лікуванням АВК (антагоністи вітаміну К). Таким чином, на додаток до достатнього клінічного спостереження, лабораторні перевірки показань гемоглобіну/гематокриту є важливими для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів із супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик кровотечі). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряки з нез’ясованої причини, задишка та шок з нез’ясованої причини.

Повідомлялося, що відомі ускладнення кровотечі, такі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнтів зі сприятливими факторами ризику при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану у будь-якого пацієнта, який отримує антикоагулянтну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії.

У таблиці 12 наведено дані щодо кількості (%) пацієнтів, які брали участь у двох основних дослідженнях запобігання венозному тромбоемболізму.

Таблиця 12

Показник	Дабігатрану етексилат 150 мг 1 раз на день N (%)	Дабігатрану етексилат 220 мг 1 раз на день N (%)	Еноксапарин N (%)
Кількість пацієнтів	1866 (100,0)	1825 (100,0)	1848 (100,0)
Масивна кровотеча	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Будь-яка кровотеча	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 13 наведено дані щодо випадків кровотеч від масивних до будь-яких кровотеч, які спостерігалися у ході провітальних досліджень запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 13

Показник	Дабігатрану етексилат 110 мг 2 рази на день	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день	Варфарин
Кількість рандомізованих пацієнтів	6015	6076	6022
Масивна кровотеча	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
внутрішньочерепна кровотеча	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
шлунково-кишкова кровотеча	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
летальна кровотеча	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Незначна кровотеча	1566 (13,16%)	1787 (14,85%)	1931 (16,37%)
Будь-яка кровотеча	1759 (14,78%)	1997 (16,60%)	2169 (18,39%)

Клінічні переваги дабігатрану етексилату стосовно запобігання інсульту та системній емболії та знижений ризик внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Тоді як певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, типової протягом 3–6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування ТГВ і ЛЕ та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 14 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5%.

Таблиця 14

Показник	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день	Варфарин	Відношення ризиків порівняно із застосуванням варфарину (95% довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	2456	2462
Масивні кровотечі	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
внутрішньочерепна кровотеча	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
масивна шлунково-кишкова кровотеча	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотеча, небезпечна для життя	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Масивна кровотеча/ клінічно залежна кровотеча	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45; 0,71)
Будь-яка кровотеча	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59; 0,77)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Включає всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 15 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень профілактики ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5%.

Таблиця 15

Показник	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день	Варфарин	Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95% довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	1430	1426
Масивні кровотечі	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
внутрішньочерепна кровотеча	2 (0,1%)	4 (0.3%)	Не розраховано*
масивна шлунково-кишкова кровотеча	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не розраховано*
кровотеча, небезпечна для життя	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Не розраховано*
Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41; 0,72)
Будь-яка кровотеча	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61; 0,83)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87; 2,20)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.

У таблиці 16 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з профілактики ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/ клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч при номінальному рівні альфа 5% були значущо нижчими у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з такими у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат.

Таблиця 16

Випадки кровотеч у досліджені RE-SONATE, яке було направлене на попередження ТГВ та ЛЕ

Показник	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день	Плацебо	Відношення ризику порівняно із застосуванням плацебо (95% довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	684	659
Масивні кровотечі	2 (0,3%)	0	Не розраховано*
внутрішньочерепна кровотеча	0	0	Не розраховано*
масивна шлунково-кишкова кровотеча	2 (0,3%)	0	Не розраховано*
кровотеча, небезпечна для життя	0	0	Не розраховано*
Масивна кровотеча/ клінічно значуща кровотеча	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43; 5,07)
Будь-яка кровотеча	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового дослідження населення невідомої чисельності, достовірно визначити частоту їх виникнення неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо агранулоцитозу та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років щодо нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка

По 10 капсул у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

Аналоги Прадакса® (Pradaxa)

Аналоги Прадакса^® (Pradaxa)