ПРАДАКСА®

Берінгер Інгельхайм

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капс. тверд. 75 мг блістер, № 10, № 30, № 60

Дабігатрану етексилат 75 мг

Допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромеллоза, діметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза.

№  UA/10626/01/01 з 15.05.2015 до 15.05.2020 За рецептом A

капс. тверд. 75 мг фл., № 60

Дабігатрану етексилат 75 мг

Допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромеллоза, діметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза.

№ UA/10626/01/01 з 14.05.2010 до 14.05.2015 За рецептом A

капс. тверд. 110 мг блістер, № 10, № 30, № 60

Дабігатрану етексилат 110 мг

Допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромеллоза, діметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза.

№  UA/10626/01/02 з 15.05.2015 до 15.05.2020 За рецептом A

капс. тверд. 110 мг фл., № 60

Дабігатрану етексилат 110 мг

Допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромеллоза, діметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза.

№ UA/10626/01/02 з 14.05.2010 до 14.05.2015 За рецептом A

капс. тверд. 150 мг блістер, № 10, № 30, № 60

Дабігатрану етексилат 150 мг

Допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза.
Оболонка капсули: карагенан (Е407), калію хлорид, титану діоксид (E171), індигокармін (E132), жовтий захід (E110), гіпромелоза, вода очищена.
Напис на капсулі чорнилом чорного кольору фірми Colorcon Sl-27797: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е172), вода очищена, пропіленгліколь (Е1520), спирт етиловий безводний, р-н амонію концентрований, калію гідроксид.

№  UA/10626/01/03 з 14.07.2017 до 14.07.2022 За рецептом A

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка. Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується та в плазмі крові і печінці перетворюється в дабігатран шляхом гідролізу естеразою. Дабігатран — сильний конкурентний звротний прямий інгібітор тромбіну й основна активна речовина в плазмі крові.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин в системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також інгібує вільний тромбін, фібринзв’язаний тромбін і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив. Існує тісна кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і ступенем антикоагулянтного ефекту на підставі досліджень.

Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Тест на калібрований розведений тромбіновий час (РТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна порівняти з очікуваним. ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів. Тест АЧТЧ є широко поширеним і забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість і не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтної дії, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.

Клінічна ефективність і безпека. У ході клінічних досліджень показано, що дабігатрану етексилат в дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного і геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу і загальної кровотечі в порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозах була порівнянна з такою варфарину. Частота інфаркту міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 і 150 мг 2 рази на добу в порівнянні з варфарином практично не підвищувалася (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 і відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Істотним позитивним впливом дабігатрану етексилату в порівнянні з варфарином є поліпшення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Фармакокінетика. Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється в дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення дабігатрану етексилату шляхом гідролізу в активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила близько 6,5%.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким підвищенням концентрації з досягненням Cmax через 0,5–2 год після введення.

Всмоктування. Оцінка в ході дослідження післяпераційного всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 год після хірургічної операції показала відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, демонструючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій в плазмі крові. Cmax в плазмі крові досягається через 6 год після застосування в післяопераційний період внаслідок супутніх чинників, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез і хірургічне втручання незалежно від пероральної форми препарату. Додаткове дослідження показало, що повільне та уповільнене всмоктування зазвичай відзначається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з Cmax в плазмі крові, яка досягається через 2 год після прийому препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення Cmax в плазмі крові на 2 ч.

Пероральна біодоступність може бути підвищена на 75% порівняно з такою при застосуванні у формі капсул, де пелети застосовувалися без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) в складі оболонки капсули.

Розподіл. Виявляли низьке (34–35%), незалежне від концентрації, зв’язування дабігатрану з білками плазми крові. Обсяг розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував обсяг загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах. Cmax і AUC були пропорційні дозі. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим Т½ 11 год у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазового прийому термінальний Т½ становив близько 12–14 год. Т½ був незалежним від дози. Т½ подовжується при зниженні функції нирок.

Біотрансформація. Метаболізм і виведення дабігатрану вивчали після однократного в/в введення дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим добровольця чоловічої статі. Після в/в введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85%). Виведення з калом становило 6% введеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94% відзначено через 168 год після прийому дабігатрану.

Особливі групи пацієнтів. Ниркова недостатність. У фазі I досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування було приблизно в 2,7 раза вище у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності. У невеликого числа добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно в 6 разів вищий і Т½ приблизно в 2 рази довший в порівнянні з таким у добровольців без ниркової недостатності.

ПОКАЗАННЯ

Прадакса капсули 75 мг і 110 мг: первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба.

Прадакса капсули 110 мг і 150 мг: запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥75 років, серцева недостатність (NYHA, клас ≥II), цукровий діабет або АГ.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих.

ЗАСТОСУВАННЯ

первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірургії

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Застосування слід почати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 10 днів.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 28–35 днів.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза Прадакси становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг:

— пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) (див. Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));

— пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл, аміодарон, хінідин (див. Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами P-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));

— пацієнти віком від 75 років (див. Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)).

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз в ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, тоді слід почати з 2 капсул на добу.

Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для всіх пацієнтів: перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці Прадакси — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).

Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мг/дл) = 1,23 ∙ (140 — вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).

Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 — вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) лікування препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).

Клінічний досвід застосування у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).

Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату Прадакси слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія). В цьому випадку препарат Прадакса і зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 75 мг/добу (див. Особливості застосування та Взаємодія).

Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів похилого віку (>75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Оскільки ниркову недостатність в осіб похилого віку (>75 років) можуть виявляти часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Пацієнтам, які приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази вище верхньої межі норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба. Немає досвіду застосування препарату в цій групі хворих, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, які очікувано впливають на виживання, застосування препарату протипоказано (див. Побічна дія).

Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів з масою тіла <50 або >110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).

Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянта (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується почекати 24 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилат (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта і приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату в той же час наступного дня. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з НФП з одним або більше факторами ризику (запобігання ІНФП). Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування має бути тривалим.

Лікування ТГВ і ЛЕ і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих. Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після 5-денної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування необхідно визначати індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику розвитку кровотечі (див. Побічна дія). Короткочасне лікування (не менше 3 міс) має базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як недавня операція, травма, іммобілізація), а тривале лікування повинно ґрунтуватися на факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ. Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза препарату Прадакса становить 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:

— пацієнти віком старше 80 років;

— пацієнти, що одночасно застосовують верапаміл.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу препарату Прадакса 300 або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику і ризику кровотечі:

— пацієнти віком 75–80 років;

— пацієнти з помірною нирковою недостатністю;

— пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом;

— інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Для ТГВ/ЛЕ рекомендують застосовувати 220 мг препарату Прадакса — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, дана доза базується на фармакокінетичному і фармакодинамічному аналізі і не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, і розділи Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини.

У разі непереносимості дабігатрану пацієнтів слід проінструктувати щодо необхідності негайної консультації з лікарем стосовно переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, і для лікування ТГВ/ЛЕ.

Пацієнти похилого віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтам віком 75–80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі, коли ризик тромбоемболії нижчий, а ризик кровотечі — вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування).

Пацієнтам віком старше 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цих пацієнтів підвищений ризик кровотечі.

Оскільки ниркова недостатність в осіб похилого віку (>75 років) може відзначатися часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). У пацієнтів, що приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини) слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. Особливості застосування) може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо відзначають надмірну експозицію дабігатрану у пацієнтів з високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу — через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. Особливості застосування).

Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ)

Для всіх пацієнтів:

перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок;

слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю і пацієнтів віком від 75 років. Під час терапії препаратом Прадакса слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).

Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці препарату Прадакса — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).

Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мкмоль/л) = 1,23 ∙ (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).

Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.

Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).

Пацієнтам з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–≤80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для осіб з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотечі можливе зниження дози препарату Прадакса до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Для пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Не слід коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнтам, які приймають одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та Взаємодія). У цьому випадку препарат Прадакса і верапаміл слід приймати в один і той же час.

Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але пацієнтам з масою тіла <50 кг рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).

Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування препарату у таких пацієнтів, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується для цієї групи хворих (див. Особливості застосування, допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом парентерального антикоагулянта (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на застосування парентерального антикоагулянта рекомендується почекати 12 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом препарату Прадакса (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта й приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом агоністів вітаміну К (АВК). Умови переходу на застосування АВК на підставі кліренсу креатиніну:

≥50 мл/хв, початок застосування АВК — 3 дні до відміни дабігатрану етексилату;

≥30 — <50 мл/хв, початок застосування АВК — 2 дня до відміни дабігатрану етексилату.

Оскільки Прадакса може підвищувати МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект АВК тільки через 2 дні після припинення застосування препарату Прадакса. До цього моменту МНВ слід розглядати з обережністю.

Перехід із застосування АВК на застосування препарату Прадакса. Застосування АВК слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ становитиме <2.

Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 год до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід.

Спосіб застосування (запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії, ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Капсулу можна приймати незалежно від прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, це може підвищити ризик виникнення кровотечі (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

ПРОТИПОКАЗАННЯ

відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Спосіб застосування).

Активні клінічно значущі кровотечі.

Пошкодження або стан, які розглядаються як значущий фактор ризику значних кровотеч, таких як наявна або недавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, недавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значна інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія.

Одночасне застосування будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин і ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу з/або на антикоагулянтну терапію (див. Застосування), або коли нефракціонований гепарин застосовують в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Порушення функції печінки або захворювання печінки, яке може вплинути на виживання.

Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії.

ПОБІЧНА ДІЯ

найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14% пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) — менше 2%. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.

У таблиці наведені побічні реакції за системою органів і частотою. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000– <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Класифікація за системою органів Частота
З боку системи крові та лімфатичної системи:  
анемія Нечасто
тромбоцитопенія Рідко
зниження рівня гемоглобіну Часто
зниження гематокриту Нечасто
З боку імунної системи:  
гіперчутливість Нечасто
висипи Рідко
свербіж Рідко
анафілактичні реакції Рідко
ангіоневротичний набряк Рідко
кропив’янка Рідко
бронхоспазм Невідомо
З боку нервової системи:  
внутрішньочерепний крововилив Рідко
З боку судинної системи:  
гематома Нечасто
крововилив Рідко
кровотеча з рани Нечасто
З боку дихальної системи , грудної клітки та середостіння:  
носова кровотеча Нечасто
відхаркування кров’ю Рідко
З боку травної системи:  
шлунково-кишкова кровотеча Нечасто
ректальна кровотеча Нечасто
гемороїдальна кровотеча Нечасто
абдомінальний біль Рідко
діарея Нечасто
диспепсія Рідко
нудота Нечасто
шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу Рідко
гастроезофагіт Рідко
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Рідко
блювання Нечасто
дисфагія Рідко
Гепатобіліарні порушення:  
підвищення рівня АлАТ Нечасто
підвищення рівня АсАТ Нечасто
порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки Часто
підвищення рівня печінкових ферментів Нечасто
гіпербілірубінемія Нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини:  
крововилив на шкірі Нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:  
гемартроз Нечасто
З боку сечовидільної системи:  
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію Нечасто
Загальні розлади:  
крововилив у місці ін’єкції Рідко
крововилив у місці введення катетера Рідко
кров’янисті виділення Рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур:  
крововилив у місці розрізу Рідко
травматичний крововилив Нечасто
постпроцедурна гематома Нечасто
постпроцедурний крововилив Нечасто
постопераційна анемія Рідко
постпроцедурні виділення Нечасто
виділення з рани Нечасто
Хірургічні та медичні процедури:  
дренаж рани Рідко
постпроцедурний дренаж рани Рідко

Кровотеча. У таблиці наведено дані щодо пацієнтів, у яких спостерігалася побічна реакція — кровотеча у ході провітальних досліджень запобігання системній емболії.

Таблиця

  Дабігатрану етексилат 150 мг, N (%) Дабігатрану етексилат 220 мг, N (%) Еноксапарин, N (%)
Кількість пацієнтів 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)
Масивна кровотеча 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Будь-яка кровотеча 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Види масивних кровотеч, визначених у ході досліджень:

— летальні кровотечі;

— клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня зі зниженням рівня гемоглобіну ≥20 г/л (відповідає 1,24 ммоль/л);

— клінічно значуща кровотеча вище очікуваного рівня, яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів вище очікуваного рівня;

— симптоматична ретроперитонеальна, внутрішньочерепна, внутрішньоочна або інтраспінальна кровотеча;

— кровотеча, що потребує припинення лікування;

— кровотеча, що потребує повторної операції.

Об’єктивне дослідження було необхідним для ретроперитонеальної кровотечі (ультразвук або комп’ютерна томографія), для внутрішньочерепної та інтраспінальної кровотечі (КТ або МРТ).

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендується для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком виникнення кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути в будь-якому місці при лікуванні дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну з нез’ясованих причин та/або гематокриту або зниженні АТ необхідно досліджувати наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.

Такі фактори, як зниження функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), вік ≥75 років, недостатня маса тіла (<50 кг) або одночасне застосування легких або помірних інгібіторів P-gp (наприклад аміодарону, хінідину або верапамілу), пов’язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. Застосування, Взаємодія з іншими лікарськими засобами і Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може проявляти фармакодинамічну взаємодію, яка може призвести до підвищення ризику кровотечі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

У ході дослідження щодо запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП дабігатран асоціювався з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично значущими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик відзначений у пацієнтів похилого віку (≥75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелу або НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або рефлюксу, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів з фібриляцією передсердь слід розглянути доцільність застосування дози дабігатрану 220 мг — 110 мг 2 рази на добу і слідувати рекомендаціям щодо застосування, викладеним в розділі «Застосування». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.

Ризик кровотечі може підвищуватися у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (СІОЗН) (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Рекомендується ретельне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).

Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегантні препарати, СІЗЗС і СІОЗН, см. Побічна дія та Взаємодія), значно підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг і ризиків. Препарат Прадакса слід застосовувати тільки в разі, коли переваги превалюють над ризиком кровотеч.

Застосування препарату Прадакса в цілому не потребує антикоагулянтного моніторингу. Однак визначення антикоагулянтної дії, пов’язаної з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест МНВ є недостовірним у пацієнтів, які застосовують препарат Прадакса, також відзначено хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ проводити не слід. РТВ, ТСК і АЧТЧ можуть надати корисну інформацію, але тести нестандартизовані, і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).

Пацієнти, у яких розвинулася гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування препарату Прадакса (див. Побічна дія).

Обмежені дані щодо пацієнтів з масою тіла <50 кг (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування і досліджувати джерело кровотечі (див. Умови та термін зберігання).

Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або застосовувати з обережністю при прийомі препарату Прадакса (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу РТВ, ECT або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Взаємодія з індукторами P-gp. Одночасне застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими і Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат і отримують хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід звертати увагу на тимчасове припинення лікування для хірургічного втручання і забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може тривати довше (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинамика) може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідно швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) доступний для призначення.

Зворотна дія до терапії дабігатраном викликає тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування Прадакси можна відновити через 24 год після введення Праксбайнду (ідаруцизумабу), якщо пацієнт клінічно стабільний і досягнутий адекватний гемостаз.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна перенести, ризик кровотечі може бути підвищений. Слід зважити на ризик кровотечі і терміновість втручання перед застосуванням.

Планова операція. Якщо можливо, застосування Прадакси необхідно припинити не менше ніж за 24 год до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або в разі серйозної операції, коли може знадобитися проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість відміни прийому Прадакси зa 2–4 дні до операції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути вищим. Це слід враховувати заздалегідь для будь-яких подальших процедур.

При необхідності екстреного втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти мінімум на 12 год після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може підвищитися. Слід врахувати ризик кровотечі і терміновість оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. Спосіб застосування).

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції. Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитися у випадках травматичної або повторної пункції і подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після видалення катетера слід почекати не менше 2 год до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Таким пацієнтам потрібен ретельний нагляд щодо неврологічних симптомів і симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація і буде досягнутий достатній рівень гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).

Пацієнти з високим ризиком смертності в разі оперативного втручання і спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності і безпеки дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Хірургічне втручання щодо перелому кісток тазостегнового суглоба. Немає даних щодо застосування препарату Прадакса у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію щодо перелому кісток тазостегнового суглоба, тому лікування не рекомендується.

Інфаркт міокарда, ІНФП. Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат — 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг — 2 рази на добу і варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда відзначали в таких підгрупах з подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥65 років з цукровим діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка <40% і хворі з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда виявляли у пацієнтів, які одночасно приймають ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелом або тільки клопідогрел.

Інфаркт міокарда, ТГВ/ЛЕ. Згідно з даними досліджень найвищий рівень інфаркту міокарда відзначено у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, які отримували варфарин: 0,4 і 0,2% відповідно в короткострокових і 0,8 і 0,1% в тривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, в якому оцінювали дабігатрану етексилат і плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, і 0,2% у пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ). Ефективність та безпеку застосування препарату Прадакса для даної групи пацієнтів не досліджували.

Барвники. Препарат містить допоміжну речовину «жовтий захід» FCF (Е110), яка може викликати алергічні реакції.

Особливі вказівки щодо застосування. Під час вилучення капсули Прадакса з блістера необхідно дотримуватися таких правил: відокремити один блістер від іншого уздовж перфорованої лінії; виймати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не протискаючи її капсулою.

Період вагітності та годування груддю. Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату Прадакса у вагітних. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Немає клінічних даних про вплив дабігатрану на немовлят, яких годують грудьми. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних про вплив на фертильність.

Діти. Немає обґрунтування застосування препарату Прадакса у дітей з таким показниками:

— запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба;

— запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною ФП;

— лікування ТГВ і ЛЕ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Прадакса не чинить або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ

антикоагулянти і лікарські засоби, які протидіють агрегації тромбоцитів. Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалася або досвід застосування яких обмежений, здатні підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом Прадакса: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини і похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики й АВК (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. Побічна дія)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тікагрелор, декстран і сульфінпіразон (див. Особливості застосування).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з атріальною фібриляцією одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і варфарином підвищує ризик значних кровотеч приблизно в 2,5 раза, головним чином в ситуаціях при переході з одного антикоагулянта на інший (див. Протипоказання).

Нефракціонований гепарин можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Побічна дія).

Клопідогрел і ацетилсаліцилова кислота. Згідно з даними досліджень RE-LY, застосування антитромботичних засобів, ацетилсаліцилової кислоти або клопідогрелу з дабігатрану етексилатом і варфарином приблизно подвоює ризик значних кровотеч (див. Особливості застосування).

Клопідогрел. У фазі I досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату і клопідогрелу не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі в порівнянні з таким при монотерапії клопідогрелом. До того ж, AUC і Cmax дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишаються незмінними в порівнянні з такими при комбінованої терапії та відповідної монотерапії. При дозі 300 або 600 мг клопідогрелу AUC і Cmax дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40% (див. Особливості застосування) (див. також підрозділ щодо ацетилсаліцилової кислоти, наведений нижче).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень показують, що одночасне застосування 81 і 325 мг ацетилсаліцилової кислоти з дабігатрану етексилатом в дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 до 18 і 24% відповідно (див. Особливості застосування).

НПЗП. Застосування НПЗП протягом короткого часу для периопераційної аналгезії не пов’язане з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні в ході дослідження НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50% для дабігатрану етексилату і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з Т½ >12 год, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак її наявності (див. Особливості застосування).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин, і дабігатрану етексилат не досліджували. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 год після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану було трохи нижчий, ніж після застосування тільки дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність відзначена після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином в порівнянні з такою при лікуванні тільки дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок залишку ефекту лікування еноксапарином і не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату і дабігатрану. Дабігатрану етексилат і дабігатран не метаболізуються системою цитохрому Р450 і не чинять in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому Р450. Тому очікується взаємодія дабігатрану етексилату або дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Взаємодії транспортера. Інгібітори P-gp. Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера P-gp. Одночасне застосування інгібіторів P-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин і тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові. Якщо не вказано інше, рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану і сильних інгібіторів P-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. Застосування, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинамика).

Такі сильні інгібітори P-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол і дронедарон (див. Побічна дія). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендують. Слід дотримуватися обережності з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл і тікагрелор) (див. Застосування, Особливості застосування).

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ і Cmax дабігатрану на 138 і 135% відповідно після перорального прийому дози 400 мг і на 153 і 149% відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час досягнення Cmax, термінальний Т½ і середній час утримання (див. Особливості застосування). Застосування системного кетоконазолу протипоказано (див. Побічна дія).

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і дронедарону в один і той же час загальні значення AUC0-∞ і Cmax дабігатрану підвищувалися приблизно в 2,4 і 2,3 раза (+136 і 125% відповідно) після багаторазових прийомів доз 400 мг дронедарону 2 рази в добу і приблизно в 2,1 і в 1,9 раза (+114 і 87%) відповідно після одноразової дози 400 мг. На кінцевий Т½ і нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову і багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 год після дабігатрану етексилату, значення AUC0-∞ і Cmax дабігатрану були відповідно в 1,3 і 1,6 раза вищі. Одночасне застосування дронедарону протипоказано.

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг обсяг і швидкість всмоктування аміодарону і його активного метаболіту диетаноламіну (DEA) не змінювалися істотно. AUC і Cmax збільшилися приблизно на 60 і 50% відповідно. Механізм взаємодії не встановлений повністю. З огляду на тривалий Т½ аміодарону, можливість взаємодії може існувати кілька тижнів після припинення прийому аміодарону (див. Застосування та Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба й одночасно приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування).

Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату й аміодарону, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 год до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день з/без хінідину. AUC і Cmax дабігатрану збільшилися в цілому на 53 і 56% відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. Застосування, Особливості застосування). Пацієнтам, які лікуються з приводу запобігання ВТЕ-ускладненням після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба і одночасно приймають дабігатрану етексилат з хінідином, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і хінідину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому і лікарської форми верапамілу (див. Застосування, Особливості застосування).

Найсильнішу дію дабігатрану відзначали при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, яку застосовували за 1 год до прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно на 180% і AUC — приблизно на 150%). Ефект поступово знижувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax — приблизно на 90% і AUC — приблизно на 70%) або введення багаторазових доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно на 60% і AUC — приблизно на 50%). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу. Для пацієнтів з нормальною функцією нирок після великої ортопедичної операції із заміни тазостегнового або колінного суглоба, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Застосування). Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, які одночасно приймають дабігатрану етексилат і верапаміл, дозу препарату Прадакса слід знизити до 75 мг 1 раз на добу (див. Застосування, Особливості застосування).

Пацієнтам з неклапанною ФП, які лікуються з приводу запобігання інсульту та системній емболії і ТГВ/ЛЕ й одночасно застосовують дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 220 мг — 110 мг 2 рази на добу (див. Застосування). Рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і верапамілу, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.

Значущої взаємодії не виявлено при прийомі верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно на 10% і AUC — приблизно на 20%). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 год (див. Особливості застосування).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями відзначали збільшення Cmax приблизно на 19% і AUC — приблизно на 15% без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати можливість клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату і кларитроміцину, особливо в разі появи кровотечі, зокрема у пацієнтів із середньою і помірною нирковою недостатністю.

Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилат (75 мг) з високою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC і Cmax підвищувалися в 1,73 і 1,95 (+73 і 95%) раза відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 і 1,46 раза (+56 і 46%) для Cmax і AUC відповідно.

Одночасне застосування вищої початкової дози тікагрелору 180 мг і дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважної концентрації) збільшує AUC і Cmax дабігатрану в 1,49 і 1,65 раза (+ 49 і 65%) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 год після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC і Cmax дабігатрану було знижено до 1,29 і 1,23 раза (+27 і 23%) відповідно порівняно з такими у разі застосування дабігатрану етексилату. Дане поєднане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору в найвищій початковій дозі.

Одночасне застосування 90 мг тікагрелору 2 рази на добу (підтримувальна доза) з 110 мг дабігатрану етексилатом збільшує AUC і Cmax дабігатрану в 1,26 і 1,29 раза відповідно порівняно з такими при застосуванні тільки дабігатрану.

Такі сильні інгібітори P-gp, як ітраконазол і циклоспорин, які протипоказані (див. Побічна дія), клінічно не досліджували, але, з огляду на результати in vitro, може очікуватися ефект, подібний до такого при застосуванні кетоконазолу.

Встановлено in vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на P-gp, як ітраконазол і циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Однак обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим P-gp субстратом (еверолімус) дозволяють припустити, що гальмування P-gp такролімусом слабкіше, ніж це відзначають з сильними інгібіторами P-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується.

Посаконазол пригнічує P-gp до певної міри, але клінічно не досліджений. Слід дотримуватися обережності, коли препарат Прадакса приймають одночасно з посаконазолом.

Індуктори P-gp. Слід уникати одночасного застосування індукторів P-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (звіробій звичайний), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрації дабігатрану (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану і загальний розподіл на 65,5 і 67% відповідно. Індукуючий вплив знижується, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого підвищення біодоступності не виявлено після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби, які впливають на P-gp. Інгібітори протеази, включаючи ритонавір і його комбінації з іншими інгібіторами, що впливають на P-gp (і як інгібітори, і як індуктори), ще не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з препаратом Прадакса.

P-gp субстрат. Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні препарату Прадакса і дигоксину не виявлено змін щодо дигоксину і клінічно значущих змін в розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування СІЗЗС або СІОЗН. СІЗЗС і СІОЗН підвищують ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.

Шлунковий рН. Пантопразол. При одночасному застосуванні препарату Прадакса в комбінації з пантопразолом відзначали зменшення AUC для дабігатрану приблизно на 30%. У ході клінічних випробувань пантопразол й інші інгібітори протонної помпи приймали у поєднанні з препаратом Прадакса. Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не знижує ефективності препарату Прадакса.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і препарату Прадакса не чинило клінічно важливого впливу на обсяг всмоктування дабігатрану.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ

дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дають можливість передбачити час, коли певні рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. Фармакологічні властивості), також як додатковий захід можна почати діаліз.

Надмірна протидія згортанню крові може потребувати припинення лікування препаратом Прадакса. При геморагічних ускладненнях терапію слід припинити і з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виділяється переважно нирками, треба підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення ОЦК.

При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний препарат зворотної сили Праксбайнд (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив Прадакси доступний для призначення.

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані про підтримку ролі зазначених агентів в реверсії антикоагулянтного ефекту дабігатрану, але дані про їх користь в клінічних проявах, а також можливий ризик відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід дотримуватися обережності при тлумаченні цих тестів. Також слід дотримуватися обережності при застосуванні концентратів тромбоцитів при тромбоцитопенії у випадках, коли виявлена тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять згідно з рекомендаціями лікаря. Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута в разі значної кровотечі (за наявності даного експерта).

Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід застосування діалізу обмежений.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій

Ціни на ПРАДАКСА® в містах України

Дніпро 1030 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЧНОЇ АКАДЕМІЇ» Дніпропетровськ, просп. Хмельницького Богдана, 127, тел.: +380567630066

Івано-Франківск 956.99 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 956.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Івано-Франківськ, вул. Миколайчука, 6, тел.: +380673123687

Київ 1030.24 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 956.04 грн./уп.
«ГЕЛЕКСИ» Київ, вул. Єреванська, 7, тел.: +380442420807

Луцьк 1000.19 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1000.19 грн./уп.
«ВОЛИНЬФАРМ» Луцьк, просп. Волі, 4, тел.: +380332727396

Львів 1030 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«D.S.» Львів, вул. Кульпарківська, 3, тел.: +380322373971

Одеса 1079.21 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«FARMACIA» Одеса, пл. Незалежності, 1, тел.: +380487856184

Тернопіль 1030 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«D.S.» Тернопіль, вул. Хмельницького Богдана, 17, тел.: +380352520534

Ужгород 1030 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, вул. Минайська, 35А, тел.: +380312671099

Харків 999 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 999 грн./уп.
«МАГНОЛІЯ» Харків, вул. Балакірєва, 17А, тел.: +380993108104

Хмельницький 1023.72 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1007.5 грн./уп.
«СВК ФАРМ» Хмельницький, вул. Повстанська, 42/2, тел.: +380685465101

Чернівці 1052.33 грн./уп.

ПРАДАКСА® капс. тверд. 150 мг блістер № 60, Boehringer Ingelheim ..... 1030 грн./уп.
«D.S.» Чернівці, просп. Незалежності, 113, тел.: +380372515770