Фиброз печени — это патологическое состояние, для которого характерно замещение нормальной паренхимы органа избыточным количеством соединительнотканных компонентов, прежде всего коллагеном I и III типов. В результате происходит нарушение архитектоники печеночных долек, изменение внутрипеченочного кровотока и прогрессирующее ухудшение функции гепатоцитов.

Накопление внеклеточного матрикса в паренхиме органа рассматривают как универсальный ответ на хроническое повреждение независимо от его этиологии. На ранних стадиях этот процесс является потенциально обратимым, однако при длительном течении существует риск прогрессирования фиброза печени в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

Исторические данные

Первые морфологические описания рубцовых изменений печеночной ткани относятся к XVII–XVIII в. Патологоанатомы отмечали уплотнение и деформацию органа у пациентов с хроническими гепатобиллиарными заболеваниями, в том числе при алкоголизме и желтухе. Систематическое изучение фиброза стало возможным лишь в XIX в. с развитием гистологических методов, которые позволили детально анализировать структуру органа.

В середине XX ст. установлена роль коллагена в формировании фиброзной ткани. Ханс Поппер (Hans Popper) и Фентон Шаффнер (Fenton Schaffner) в своих работах рассматривали фиброгенез как активный и регулируемый процесс, а не пассивное рубцевание.

В 1980–1990-х годах были описаны:

основные продуценты внеклеточного матрикса — печеночные звездчатые клетки (ПЗК, клетки Ито);
молекулярные механизмы их активации при повреждении;
регуляция синтеза внеклеточного матрикса.

В XXI в.:

внедрение в клиническую практику неинвазивных методов оценки фиброза печени (транзиентная эластография (FibroScan)), а также расчетных сывороточных индексов (фиброза печени (Fibrosis-4— FIB-4) и др.), существенно расширило возможности раннего выявления и мониторинга заболевания без необходимости биопсии;
развитие геномных и протеомных технологий позволяет изучать процессы фиброгенеза на молекулярном уровне с высокой точностью, открывая перспективы разработки таргетных антифибротических препаратов.

Эпидемиология

Распространенность клинически значимого фиброза печени в общей популяции варьирует в пределах 1–3%, хотя истинный показатель, по всей видимости, выше ввиду длительного латентного периода и недостаточного охвата скринингом.

Метаболически-ассоциированная стеатотическая болезнь печени (МАСБП), симптомы которой имеют около 25% взрослого населения планеты, ассоциирована со значимыми соединительнотканными изменениями у 20–30% пациентов с таким диагнозом.

При х ронических вирусных гепатитах B и C (совокупное количество человек с вирусными поражениями печени превышает 350 млн во всем мире) у большинства нелеченых пациентов на протяжении 20–30 лет отмечают выраженные фибротические изменения.

В педиатрической практике соединительнотканное перерождение паренхимы органа часто развивается на фоне метаболических и генетических заболеваний (болезни Вильсона, недостаточности альфа-1-антитрипсина, гликогенозов) и характеризуется более агрессивным прогрессированием по сравнению со взрослыми пациентами.

Гендерные и возрастные особенности фиброгенеза:

у мужчин с алкогольным поражением печени процесс замещения паренхимы соединительной тканью прогрессирует быстрее;
у женщин в постменопаузальный период снижение уровня эстрогенов ассоциировано с ускорением фиброзной трансформации при МАСБП;
возраст старше 50 лет является независимым предиктором прогрессирования при большинстве хронических гепатопатий.

Этиология

Наиболее распространенными причинами фиброза печени являются:

хронические вирусные гепатиты — вирус гепатита C обладает прямым фиброгенным потенциалом. Белок NS3/4A протеазы и core-протеин микроорганизма непосредственно активируют звездчатые клетки и модулируют воспалительный ответ. Вирус гепатита B, напротив, реализует свое повреждающее действие преимущественно через иммуноопосредованный цитолиз;
алкогольная болезнь печени (АБП) развивается при систематическом злоупотреблении алкоголем (более 20–30 г этанола в сутки). Ацетальдегид — основной метаболит этанола — оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, стимулирует синтез коллагена и угнетает его деградацию;
метаболически-ассоциированная стеатотическая болезнь печени — термин, который в 2023 г. заменил неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) — наиболее распространенная хроническая гепатопатия в экономически развитых странах, тесно связанная с ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией;
аутоиммунные поражения (первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит) — характеризуются деструкцией желчных протоков с формированием перидуктального и перипортального фиброза;
наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона и недостаточность альфа-1-антитрипсина — примеры метаболического фиброгенеза, при котором накопление токсичных субстанций (железа, меди, полимеризованных белков) непосредственно активирует фиброгенные каскады;
лекарственно-индуцированный фиброз фиксируют при длительном применении метотрексата (особенно при кумулятивных дозах >1,5 г), амиодарона (через механизм лекарственного стеатогепатита), хроническом гипервитаминозе A, а также при применении ряда химиотерапевтических препаратов;
правожелудочковая сердечная недостаточность и констриктивный перикардит — причины застойного фиброза за счет хронической венозной гипертензии, сопровождающейся синусоидальной гипоксией;
паразитарные инвазии (шистосомоз) — значимый этиологический фактор в эндемичных регионах.

Патогенез

В основе патогенеза фиброза печени лежит дисбаланс между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса (табл. 1).

Таблица 1. Патогенез фиброза печени

Патогенетические механизмы	Описание
Инициация фиброгенеза	Первичное повреждение гепатоцитов любого происхождения запускает активацию: клеток Купфера — резидентных макрофагов печени. Клетки Купфера секретируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α); интерлейкины (IL)-1β, IL-6; трансформирующий фактор роста β1 (Transforming growth factor beta 1 — TGF-β1), который является ключевым медиатором активации клеток Ито; клеток синусоидального эндотелия, выделяющих тромбоцитарный фактор роста — наиболее мощный митоген для ПЗК.
Активация звездчатых клеток	Под действием провоспалительных цитокинов и реактивных форм кислорода клетки Ито переходят в активированное состояние. Процесс активации сопровождается: утратой внутриклеточных жировых включений (содержащих ретинол); экспрессией α-гладкомышечного актина (Alpha-smooth muscle actin— α-SMA); резким увеличением синтетических возможностей. Активированные ПЗК начинают продуцировать: коллаген I, III и IV типов, фибронектин, ламинин и протеогликаны, которые замещают нормальный матрикс пространства Диссе (область между эндотелием синусоидных капилляров и гепатоцитами); тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ — ферментов, ответственных за деградацию белков внеклеточного матрикса. Таким образом, баланс сдвигается в сторону накопления матрикса. Активация ПЗК происходит опосредованно через молекулярные сигнальные пути (TGF-β/Smad, Hedgehog и др.), каждый из которых представляет собой потенциальную терапевтическую мишень.
Роль внеклеточного матрикса и механотрансдукция	Вследствие изменения состава внутриклеточного матрикса возрастает его жесткость, что, через механосенсорные рецепторы само по себе повышает активацию ПЗК. Порочный круг, в котором матрикс активирует клетки, а клетки уплотняют матрикс, является одним из ключевых механизмов самоподдержания соединительнотканного замещения. Изменение состава матрикса оказывает существенное влияние на гепатоциты. Коллагенизация пространства Диссе нарушает нормальный обмен между синусоидальной кровью и гепатоцитами, что сопровождается метаболической дисфункцией печеночных клеток и усугубляет гипоксию паренхимы.
Роль кишечной микробиоты	Дисбиоз кишечной микробиоты сопровождается нарушением барьерной функции кишечника: повышается проницаемость кишечной стенки; бактериальные компоненты (в первую очередь липополисахариды грамотрицательных бактерий) проникают в портальный кровоток. Липополисахариды активируют рецепторы врожденного иммунитета на клетках Купфера и ПЗК. В результате происходит увеличение выраженности фиброгенеза: повышается чувствительность ПЗК к сигналам TGF-β; стимулируется выработка провоспалительных и профиброгенных хемокинов, что поддерживает воспаление и обусловливает прогрессирование фибротических изменений.
Обратимость фиброза	Концепция обратимости фиброза на ранних стадиях основана на экспериментальных данных и результатах клинических наблюдений. Если устранить причину повреждения (например вирус, алкоголь и др.), структура органа способна частично восстановиться. Этот процесс происходит следующим образом: уменьшается число активированных ПЗК (они подвергаются апоптозу); снижается выработка веществ, тормозящих разрушение матрикса; вновь активируются ферменты, расщепляющие коллаген. В результате избыточная соединительная ткань постепенно разрушается. На поздних стадиях фиброза печени сшивки коллагеновых волокон становятся резистентны к ферментативной деградации, что существенно ограничивает потенциал регресса.

Классификация

При классификации фиброза печени учитывают морфологические изменения, этиологию и стадию патологического процесса.

Варианты фиброза в зависимости от морфологической картины:

портальный — расширение и уплотнение портальных трактов без формирования септ (характерен для хронических вирусных гепатитов на ранних стадиях);
перипортальный (перидуктальный) — концентрическое отложение коллагена вокруг желчных протоков;
перисинусоидальный (перицеллюлярный) — отложение коллагена в пространстве Диссе вокруг отдельных гепатоцитов;
центролобулярный — поражение 3-й зоны ацинуса (при застойной гепатопатии и алкогольном гепатите);
мостовидный — формирование септ между портальными трактами или между портальными трактами и центральными венами (предшествует циррозу).

Варианты фиброза в зависимости от этиологии:

вирусный;
алкогольный;
метаболический;
холестатический;
аутоиммунный;
наследственный;
лекарственно-индуцированный.

Для оценки выраженности фиброзной трансформации в клинической практике применяют полуколичественные системы стадирования, основанные на морфологическом анализе биоптата. Они позволяют стандартизировать описание изменений и отслеживать прогрессирование заболевания. Наибольшее распространение получила система, которая называется METAVIR. Она была разработана для пациентов с хроническим вирусным гепатитом C, но часто используется и при других гепатобилиарных заболеваниях. Система отражает постепенный переход от минимальных изменений к выраженной перестройке архитектоники органа:

F0 — соединительнотканные изменения отсутствуют;
F1 — портальная локализация изменений без формирования септ;
F2 — портальная локализация с единичными септами;
F3 — многочисленные септы без признаков цирроза;
F4 — сформированный цирроз.

Более детализированной является система Ishak (модификация шкалы Knodell), которая предусматривает градацию от 0 до 6 баллов:

0 — отсутствие фиброза;
1–2 — минимальные портальные изменения;
3–4 — формирование мостовидных септ;
5–6 — выраженная фиброзная трансформация с переходом в цирроз.

Клинические проявления

Одна из особенностей фиброза печени — длительная бессимптомная фаза заболевания. На стадиях F1–F2 подавляющее большинство пациентов не имеют специфических жалоб, патологию выявляют случайно при плановом обследовании.

Субъективные проявления

Возможные жалобы пациентов при фиброзе печени:

наиболее распространенный симптом — ощущение тяжести или тупой боли в правом подреберье. Болевой синдром, как правило, не имеет четкой связи с приемом пищи, его выраженность может увеличиваться при физической нагрузке или длительном пребывании в вынужденном положении. Боль не достигает высокой интенсивности, не иррадиирует и не сопровождается вегетативными реакциями;
диффузный дискомфорт в эпигастральной области;
метеоризм;
нарушение стула;
хроническая усталость, снижение работоспособности, нарушения сна — проявления, которые можно объединить в астенический синдром.

При прогрессировании патологии до стадий F3–F4 в клинической картине возникают признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности:

прогрессирующая слабость;
уменьшение массы тела;
кожный зуд (особенно при холестатических формах);
появление желтушности склер и кожных покровов;
геморрагический синдром манифестирует носовыми кровотечениями, повышенной кровоточивостью десен, формированием экхимозов.

Объективные признаки

Признаки фиброза печени при физикальном осмотре на ранних стадиях могут полностью отсутствовать. По мере прогрессирования при пальпации определяется:

умеренная гепатомегалия с уплотнением органа и заострением его края;
неровная, бугристая поверхность при выраженных соединительнотканных изменениях;
незначительное напряжение мышц передней брюшной стенки в правом подреберье (при фиброзе печени, как правило, тонус мышц не достигает степени, характерной для острых воспалительных процессов).

Характерные внепеченочные признаки поражения гепатобилиарной системы:

сосудистые звездочки (телеангиэктазии) на коже груди и плечевого пояса;
пальмарная эритема;
гинекомастия у мужчин, обусловленная нарушением метаболизма эстрогенов гепатоцитами;
дефицит жирорастворимых витаминов проявляется ксантелазмами, остеопорозом и нарушениями ночного зрения.

О декомпенсации состояния свидетельствуют классические проявления цирроза:

Течение и прогрессирование

В течении фиброза печени возможны периоды стабильного состояния, спонтанного частичного регресса болезни (при устранении повреждающего фактора) или резкого ускорения фиброгенеза под влиянием дополнительных нагрузок. Алкоголь, ожирение, сопутствующий вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и коинфекция несколькими гепатотропными вирусами относятся к факторам, которые существенно ускоряют прогрессирование патологического процесса.

Особенности у отдельных групп пациентов

Степень замещения гепатоцитов соединительной тканью у пациентов с МАСБП коррелирует с выраженностью метаболических нарушений, однако зависимость нелинейна: у части пациентов с тяжелой формой ожирения и сахарным диабетом соединительнотканная трансформация прогрессирует относительно медленно, тогда как у лиц с умеренным ожирением и генетической предрасположенностью — стремительно.

В педиатрической практике возможен врожденный фиброз — редкая генетически детерминированная форма заболевания, обусловленная мутациями в гене PKHD1. Морфологически она характеризуется обширным перипортальным разрастанием соединительной ткани при относительной сохранности гепатоцитов и часто сочетанно с кистозной болезнью почек. Клинически врожденная патология проявляется уже в детском возрасте портальной гипертензией, гепатоспленомегалией и нарушениями желчеотделения.

У пациентов пожилого возраста симптомы фиброза печени часто оказываются «размытыми» вследствие полиморбидности и полипрагмазии. Наличие множественных хронических заболеваний и одновременный прием большого количества лекарственных средств маскируют проявления патологии гепатобилиарной системы, существенно затрудняя диагностику. Также сказываются возрастные изменения иммунной системы, сопровождающиеся снижением эффективности иммунного ответа и развитием хронического низкоинтенсивного воспаления. В результате:

снижается способность к адекватному противовоспалительному ответу и регенерации тканей;
формируется персистирующее субклиническое воспаление, которое вызывает прогрессирование повреждения;
изменяется активность иммунных клеток (макрофагов, лимфоцитов), участвующих в регуляции фиброгенеза.

Диагностика

В алгоритме диагностики пациентов с подозрением на фиброз печени можно выделить несколько последовательных этапов, пропуск любого из которых снижает клиническую ценность диагностического заключения.

Скрининг при фиброзе печени

Скрининг — этап раннего выявления хронических заболеваний гепатобилиарной системы, прежде всего у лиц из высокой группы риска:

с метаболическими нарушениями (ожирением, сахарным диабетом II типа, метаболическим синдромом);
хроническими вирусными гепатитами;
злоупотреблением алкоголем;
пациентов, получающих потенциально гепатотоксичную терапию.

На первом этапе применяют простые расчетные индексы, основанные на лабораторных показателях (уровень трансаминаз, тромбоцитов) и возрасте пациента. Индексы (FIB-4 и др.) позволяют стратифицировать риск значимых изменений и выделить лиц, нуждающихся в дальнейшем обследовании.

Следующий этап — использование инструментальных неинвазивных методов, прежде всего транзиентной эластографии (FibroScan). Метод основан на измерении жесткости печеночной ткани, которая коррелирует со степенью фиброзной трансформации. Эластография обладает высокой диагностической точностью для выявления значимого фиброза и цирроза, ее широко применяют как в клинической практике, так и в популяционных исследованиях.

При необходимости уточнения диагноза применяют расширенные сывороточные панели (например FibroTest), а в спорных случаях выполняют биопсию.

Клиническая диагностика

Часто изменения впервые выявляют случайно при плановом биохимическом обследовании или ультрасонографии по другим показаниям.

По мере прогрессирования патологического процесса появляются жалобы, среди которых:

дискомфорт и тупая боль в правом подреберье;
повышенная утомляемость;
диспептические явления;
напряжение мышц передней брюшной стенки и пальпаторная чувствительность в области правого подреберья.

Далее начинают проявляться признаки портальной гипертензии:

спленомегалия;
расширение вен передней брюшной стенки;
телеангиэктазии;
пальмарная эритема.

Лабораторная диагностика

Базовая панель анализов при фиброзе печени:

аланинаминотрансфераза (АлАТ);
аспартатаминотрансфераза (АсАТ);
гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ);
щелочная фосфатаза;
билирубин;
альбумин;
протромбиновое время;
общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов.

Снижение тромбоцитов <150•10⁹/л сочетанно с повышением соотношения АсАТ / АлАТ — ранний маркер портальной гипертензии и распространенного фиброза. При интерпретации данных показателей необходимо учитывать:

тромбоцитопения может быть обусловлена гиперспленизмом, аутоиммунными механизмами или гематологической патологией;
повышение трансаминаз неспецифично и отражает активность воспаления, а не выраженность фиброза.

На основании возраста пациента, АсАТ, АлАТ и числа тромбоцитов рассчитывают индекс FIB-4 (Fibrosis-4 Index):

значение <1,30 с высокой вероятностью исключает фиброз и не предусматривает проведения дальнейшего углубленного обследования;
значения в «серой зоне» (1,30–2,67) являются показаниями для тестов второй линии;
значения >2,67 с высокой специфичностью указывают на F3–F4 стадии.

При интерпретации FIB-4 необходимо учитывать, что у пациентов в возрасте старше 65 лет показатель систематически повышается, а острое воспаление является частой причиной ложноположительных результатов.

Среди неинвазивных тестов второй линии наибольшее клиническое значение имеют:

FibroTest — основан на анализе нескольких биохимических показателей крови (α2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина A1, ГГТ и билирубина). Метод хорошо изучен и валидирован при различных заболеваниях: МАСБП и АБП, хроническом гепатите C;
ELF-тест — панель маркеров, связанных с процессами фиброгенеза (гиалуроновая кислота, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (TIMP-1) и аминотерминальный пропептид проколлагена III). С помощью ELF-теста врач оценивает активность формирования соединительной ткани.

Инструментальная диагностика

Эластография при фиброзе — ключевой неинвазивный метод стадирования патологического процесса. Транзиентная эластография (FibroScan) измеряет жесткость ткани в килопаскалях и коррелирует со стадиями METAVIR. Значения >7,1 кПа соответствуют F≥3, >12,5 кПа — циррозу. Жесткость ложно повышается при активном гепатите (АлАТ >5N), холестазе, венозном застое при правожелудочковой недостаточности и выраженном ожирении (индекс массы тела (ИМТ) >30), поэтому эти факторы обязательно следует учитывать при интерпретации результатов.

Магнитно-резонансная эластография (МРЭ) предпочтительна у пациентов с ожирением и при несоответствии результатов FibroScan клинической картине. Ультрасонография в B-режиме выявляет косвенные признаки соединительнотканного перерождения — неоднородность паренхимы, спленомегалию, признаки портальной гипертензии.

Биопсия при фиброзе печени обоснована при расхождении клинических и инструментальных данных, необходимости разграничения конкурирующих этиологий и принятии терапевтических решений в «серой зоне». Стандартный образец должен иметь длину ≥25 мм и содержать ≥11 портальных трактов. Оценку проводят по шкалам METAVIR (F0–F4), Ishak (0–6).

Алгоритм этиологической диагностики

Установление причины фиброза (табл. 2) необходимо для выбора рациональной терапевтической стратегии.

Таблица 2. Алгоритм этиологической диагностики

Направление диагностики	Ключевые факторы и маркеры
Амнестические данные	При сборе анамнеза следует выяснить: характер и длительность употребления алкоголя, приема потенциально гепатотоксических лекарственных средств; семейную предрасположенность; наличие метаболического синдрома и сопутствующих заболеваний.
Лабораторная диагностика	Лабораторная панель этиологической диагностики: маркеры вирусного гепатита В (HBV) — HBsAg, anti-HBc, HBV DNA, вирусного гепатита С (HCV) — anti-HCV, HCV RNA; аутоиммунные маркеры — антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитела к микросомам I типа (anti-LKM 1), иммуноглобулин G (IgG); показатели обмена меди и железа — церулоплазмин, суточная экскреция меди с мочой, ферритин, насыщение трансферрина; α1-антитрипсин.
Инструментальная диагностика	Инструментальные данные: характер изменений при эластографии; МРТ с контрастным усилением; МР-холангиография.

При одновременном воздействие ≥2 этиологических факторов фиброгенез ускоряется, а результаты неинвазивных тестов могут существенно искажаться вследствие наличия у пациента воспаления, стеатоза, холестаза и других состояний, которые влияют на показатели жесткости и сывороточных индексов.

Дифференциальная диагностика

Задача дифференциальной диагностики состоит в исключении других патологических процессов, способных давать схожую клиническую, лабораторную и инструментальную картину:

застойная гепатопатия при правожелудочковой недостаточности или констриктивном перикардите — проявляется повышением уровня трансаминаз, гепатомегалией, повышенной жесткостью при эластографии. Изменения развиваются вследствие венозного полнокровия синусоидов, а не истинного фиброгенеза;
инфильтративные заболевания (амилоидоз, лимфопролиферативные процессы) — часто изменяют структуру паренхимы органа;
гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез, бруцеллез) — очаговые и диффузные изменения паренхимы, предусматривающие морфологическую верификацию;
первичные и метастатические опухоли на ранних стадиях могут быть ошибочно интерпретированы как участки фиброза при ультрасонографии.

Лечение

Фундаментальный принцип лечения фиброза печени — устранение этиологического фактора, что является единственным доказанным путем к остановке и регрессу процесса замещения паренхимы соединительной тканью. Регресс изменений возможен на стадиях F1–F3, а иногда и при раннем циррозе (F4), при условии эффективного контроля основного заболевания.

Препараты для прямой антифибротической терапии проходят клинические исследования.

Вирусные гепатиты

При хроническом гепатите C применение противовирусных препаратов (глекапревира / пибрентасвира в течение 8–12 нед и софосбувира в течение 12 нед) обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) у >95% пациентов независимо от стадии фиброза. Достижение УВО ассоциировано с достоверным снижением жесткости печеночной ткани и регрессом фиброзных изменений при морфологическом контроле у 40–60% пациентов в течение 3–5 лет.

Лекарственные средства первой линии при фиброзе печени на фоне вирусного гепатита В:

тенофовир (дизопроксил фумарат в дозе 300 мг/сут, алафенамид в дозе 25 мг/сут);
энтекавир в дозе 0,5 мг/сут у нуклеозид-наивных пациентов.

Длительная вирусная супрессия сопровождается гистологическим улучшением у 70–90% пациентов при наблюдении >5 лет.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Терапия НАСГ-ассоциированного фиброза:

ресметир, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственых средств (Food and Drug Administration – FDA) в 2024 г., применяют в дозе 80–100 мг/сут. Ресметир — первый препарат с доказанным влиянием на гистологические конечные точки при НАСГ. В исследовании MAESTRO-NASH лечение ресметиром в суточной дозе 100 мг сопровождалось улучшением стадии фиброзной трансформации на ≥1 у 26% пациентов vs 14% в группе плацебо;
немедикаментозные методы:
- уменьшение массы тела на ≥7–10% от исходной;
- гипокалорийная диета средиземноморского типа;
- аэробные нагрузки ≥150 мин/нед умеренной интенсивности.

Аутоиммунный гепатит

Стандартная индукционная схема:

преднизолон в дозе 40–60 мг/сут с постепенным снижением;
азатиоприн в дозе 1–2 мг/кг/сут;
микофенолата мофетил в дозе 2 г/сут при непереносимости азатиоприна;
при рефрактерном течении рассматривают применение такролимуса, циклоспорина и биологических препаратов (ритуксимаба, инфликсимаба) в рамках клинических протоколов.

Первичный билиарный холангит

При первичном билиарном холангите терапией первой линии является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 13–15 мг/кг/сут. При необходимости в схему лечения добавляют обетихолевую кислоту (5–10 мг/сут) или безафибрат (400 мг/сут).

Алкогольная болезнь печени и наследственные заболевания

При АБП основным и единственно доказанным методом остановки прогрессирования фиброзных изменений является полный отказ от алкоголя. Фармакологическая поддержка включает налтрексон (50 мг/сут), акампросат и баклофен.

У пациентов с тяжелым течением острого алкогольного гепатита показан преднизолон в дозе 40 мг/сут курсом до 28 дней. Эффективность терапии оценивают на 7-е сутки с помощью критерия Лилля:

<0,45 — хороший ответ на терапию, курс преднизолона продолжают;
≥0,45 — плохой ответ, преднизолон отменяют.

При наследственном гемохроматозе методом выбора является регулярная терапевтическая флеботомия (примерно 500 мл крови еженедельно) до достижения уровня ферритина <50 мкг/л. Такая тактика эффективно предотвращает чрезмерный фиброгенез на доцирротических стадиях.

У пациентов с болезнью Вильсона применяют:

D-пеницилламин в дозе 750–1500 мг/сут;
триентин в дозе 900–2700 мг/сут;
поддерживающая терапия — препараты цинка, которые уменьшают всасывание меди в кишечнике.

Осложнения

Клинически значимые осложнения начинают проявляться преимущественно на стадиях F3–F4:

портальная гипертензия и сосудистые нарушения:
- варикозное расширение вен пищевода и желудка — формирование коллатералей вследствие высокого давления в системе воротной вене несет критический риск профузных кровотечений;
- асцит — патологическое накопление свободной жидкости в брюшной полости при портальном застое и гипоальбуминемии;
- спонтанный бактериальный перитонит — инфицирование асцитической жидкости без видимого внешнего источника инфекции;
системные и метаболические расстройства:
- печеночная энцефалопатия — нейропсихический синдром, вызванный накоплением нейротоксинов (аммиака) в результате нарушения детоксикационной функции печени и шунтирования крови;
- гепаторенальный синдром — функциональная почечная недостаточность, развивающаяся на фоне тяжелого поражения печени и нарушений гемодинамики;
- гепатопульмональный синдром — нарушение оксигенации крови вследствие расширения внутрилегочных сосудов при выраженной портальной гипертензии;
гематологические и нутриционные изменения:
- гиперспленизм — увеличение селезенки с последующим разрушением форменных элементов крови, что проявляется тромбоцитопенией и лейкопенией;
- коагулопатия — дефицит факторов свертывания крови на фоне снижения синтетической функции гепатоцитов (повышает риск геморрагий);
- саркопения — прогрессирующая потеря мышечной массы, значительно снижающаяся выживаемость пациентов независимо от стадии фиброзной трансформации;
гепатоцеллюлярная карцинома — злокачественная опухоль печени, развитие которой является наиболее грозным долгосрочным осложнением цирротического процесса.

Профилактика

Профилактику фиброзных изменений можно подразделить на 2 уровня:

популяционный — ключевыми мерами являются:
- вакцинация против гепатита B (трехкратная схема с серологическим контролем);
- безопасность гемотрансфузий и трансплантационных программ;
- системные программы снижения потребления алкоголя и противодействия ожирению;
индивидуальный:
- обследования лиц из группы риска:
  - пациенты с метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа нуждаются в ежегодном расчете FIB-4 и контроле массы тела;
  - при ИМТ >30 кг/м² и / или сахарном диабете целесообразно добавить эластографию каждые 2 года;
  - пациентам с хроническими вирусными гепатитами необходим доступ к противовирусной терапии и динамический контроль жесткости печени каждые 1–2 года;
  - при наследственных заболеваниях обмена (гемохроматоз, болезнь Вильсона) обязателен каскадный скрининг родственников первой линии;
- исключение гепатотоксических медикаментов без четкого клинического обоснования;
- ограничение алкоголя;
- регулярная физическая активность.

Прогноз

Прогноз фиброза печени определяется несколькими ключевыми критериями:

стадией заболевания;
его причиной;
возможностью устранения повреждающего фактора.

На начальных стадиях (F0–F2 по системе METAVIR) прогноз, как правило, благоприятный. При устранении причины (с помощью противовирусной терапии при хронических гепатитах, уменьшении массы тела при метаболически-ассоциированной жировой болезни печени, полном отказе от алкоголя) возможно замедление прогрессирования и даже частичный регресс соединительнотканных изменений.

При более выраженной фиброзной трансформации (F3) риск прогрессирования в цирроз значительно возрастает. На этом этапе процесс еще можно стабилизировать, однако вероятность обратного развития существенно ниже. При сохраняющемся воздействии этиологического фактора переход в цирроз происходит в течение нескольких лет.

Пациенты со стадией F4 имеют неблагоприятный прогноз. Формируются необратимые изменения архитектоники печени, развивается портальная гипертензия и печеночная недостаточность, возрастает риск гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение направлено преимущественно на профилактику осложнений и повышение качества жизни, в ряде случаев рассматривают трансплантацию печени.

Стоит отметить, что скорость прогрессирования соединительнотканных изменений индивидуальна, на нее оказывают влияние:

возраст пациента (у лиц пожилого возраста прогрессирование может быть быстрее);
пол (у мужчин риск выше при одинаковых условиях);
сопутствующие заболевания (ожирение, сахарный диабет, алкогольная нагрузка);
генетические особенности;
активность воспалительного процесса.

Ранняя диагностика и активное воздействие на этиологические факторы остаются основными условиями предотвращения неблагоприятных исходов.