Актинический ретикулоид

Содержание

Актинический ретикулоид — это редкая форма хронического фотодерматита, для которой характерна выраженная фоточувствительность к широкому спектру ультрафиолетового излучения (УФА и УФВ), а также к видимому свету. Этиопатогенез заболевания недостаточно изучен. В современном представлении актинический ретикулоид — проявление персистирующей фотоаллергической реакции на весь диапазон солнечного излучения с частой сенсибилизацией к растительным компонентам, особенно из семейства сложноцветных (Compositae).

Исторические данные

Актинический ретикулоид как самостоятельная нозологическая единица был впервые описан в 1961 г. британскими врачами-дерматологами Фрэнком Эндрю Ивеном (Frank Andrew Ive) и Ричардом Х. Рууком (Richard H. Rook) в их публикации в «British Journal of Dermatology». В статье описана серия клинических случаев с выраженной фотосенсибилизацией в сочетании с характерными морфологическими изменениями кожи, напоминающими лимфопролиферативные заболевания. Термин «актинический» был выбран для подчеркивания роли солнечного излучения в развитии патологии (от греч. aktis — «луч»), а «ретикулоид» указывал на гистологическое сходство с ретикулезами — группой заболеваний, характеризующихся пролиферацией клеток ретикулоэндотелиальной системы, к которым в то время относили некоторые формы лимфом.

В начале 1970-х годов шведский дерматолог Сигфрид Фрегерт (Sigfrid Fregert) провел серию исследований по изучению роли контактных аллергенов в патогенезе заболевания. Фрегерт установил связь между актиническим ретикулоидом и контактной аллергией к различным фотосенсибилизирующим веществам, предположив, что в некоторых случаях патология может представлять собой хроническую фотоаллергическую реакцию.

В 1980-х годах благодаря развитию иммуногистохимических методов исследования были получены новые данные о клеточном составе инфильтратов при актиническом ретикулоиде. Работы Питера Фридмана (Peter Friedmann) и Малкольма Гривза (Malcolm Greaves) продемонстрировали преобладание CD4⁺ Т-лимфоцитов в инфильтратах, подтвердив иммунологическую природу болезни и его отличие от истинных лимфопролиферативных процессов.

В 1990-е годы исследовательская группа под руководством Йонга-Чена Суна (Yong-Chen Sun) идентифицировала у больных аномальную экспрессию генов, ответственных за репарацию ДНК и защиту от окислительного стресса.

В начале 2000-х годов Анна Пуцци (Anna Puzzi) и ее коллеги из Миланского университета применили методы молекулярной биологии для исследования клональности Т-лимфоцитов при актиническом ретикулоиде, что позволило разработать более точные критерии дифференциальной диагностики с Т-клеточными лимфомами кожи.

Эпидемиология

Актинический ретикулоид относится к редким дерматозам. Общая распространенность — 1–3 случая на 100 тыс. человек. Доля актинического ретикулоида в структуре фотодерматозов составляет около 5–7%, среди пациентов с дерматологической патологией — менее 0,1%.

Эпидемиологические особенности:

• мужчины болеют приблизительно в 4 раза чаще, чем женщины;
• типичный возраст дебюта заболевания — старше 50 лет, хотя описаны случаи у более молодых пациентов. Крайне редко диагностируют у детей и подростков;
• заболеваемость выше в регионах с интенсивной солнечной инсоляцией (страны Средиземноморья, Австралия, Южная Америка);
• в регионах с умеренной инсоляцией наблюдается сезонность: новые случаи, как правило, фиксируются в весенне-летний период;
• частота развития патологии повышена у лиц, которые длительно пребывают на открытом воздухе (сельскохозяйственные рабочие, строители, моряки и др.), у работников фармацевтической и химической промышленности вследствие контакта с потенциальными фотосенсибилизаторами. Зафиксированы случаи среди садовников и флористов из-за контакта с растениями семейства сложноцветных;
• отмечается более высокая распространенность среди пациентов с атопическими заболеваниями;
• выявлена коморбидность с другими иммуноопосредованными дерматозами;
• описаны случаи ассоциации с системными аутоиммунными заболеваниями.

Важно отметить, что истинная распространенность актинического ретикулоида может быть недооценена вследствие сложности диагностики и установления ошибочного диагноза (чаще всего «атопический дерматит» или «Т-клеточная лимфома кожи»).

Этиология и патогенез актинического ретикулоида

В основе развития заболевания лежит аномальная реакция на ультрафиолетовое излучение. Возможные механизмы, посредством которых эта реакция реализуется, представлена в табл. 1.

Классификация

Классификация актинического ретикулоида основывается на клинических проявлениях, распространенности процесса и реакции на фототестирование. Выделяют:

• I степень — локализованная форма с поражением исключительно открытых участков кожи и умеренной фоточувствительностью. Характеризуется эритематозно-сквамозными очагами с незначительной инфильтрацией;
• II степень — промежуточная форма с тенденцией к распространению на закрытые участки кожи. Отмечается формирование инфильтративных бляшек и псевдолимфоматозных узелков с выраженной фоточувствительностью к UVA и UVB спектрам;
• III степень — генерализованная форма с эритродермией. Характеризуется выраженной инфильтрацией кожи, лихенификацией, формированием крупных бляшек и узлов с распространением процесса на большую часть кожного покрова. Фиксируется экстремальная фоточувствительность, включая реакцию на видимый свет.

По характеру течения:

• острая форма — развивается после интенсивной инсоляции, с ярко выраженной клинической симптоматикой и выраженным экссудативным компонентом;
• хроническая форма — с длительным прогрессирующим течением, периодами обострений и ремиссий;
• рецидивирующая форма — чередование полного разрешения высыпаний в зимний период и выраженных обострений летом.

Клиническая картина

Для заболевания характерно многообразие клинических проявлений. Симптоматика варьирует в зависимости от стадии, длительности и интенсивности воздействия ультрафиолетового излучения:

• начальные изменения затрагивают открытые участки кожи, подверженные инсоляции:
  • лицо (чаще всего проявляются в периорбитальной зоне, на лбу, носу, щеках, ушных раковинах);
  • задняя поверхность шеи;
  • область V-образного выреза рубашки;
  • тыльная поверхность кистей и предплечий.

Патологический процесс постепенно распространяется на закрытые одеждой участки кожи, что объясняется прогрессирующим снижением порога фоточувствительности. При генерализованных формах поражение может затрагивать все кожные покровы, включая волосистую часть головы, складки (подмышечные, паховые, подколенные), гениталии;

• первоначально развивается диффузная эритема розово-красного цвета с нечеткими границами, которая сопровождается отечностью. Эритема имеет тенденцию к персистированию и увеличению выраженности после повторных экспозиций ультрафиолета. Один из характерных симптомов — появление мелких папулезных элементов на фоне эритемы;
• по мере прогрессирования патологии эритематозные очаги трансформируются в инфильтративные бляшки с элементами лихенификации. Поверхность бляшек приобретает характерный морщинистый вид со складчатостью и увеличением выраженности кожного рисунка. Цвет очагов варьирует от ярко-красного до коричневато-красного или цианотичного. При длительном течении формируются псевдолимфоматозные узелки диаметром в диапазоне 0,5–1,5 см;
• при пальпации инфильтраты и узелки имеют плотно-эластическую консистенцию, границы их нечеткие, с постепенным переходом в визуально неизмененную кожу. Поражения сопровождаются шелушением, преимущественно мелкопластинчатым. В некоторых случаях отмечается формирование экзематозных очагов с везикуляцией и мокнутием;
  • при длительном течении заболевания изменяется внешний вид пациента: «стареющая кожа» с атрофическими изменениями, особенно в периорбитальной области;
  • выраженная складчатость на лице и шее с формированием глубоких борозд и углублений;
  • гиперпигментация пораженных участков;
• признак генерализации процесса — эритродермия. Кожа приобретает красновато-коричневый или багрово-синюшный оттенок, становится утолщенной, с выраженным кожным рисунком. Диагностируется выраженная эритема, инфильтрация, шелушение, многочисленные псевдолимфоматозные узелки.

Пациенты жалуются на интенсивный зуд, выраженность которого увеличивается под воздействием ультрафиолета. Он нарушает сон и повседневную активность, сопровождается ощущением жжения, покалывания и болезненности кожи. Субъективные симптомы актинического ретикулоида могут предшествовать (на 24–48 ч) развитию видимых кожных проявлений и сохраняться длительное время после прекращения инсоляции (в течение нескольких дней или недель).

При фототестировании выявляется снижение минимальной эритемной дозы как для UVA, так и для UVB спектра. С прогрессированием заболевания порог фоточувствительности снижается настолько, что даже минимальная экспозиция ультрафиолета или даже рассеянный дневной свет провоцируют обострение.

Течение заболевания хроническое с тенденцией к прогрессированию. Характерны сезонные обострения в весенне-летний период с относительной регрессией в осенне-зимние месяцы. Однако по мере прогрессирования патологии сезонность становится менее выраженной.

Диагностика актинического ретикулоида

Диагностика заболевания комплексная. Она включает различные клинические, лабораторные и инструментальные методы.

Клиническая диагностика

Первичное обследование пациента с подозрением на актинический ретикулоид включает детальный сбор анамнеза с особым вниманием к следующим аспектам:

• характеру и продолжительности кожных проявлений;
• связи с воздействием солнечного излучения;
• сезонности обострений;
• времеми возникновения реакций после экспозиции ультрафиолета;
• предшествующим контактам с фотосенсибилизирующими веществами;
• профессиональным вредностям;
• приему фотосенсибилизирующих препаратов;
• наличию сопутствующих заболеваний, особенно аутоиммунного характера.

Во время физикального обследования врач проводит детальную оценку морфологии кожных элементов, их распределения, характера инфильтрации, а также пальпацию периферических лимфатических узлов.

Фотодиагностические тесты

Фототестирование является обязательным компонентом диагностического алгоритма при актиническом ретикулоиде и включает:

• монохроматический фототест с использованием излучения различных длин волн (295–400 нм) для определения спектра фоточувствительности. Фиксируется аномальная чувствительность к широкому спектру излучения, включая UVA, UVB и видимый свет;
• фотопровокационный тест — повторное облучение одного и того же участка кожи субэритемными дозами ультрафиолета в течение нескольких дней. При актиническом ретикулоиде развивается нарастающая реакция с формированием инфильтративных элементов;
• фотоаппликационный тест — для выявления возможной фотоаллергической реакции на различные вещества (косметические средства, лекарственные средства, промышленные химикаты). Вещества наносятся на кожу спины с последующим облучением участков ультрафиолетом типа А.

Гистопатологическая диагностика

Биопсия кожи с последующим гистологическим исследованием является обязательным методом для верификации диагноза. Рекомендуется проведение глубокой эксцизионной биопсии из наиболее инфильтрированного очага поражения. Гистологическая картина патологических изменений при актиническом ретикулоиде характеризуется такими признаками, как:

• акантоз и паракератоз эпидермиса;
• псевдоэпителиоматозная гиперплазия;
• спонгиоз различной степени тяжести;
• экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис;
• плотный полиморфный дермальный инфильтрат, состоящий преимущественно из лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов и плазматических клеток;
• наличие атипичных лимфоцитов с гиперхромными, иногда церебриформными ядрами;
• периваскулярная и перифолликулярная локализация инфильтрата с тенденцией к диффузному распространению в дерму.

Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимия играет ключевую роль в дифференциальной диагностике с лимфопролиферативными заболеваниями кожи. У больных актиническим ретикулоидом определяются:

• повышение соотношения CD4 / CD8 Т-лимфоцитов (обычно >4:1);
• CD7 — маркер, экспрессия которого сохраняется при актиническом ретикулоиде, но часто утрачивается при Т-клеточных лимфомах;
• CD25, HLA-DR — маркеры активации Т-лимфоцитов;
• CD30 — маркер активированных лимфоцитов, экспрессированный на части клеток.

Лабораторная диагностика

Общеклинические и биохимические исследования включают:

• общий анализ крови с лейкоцитарной формулой (для исключения лейкемического варианта лимфомы кожи);
• биохимический анализ крови с определением лактатдегидрогеназы, которая может быть повышена при лимфопролиферативных заболеваниях;
• определение уровня антинуклеарных антител для исключения системной красной волчанки;
• исследование порфиринового обмена (уровень порфиринов в моче и кале) для исключения поздней кожной порфирии;
• аллергологическое тестирование с определением специфических IgE к возможным аллергенам;
• исследование уровня витамина D, который часто снижен у пациентов с фотодерматозами вследствие избегания солнечного света.

Инструментальные методы

Для диагностики патологии применяются следующие методы:

• дерматоскопия — позволяет оценить сосудистый рисунок и структурные изменения кожи. Для актинического ретикулоида характерны диффузно расположенные точечные и линейные сосуды на розовато-коричневом фоне;
• конфокальная микроскопия in vivo — неинвазивный метод оценки структурных изменений кожи на клеточном уровне. Позволяет выявить атипичные лимфоциты в эпидермисе и дерме;
• ультразвуковое исследование кожи высокого разрешения — для оценки толщины и структуры кожи, а также степени инфильтрации;
• оптическая когерентная томография — неинвазивный метод визуализации микроструктуры эпидермиса и верхних слоев дермы.

Дифференциальная диагностика

Актинический ретикулоид дифференцируют со следующими заболеваниями:

• Т-клеточные лимфомы кожи (грибовидный микоз, синдром Сезари) — отличаются моноклональной перестройкой генов TCR, наличием микроабсцессов Потрие, нарушением экспрессии CD7 и более выраженным эпидермотропизмом атипичных клеток;
• хроническая экзема — характеризуется менее выраженной инфильтрацией, отсутствием псевдолимфоматозных узелков и менее выраженной фотосенсибилизацией;
• фотоаллергический контактный дерматит — имеет более четкую связь с экспозицией определенных фотосенсибилизаторов и более благоприятное течение после их элиминации;
• системная красная волчанка — определяются специфические иммунологические нарушения, антинуклеарные антитела, гистологические изменения (вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов, утолщение базальной мембраны);
• полиморфная световая сыпь — отличается сезонным характером, более легким течением, отсутствием псевдолимфоматозного компонента и распространения на фотозащищенные участки;
• поздняя кожная порфирия — характеризуется повышением уровня порфиринов в моче и кале, формированием пузырей и рубцовой атрофии на фотоэкспонированных участках;
• лекарственно-индуцированная фототоксическая реакция — имеет четкую связь с приемом фотосенсибилизирующих препаратов и регрессирует после их отмены.

Лечение

Основу терапии составляют фотопротекция, топические противовоспалительные средства и системные иммуносупрессивные препараты. Перспективными направлениями являются таргетная биологическая терапия и иммуномодулирующие средства, воздействующие на ключевые звенья патогенеза заболевания.

Фотопротекция

Фотопротекция — основа лечения и профилактики обострений актинического ретикулоида. Пациентам рекомендуется избегать воздействия солнечного света, использовать защитную одежду и применять фотозащитные средства с высоким фактором защиты (SPF 50+) с широким спектром действия (UVA, UVB, видимый свет). Современные фотопротекторы содержат:

• физические фильтры — оксид цинка, диоксид титана;
• химические фильтры — авобензон, октокрилен, бензофенон и др.

Топическая терапия

Топическая терапия направлена на уменьшение выраженности воспаления и зуда. Основу местного лечения составляют:

• глюкокортикостероиды (ГКС) высокой и очень высокой активности — клобетазола пропионат (0,05%), бетаметазона дипропионат (0,05%), мометазона фуроат (0,1%). Длительность применения топических ГКС следует ограничить ввиду риска развития атрофии кожи, телеангиэктазий и тахифилаксии. Рекомендуется использование интермиттирующих схем или режима «выходного дня» для длительной поддерживающей терапии;
• ингибиторы кальциневрина — эффективная альтернатива топическим ГКС, особенно для длительного применения. Такролимус (0,1% мазь) и пимекролимус (1% крем) подавляют активацию Т-лимфоцитов и продукцию провоспалительных цитокинов, не вызывая атрофии кожи. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность такролимуса при актиническом ретикулоиде, однако следует учитывать потенциальный фотосенсибилизирующий эффект таких препаратов.

Системная терапия

Системная терапия назначается при тяжелом течении заболевания, резистентности к топическим препаратам, при распространенном поражении кожи.

• системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон) — эффективны в купировании обострений. Рекомендуемая начальная доза преднизолона составляет 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки с постепенным снижением дозы после достижения клинического эффекта. Длительное применение системных ГКС ограничено их побочными эффектами;
• антималярийные препараты (хлорохин) — обусловливают эффективность при актиническом ретикулоиде благодаря противовоспалительным и фотопротективным свойствам. Назначается в дозе 200–400 мг/сут в течение 3–6 мес;
• азатиоприн — иммуносупрессивный препарат, применяемый при различных фотодерматозах. Рекомендуемая доза составляет 1–2,5 мг/кг массы тела в сутки с предварительным определением активности тиопуринметилтрансферазы для минимизации риска гематологической токсичности;
• циклоспорин А — применяется в дозе 2,5–5 мг/кг массы тела/сут с последующим снижением до минимальной эффективной поддерживающей дозы. Механизм действия заключается в ингибировании кальциневрина с подавлением активации Т-лимфоцитов и продукции интерлейкина-2;
• метотрексат — принимают в дозе 7,5–25 мг/нед. Он подавляет синтез ДНК и пролиферацию иммунокомпетентных клеток. Показан прием фолиевой кислоты (5 мг) через 24–48 ч после применения метотрексата для снижения риска побочных эффектов;
• ретиноиды — оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Ретиноиды модулируют экспрессию генов через ретиноидные рецепторы, нормализуют дифференцировку кератиноцитов и подавляют активность Т-лимфоцитов;
• тиосульфат натрия (15–30% раствор) — обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, нейтрализуя свободные радикалы, формирующиеся при УФ-индуцированном окислительном стрессе.

Биологическая терапия

При резистентных формах актинического ретикулоида перспективными являются биологические препараты, воздействующие на ключевые звенья патогенеза заболевания:

• ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α);
• ингибиторы интерлейкина-17 (IL-17);
• ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK-ингибиторы).

Осложнения актинического ретикулоида

Возможные осложнения:

• лихенификация и атрофия кожи;
• гиперпигментация постинфламматорного характера;
• телеангиэктазии;
• развитие вторичных инфекций кожи (выявляют у 35–47% всех пациентов);
• психологический дискомфорт вследствие косметического дефекта кожных покровов;
• нарушение сна;
• хроническая усталость и снижение работоспособности в активной фазе заболевания.

Вопрос о повышенном риске развития злокачественных новообразований кожи у пациентов с актиническим ретикулоидом остается дискуссионным. Хроническое воспаление и повреждение ДНК при воздействии УФ-излучения теоретически могут приводить к канцерогенезу, однако строгое ограничение солнечного воздействия снижают потенциальный риск.

Профилактика

Первичная профилактика актинического ретикулоида заключается в предотвращении развития патологии у лиц с генетической предрасположенностью или профессиональными факторами риска:

• фотопротекция — использование солнцезащитных средств с SPF не менее 50+, блокирующих УФ-А и УФ-В спектры, ношение защитной одежды с UPF (Ultraviolet Protection Factor) 50+, широкополых шляп и UV-блокирующих очков, а также ограничение пребывания на открытом солнце, особенно в пиковые часы с 10:00 до 16:00;
• минимизация профессиональных вредностей — использование специальных средств индивидуальной защиты, ограничение контакта с промышленными фотосенсибилизаторами (смолами, каменноугольным дегтем, красителями и др.), регулярные осмотры дерматолога;
• рациональная фармакотерапия с исключением фотосенсибилизирующих препаратов при наличии альтернативных лекарственных средств.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение обострений у пациентов с установленным диагнозом:

• круглогодичное использование фотозащитных средств с высоким SPF, ношение специальной одежды, создание «безопасной среды» в жилых и рабочих помещениях с использованием специального освещения и защитных экранов — замедляют прогрессирование болезни;
• медикаментозная профилактика — применение системных антигистаминных препаратов в сезон повышенной инсоляции, назначение альфа-токоферола и других антиоксидантов, а также использование низких доз азатиоприна или метотрексата в качестве поддерживающей терапии у лиц с тяжелым течением заболевания;
• модификация образа жизни — планирование активностей в вечернее или раннее утреннее время.

Третичная профилактика фокусируется на предотвращении осложнений:

• регулярная санация кожных покровов антисептическими средствами и раннее лечение микротравм кожи;
• контроль доз и длительности применения системных ГКС;
• мониторинг метаболических показателей (глюкозы в плазме крови и липидного профиля);
• профилактика остеопороза с применением препаратов кальция и витамина D;
• своевременная коррекция артериальной гипертензии.

Психосоциальная поддержка включает психологическое консультирование, участие в группах поддержки и образовательные программы для пациентов и их семей.

Прогноз заболевания

Прогноз при актиническом ретикулоиде определяется множеством факторов. Он зависит от индивидуальных особенностей пациента, своевременности диагностики и адекватности лечебно-профилактических мероприятий.

Факторы благоприятного прогноза:

• ранняя диагностика и своевременное начало терапии;
• локализованные формы патологии, проявляющиеся ограниченным поражением лица и/или кистей;
• строгое соблюдение фотопротекции;
• отсутствие профессиональных факторов риска, возможность сменить профессию или существенно модифицировать условия труда;
• отсутствие коморбидных состояний.

Факторы неблагоприятного прогноза:

• поздняя диагностика — длительность заболевания более 2 лет до установления диагноза ассоциированы с формированием резистентности к терапии;
• распространенное поражение, затрагивающее более 30% всей поверхности тела — предиктор тяжелого течения;
• наличие HLA-DR7 и HLA-DQ2 антигенов;
• высокая степень фоточувствительности, проявляющаяся реакцией на минимальные дозы УФ-излучения и видимого света;
• неэффективность первой линии терапии и отсутствие ответа на стандартную терапию в течение 3 мес.

Результаты проспективного исследования Левинсона и соавт. (123 пациента, длительность наблюдения — 15 лет):

• полная длительная ремиссия (более 5 лет) отмечалась у 8% всех пациентов;
• частичная ремиссия с периодическими обострениями — у 67% всех больных;
• постоянно активное течение заболевания — у 25% всех пациентов.

Средняя продолжительность жизни лиц с патологией существенно не отличается от общей популяции при условии адекватного контроля заболевания и профилактики осложнений, однако качество жизни значительно снижено, особенно в социальном и психологическом аспектах.