Интерстициальный нефрит: определение

Интерстициальный нефрит — это группа иммуноопосредованных воспалительных заболеваний почек, при которых в патологический процесс вовлечены интерстиций и почечные канальцы. Воспаление в почках проявляется скоплением воспалительных клеток, жидкости и внеклеточного матрикса интерстиция, а также воспалительной инфильтрацией клеток почечных канальцев. Указанные изменения определяют поражение как интерстиция, так и почечных канальцев.

В клинической практике различают острый и хронический интерстициальный нефрит.

Поскольку при интерстициальном нефрите поражается не только интерстиций, но и почечные канальцы, также это заболевание имеет второе название — «тубулоинтерстициальный нефрит».

Интерстициальный нефрит: определение

В приведенной ниже таблице представлена классификация причин острого и хронического интерстициальных нефритов.

Интерстициальный нефрит: патогенез

Высокая потребность интерстиция и почечных канальцев в питательных веществах и кислороде при относительно низком кровоснабжении приводит к их повреждению. Поскольку почки в значительной мере подвержены воздействию различных лекарственных средств и токсинов, повышается вероятность их повреждения (Hosohata K., 2016).

При интерстициальном нефрите отмечают воспаление и отек интерстиция почек, что еще больше нарушает их кровоснабжение и, в итоге, приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При этом повреждение клубочков не выявляют. Их поражение отмечают только на поздних стадиях интерстициального нефрита.

Изначально поражающие агенты повреждают клетки интерстиция и почечных канальцев, обусловливая развитие острого интерстициального нефрита. К хроническому интерстициальному нефриту относят продолжительные случаи заболевания, для которых характерно необратимое ухудшение функции почек, атрофия почечных канальцев и развитие фиброза.

Выработка и активация цитокинов, таких как тканевой фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), лимфоцитами, макрофагами, а также клетками почек — фибробластами интерстиция, эндотелиоцитами сосудов, клетками проксимальных канальцев, увеличивают выраженность воспалительного процесса.

Макрофаги, которые на начальных этапах заболевания отвечают за восстановление, в дальнейшем приводят к развитию воспаления, продуцируя цитокины, которые обусловливают развитие фиброза (трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β)).

ТФР-β отвечает за развитие фиброза при хроническом интерстициальном нефрите.

Атрофия почечных канальцев приводит к снижению функциональной способности нефронов и уменьшению их количества, что, в свою очередь, перегружает функциональную способность оставшихся неповрежденных нефронов за счет гиперфильтрации, вызывая постепенное развитие хронической болезни почек (ХБП).

ТФР-β способствует накоплению коллагена во внеклеточном матриксе и базальной мембране, а также ингибирует ферменты — коллагеназу и металлопротеиназы.

На фоне некроза почечных канальцев в патогенезе интерстициального нефрита играет важную роль воспаление, индуцированное некрозом. Поврежденные клетки почечных канальцев теряют свою полярность и целостность, подвергаются апоптозу и некрозу. Некротизированные клетки экспрессируют различные, ассоциированные с повреждением молекулярные фрагменты (DAMP) и алармины, которые активируют иммунный ответ и приводят к развитию воспаления.

Указанное увеличение выраженности воспаления из-за некротизированных клеток почечных канальцев известно как «некровоспаление» (Mulay S.R. et al., 2016).

Интерстициальный нефрит, индуцированный применением лекарственных средств, является иммуноопосредованным. Только у небольшой доли лиц, принимающих одни и те же препараты, диагностируют интерстициальный нефрит. Следует отметить, что развитие интерстициального нефрита является дозонезависимым.

Основным патогенетическим механизмом интерстициального нефрита, индуцированного применением лекарственных средств, является реакция гиперчувствительности IV типа, в которой Т-лимфоциты (71% клеток CD8+ и CD4+) играют ключевую роль. Также в развитие реакции гиперчувствительности IV типа вовлечены моноциты (15%) и В-лимфоциты (7%).

Острое повреждение почечных канальцев обусловлено непосредственным токсическим действием препаратов и прогрессированием воспалительной инфильтрации интерстиция. Лекарственное средство действует как гаптен, либо посредством его имитации, либо посредством прямого связывания с базальной мембраной клеток почечных канальцев с последующим стимулированием развития иммуногенной реакции (Hosohata K., 2016).

Еще один механизм развития интерстициального нефрита связан с повреждением клеток почечных канальцев, вызванным бактериальной, вирусной, или грибковой инфекцией, наличие которой часто связано с предшествующей обструкцией мочевыводящих путей или рефлюксом мочи.

При отсутствии обструкции мочевыводящих путей повреждение и снижение функции клеток почечных канальцев маловероятны, поскольку почки устойчивы к структурным повреждениям в результате действия инфекций.

Патогенез интерстициальных нефритов, вызванных имеющимися у пациента системными заболеваниями, такими как саркоидоз, воспалительные заболевания кишечника, СКВ, синдром Шегрена и др., является сложным. Предположительно в патогенез вовлечены многочисленные факторы, такие как склонность к аутоиммунным нарушениям, системное воспаление, генетическая предрасположенность, дефицит питания и предрасположенность к инфекционным агентам (Joyce E. et al. 2017).

Симптомы и клинические проявления при интерстициальном нефрите

Для острого интерстициального нефрита характерно бессимптомное течение с повышением уровня азота мочевины и уровня креатинина в плазме крови.

При прогрессировании острого интерстициального нефрита выявляют следующие симптомы, аналогичные таковым, которые фиксируют при остром поражении почек, а именно:

• общее недомогание;
• пониженный аппетит или его отсутствие;
• тошноту и/или рвоту;
• олигурию или полиурию;
• гематурию;
• боль в правом и/или левом фланках живота.

У небольшого количества пациентов диагностируют синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита (tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome — TINU). Течение увеита может быть как бессимптомным, так и с их наличием. Увеит может развиваться до, во время или после повреждения почек. Чаще всего этот синдром диагностируют у девочек в подростковом возрасте.

При хроническом интерстициальном нефрите можно выявить подострое или затяжное повышение уровня креатинина в плазме крови без наличия явных симптомов заболевания (Singh V., Jain K., 2022).

Интерстициальный нефрит: диагностика

Биопсия и гистологическое исследование образцов тканей почек является «золотым» стандартом диагностики интерстициального нефрита.

При интерстициальном нефрите в тканях почек фиксируют локальное или диффузное скопление воспалительных клеток: лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов, эозинофилов, гистиоцитов. Также выявляют инфильтрацию, отек и фиброз тканей почек как в виде отдельных проявлений, так и в сочетании с тубулитом — воспалением почечных канальцев.

С высокой долей вероятности следует подозревать наличие интерстициального нефрита у любого пациента с почечной недостаточностью.

Состав воспалительных клеток может указывать на основную причину развития интерстициального нефрита, например, преобладание эозинофилов при интерстициальном нефрите, обусловленном применением лекарственных средств, за исключением НПВС, в случае применения которых в биоптате тканей почек эозинофилы не выявляют. Следует помнить, что при интерстициальном нефрите, обусловленном применением препаратов, можно отмечать и другие типы воспалительных клеток.

Кроме того, наличие гистологических признаков тубулита и дегенерации клеток почечных канальцев подтверждают диагноз интерстициального нефрита.

Лабораторные исследования крови. Наиболее значимым проявлением почечной недостаточности при интерстициальном нефрите является повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-основного равновесия главным образом представлены гиперкалиемией, гиперхлоремией и метаболическим ацидозом, уровень которых несоразмерный степени почечной недостаточности. Наличие указанных нарушений может наводить на мысль о наличии у пациента интерстициального нефрита.

Увеличение количества эозинофилов в плазме крови чаще всего связано с интерстициальным нефритом, вызванным применением лекарственных средств, главным образом β-лактамных антибиотиков.

Повышение уровня IgE в сыворотке крови также указывает на наличие у пациента аллергической патологии, преимущественно на интерстициальный нефрит, вызванный применением препаратов.

Кроме того, снижение синтеза эритропоэтина из-за повреждения клеток почечных канальцев и резистентности к эритропоэтину в результате воспаления приводит к анемии.

Повышение скорости оседания эритроцитов или уровня С-реактивного белка в плазме крови указывает на наличие воспалительного процесса (Perazella M.A., 2017).

Лабораторные исследования мочи. Общий анализ мочи является одним из наиболее часто назначаемых исследований при интерстициальном нефрите. Наличие протеинурии, микро- и макроскопической гематурии примерно в 90% случаев ассоциируются с интерстициальным нефритом, вызванным применением β-лактамных антибиотиков и менее чем в 50% случаев — с интерстициальным нефритом, обусловленным применением других лекарственных средств.

Лейкоциты в моче выявляют почти у всех пациентов с интерстициальным нефритом, вызванным применением β-лактамных антибиотиков, но их отмечают реже в моче пациентов, принимающих другие антибиотики.

При микроскопии осадка мочи фиксируют лейкоцитарные цилиндры при отсутствии признаков пиелонефрита. Повреждение воспалительным процессом клеток почечных канальцев проявляется наличием гиалиновых и зернистых цилиндров примерно в 80% случаев острого интерстициального нефрита, обусловленного применением лекарственных средств (Bhandari J. et al., 2023).

Интерстициальный нефрит: лечение

При  терапии острого интерстициального нефрита врачу необходимо:

• обеспечить достаточные для конкретного пациента гидратацию и диурез;
• при наличии инфекции, определить ее тип и провести соответствующее лечение;
• не назначать пациенту лекарственные средства, снижающие почечный кровоток, а также порекомендовать ему не принимать/употреблять вещества, обладающие нефротоксическими свойствами;
• при наличии у пациента аутоиммунного острого интерстициального нефрита и при подозрении на наличие увеита — выполнить офтальмологическое обследование.

По данным ретроспективных исследований установлено, что фармакотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), которая была начата в течение 7 дней после установления диагноза, может снизить потребность в продолжительном диализе у пациентов с острым интерстициальным нефритом, индуцированным применением лекарственных средств. При этом схемы назначения ГКС могут быть различными. ГКС не назначают при фиброзе почки/почек, диагностированном при проведении гистологического исследования.

При лечении хронического интерстициального нефрита врачу необходимо:

• ограничить воздействие известных нефротоксинов и препаратов, оказывающих нефротоксическое действие;
• откорректировать дозы назначаемых пациенту лекарственных средств в зависимости от скорости клубочковой фильтрации;
• строго контролировать уровень артериального давления, глюкозы в плазме крови и показатели липидограммы;
• при наличии у пациента хронической обструктивной нефропатии — устранить ее причины (Singh V., Jain K., 2022).

Интерстициальный нефрит: профилактика

Для профилактики врачу необходимо устранить причины и проводить терапию диагностируемых у пациента заболеваний, которые могут вызвать интерстициальный нефрит, а также с осторожностью назначать пациенту лекарственные средства с известным нефротоксическим действием.