РОЗУЛІП® ПЛЮС (ROSULIP PLUS)

Состав и форма выпуска

капсули тверді 10 мг + 10 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Розувастатин
10 мг
Эзетимиб
10 мг
№ UA/16808/01/01 від 06.07.2018 до 06.07.2023
C За рецептом
капсули тверді 20 мг + 10 мг блістер, № 30Ціни в аптеках
Розувастатин
20 мг
Эзетимиб
10 мг
№ UA/16807/01/01 від 06.07.2018 до 06.07.2023
C За рецептом

Фармакологічні властивості

фармакодинаміка

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ферменту, який регулює швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А в мевалонат, попередник ХС.

Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез ХС.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ і, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує збільшену кількість ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ, дещо збільшує кількість ХС ЛПВЩ.

Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, ХС неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПНЩ/ХС ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тиж після початку терапії розувастатином, через 2 тиж лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тиж після початку лікування.

Езетиміб

Езетиміб — це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію ХС та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1, що відповідає за всмоктування ХС та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію ХС, зменшуючи доставку інтестинального ХС в печінку; статини знижують синтез ХС в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження ХС. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54% знижував абсорбцію ХС порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції ХС. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-ХС без впливу на абсорбцію ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямо пропорційно рівню загального ХС та ХС ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС ЛПВЩ.

Вплив езетимібу на серцево-судинну захворюваність та летальність поки що не продемонстрований.

Фармакокінетика

Езетиміб

Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня Сmах у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 год і езетимібу — через 4–12 год. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 і 88–92% відповідно.

Метаболізм. Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 і 80–90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Т1/2 езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 год.

Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93% сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 і 11% прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивності, що визначаються.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої АUC загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC загального езетимібу підвищувало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда —– П’ю) невідомі, препарат Розуліп Плюс не рекомендований для застосування у цієї категорії пацієнтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу підвищувалося приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, у тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищим у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають препарат Розуліп Плюс. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Розувастатин

Всмоктування

Cmax розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 год після перорального прийому. Біодоступність становить приблизно 20%.

Розподіл

Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є слабким субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450.

Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP 2C9.

Ферменти CYP 2C19, CYP 3A4 та CYP 2D6 менш активні. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Решта активної речовини виводиться із сечею. Майже 5% виявляється у сечі в незміненому вигляді. Т1/2 становить приблизно 9 год. Т½ не змінюється при підвищенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес печінкового захоплення розувастатину залучений мембранний переносник ХС ОАТР-С. Переносник виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. Після прийому декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину.

Етнічні групи. Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси показали збільшення AUC та Cmax приблизно удвічі порівняно з показниками представників європеоїдної раси, що проживають у Європі та Азії.

Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці пацієнтів – представників європеоїдної та монголоїдної рас.

Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі крові суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Рівноважна концентрація розувастатину у плазмі крові пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Серед хворих з різним ступенем печінкової недостатності не виявлено збільшення Т½ розувастатину, якщо бал за шкалою Чайлда — П’ю не перевищував 7. Однак у 2 пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю спостерігалося подовження Т½ щонайменше удвічі.

Досвід застосування розувастатину у пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда — П’ю відсутній.

Показання РОЗУЛІП ПЛЮС

як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, коли є доцільним застосування комбінованого лікарського засобу:

  • для пацієнтів, які не досягли належного результату при лікуванні тільки статином;
  • заміна терапії для пацієнтів з достатнім контролем захворювання при сумісному застосуванні розувастатину та езетимібу в тих самих дозах, що і фіксована комбінація Розуліп Плюс.

Застосування РОЗУЛІП ПЛЮС

перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, враховуючи ризик побічних реакцій і дотримуючись чинних рекомендацій.

Комбіноване лікування слід починати тільки після визначення потрібного дозування розувастатину або обох компонентів препарату.

Корекцію дози можна проводити після 4 тиж терапії.

Рекомендована добова доза — 1 капсула, яку приймають незалежно від прийому їжі.

Розуліп Плюс не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Капсули Розуліп Плюс 10 мг/10 мг і 20 мг/10 мг не застосовують для лікування пацієнтів, які потребують дози розувастатину 40 мг.

Розуліп Плюс слід приймати за ≥2 год до або через ≥4 год після прийому секвестранта жовчних кислот.

Первинна гіперхолестеринемія

Розуліп Плюс приймають 1 раз на добу, увечері, незалежно від прийому їжі. Дозу препарату підбирають індивідуально з огляду на початковий рівень ХС ЛПНЩ, мету лікування та клінічну відповідь хворого на терапію, що проводиться.

Діапазон доз становить від 10 мг/10 мг/добу до 40 мг/10 мг/добу. Зазвичай початкова терапевтична доза становить 20 мг/10 мг/добу або 40 мг/10 мг/добу. Після початку лікування або на етапі підбору дози препарату Розуліп Плюс рівень ліпідів крові слід контролювати з інтервалом не менше 4 тиж та у разі необхідності проводити корекцію дози.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком >70 років рекомендується початкова доза розувастатину 5 мг. Цей комбінований препарат не застосовують як терапію першої лінії. Комбіновану терапію слід починати тільки після підбору дози розувастатину або обох компонентів.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг розувастатину.

Фіксовану комбінацію не застосовують як терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати тільки після підбору дози розувастатину або обох компонентів.

Капсули Розуліп Плюс 40 мг/10 мг протипоказано застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування розувастатину протипоказано у будь-яких дозах.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. Розуліп Плюс не рекомендований пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Розуліп Плюс протипоказаний пацієнтам з гострим захворюванням печінки.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція розувастатину. Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг.

Розуліп Плюс не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати після підбору необхідного дозування розувастатину або обох компонентів.

Розуліп Плюс 40 мг/10 мг пацієнтам монголоїдної раси протипоказаний.

Генетичний поліморфізм

Відомо, що деякі типи генного поліморфізму підвищують системну дію розувастатину. Для пацієнтів із встановленою присутністю деяких типів поліморфізму рекомендується застосування більш низької добової дози Розуліпу Плюс.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг. Фіксовану комбінацію не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване лікування слід розпочинати після підбору необхідного дозування розувастатину або обох компонентів.

Розуліп Плюс 40 мг/10 мг пацієнтам зі схильністю до розвитку міопатії протипоказаний.

Застосування з іншими лікарськими засобами

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Розуліпу Плюс разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (такими як циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). Можна розглянути альтернативне лікування і, за необхідності, тимчасово припинити терапію Розуліпом Плюс. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів із Розуліпом Плюс уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Розуліпу Плюс.

Діти. Безпека та ефективність застосування Розуліпу Плюс у дітей не вивчалася. Застосовувати протипоказано.

Протипоказання

— підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

— активне захворювання печінки, у тому числі стійке підвищення рівня сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові втричі і більше від верхньої межі норми (ВМН);

— тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);

— міопатія;

— одночасне застосування циклоспорину;

— дитячий вік;

— вагітність, період годування грудьми;

— протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективних методів контрацепції.

Розуліп Плюс капсули 40 мг/10 мг протипоказані пацієнтам, які мають підвищений ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику є:

— ниркова недостатність середнього ступеня (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

— гіпотиреоз;

— наявність спадкових захворювань м’язів в індивідуальному або сімейному анамнезі;

— міотоксичність, спричинена іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами в анамнезі;

— зловживання алкоголем;

— стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;

— належність до монголоїдної раси;

— одночасне застосування фібратів.

Побічна дія

з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Ендокринні розлади: цукровий діабет1.

Психічні розлади: депресія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, полінейропатія, втрата пам’яті; периферична нейропатія, розлади сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари).

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель, задишка.

З боку травної системи: запор, нудота, абдомінальний біль, панкреатит, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових трансаміназ, жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висип, кропив’янка, синдром Стівенса — Джонсона.

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: міалгія, міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз, артралгія, порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротична міопатія(ІОМН).

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Загальні розлади: астенія, набряк.

1Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, підвищені рівні ТГ, АГ в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися в <1% пацієнтів у деяких часових точках у ході застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3% — при дозі 40 мг. Невелике підвищення частоти зміни вмісту білка від нуля або слідів до значення + спостерігалося при дозі 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалася або вона зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними досліджень та постмаркетингових спостережень, на цей час не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування препарату Розуліп Плюс відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень, частота її низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз Розуліпу Плюс, особливо при дозах >20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення рівнів креатинкінази (КК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 × ВМН), лікування слід припинити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища: розлад статевої функції;

окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування комбінації розувастатину/езетимібу ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно і розмір популяції невизначений, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату.

Зрідка повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам’яті, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів; водночас проходить різний час до появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та до зникнення симптомів (медіана — 3 тиж).

Особливості застосування

вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях є вищою при застосуванні дози розувастатину 40 мг. У пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 40 мг, у ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо вище 20 мг. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота випадків рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки ІОМН, що клінічно проявляється стійкою пароксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової КК, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко у разі застосування езетимібу з іншими засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу.

Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Рівень КК

Рівень КК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (>5 × ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Розуліп Плюс, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік >70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові (див. розділи ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакокінетика);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (>5 × ВМН), лікування починати не слід.

У період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 ×ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію Розуліпом або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найнижчій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК в асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки ІОНМ під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КК у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали Розуліп Плюс та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати Розуліп Плюс у комбінації з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні препарату Розуліп Плюс у комбінації з фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати, порівнюючи з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ПОБІЧНА ДІЯ).

Розуліп Плюс не слід застосовувати у пацієнтів із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, артеріальна гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 міс потому. Застосування препарату розувастатин слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж розпочинати терапію препаратом Розуліп Плюс.

Під час досліджень у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥3 × ВМН). При прийомі комбінації езетимібу зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями стосовно статину.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про підвищення експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика). Для пацієнтів азіатської раси початкова доза розувастатину повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі крові була помічена в азіатських пацієнтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика). Слід взяти до уваги підвищену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами розувастатину до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. ПОБІЧНА ДІЯ). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зменшення маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію, яка потребуватиме лікування. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними інструкціями.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі прийому розувастатину та 2,3% − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету.

Розуліп Плюс як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу в плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Розуліп Плюс та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Застосування у період вагітності або годування грудьми

Розуліп Плюс протипоказаний у період вагітності або годування грудьми.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати належні засоби контрацепції.

У разі необхідності лікування жінки, яка годує грудьми, слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами

Досліджень впливу препарату Розуліп Плюс на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його у плазмі крові та ризику розвитку міопатії (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати експозицію розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розуліп Плюс та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після корекції дози препарату Розуліп Плюс, виходячи з очікуваного підвищення експозиції розувастатину (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування препарату Розуліп Плюс та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози ніацину (нікотинової кислоти) (1 г/добу або більше) підвищують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, імовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, якщо їх застосовувати окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу підвищує концентрації загального езетимібу приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно. Хоча таке підвищення не вважається клінічно значущим, одночасний прийом Розуліп Плюс з гемфіброзилом протипоказаний, а з іншими фібратами – не рекомендований.

У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалася.

Фібрати можуть збільшувати виділення ХС в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході досліджень на тваринах езетиміб іноді підвищував рівень ХС в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу, невиявлений.

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Розуліп Плюс із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 год після прийому препарату Розуліп Плюс. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Одночасний прийом антацидів знижує ступінь абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax — на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 та CYP 3A4).

У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які метаболізують лікарські засоби. Не відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетимібом та лікарськими засобами, що метаболізується цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — або N-ацетилтрансферазою.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

У разі необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розуліпу Плюс слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розуліп Плюс необхідно скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розуліпу Плюс становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином — 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє Режим дозування розувастатину Зміни AUC розувастатину*
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 міс 10 мг 1 раз на добу, 10 днів ↑ 7,1 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 3,1 раза
Симепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 2,8 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів 20 мг 1 раз на добу, 7 днів ↑ 2,1 раза
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↑ 1,9 раза
Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів 10 мг 1 раз на добу, 7 днів ↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу Невідомо ↑ 1,4 раза
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза ↑ 1,4 раза**
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів 10 мг 1 раз на добу, 14 днів ↑ 1,2 раза**
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 8 днів 10 мг, одноразова доза
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів 40 мг, 7 днів
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів 10 мг, одноразова доза
Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів 10 мг, 7 днів
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів 20 мг, одноразова доза
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів 80 мг, одноразова доза
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів 80 мг, одноразова доза ↓ 20%
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів 20 мг, одноразова доза ↓ 47%

*Дані, зазначені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, зазначені у відсотках, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін — ↔, зменшення — ↓ .

**Було проведено кілька досліджень взаємодії з різними дозами препарату Розуліп Плюс – у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Антагоністи вітаміну К

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Розуліп Плюс або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Припинення застосування препарату Розуліп Плюс або зниження його дози може призвести до зниження МНВ. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНВ.

Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення МНВ у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянта або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та гормонозамісну терапію, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася у жінок у рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Клінічні дослідження лікарської взаємодії езетимібу не виявили впливу на фармакокінетику пероральних контрацептивів, включаючи етинілестрадіол та левоноргестрел.

Статини

Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії розувастатину з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Колестирамін

При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим підвищенням показників рівноважного AUC(0–24) та Cmax розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

Фузидієва кислота:

Ризик міопатії, у тому числі рабдоміолізу, може зростати при супутньому застосуванні фузидієвої кислоти зі статинами.

Передозування

специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримувальна терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Умови зберігання

при температурі не вище 30 °C.

Діагнози, при яких застосовують РОЗУЛІП ПЛЮС

Дата додавання: 08.07.2020 р.
© Компендиум 2019

Інструкція МОЗ

Ціни на РОЗУЛІП ПЛЮС в містах України

Вінниця 382.62 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Вінниця, просп. Юності, 20/73, тел.: +380432467803350.00 грн./уп.

Дніпро 372.31 грн./уп.

«НЕ БОЛЕЙ! СЕМЬЯ АПТЕК» Дніпро, вул. Інженерна, 1, тел.: +380637960340361.70 грн./уп.

Житомир 381.6 грн./уп.

«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Житомир, вул. Київська, 7/4, тел.: +380800505911381.60 грн./уп.

Івано-Франківск 391.37 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Івано-Франківськ, вул. Мазепи Гетьмана, 100352.04 грн./уп.

Київ 365.24 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Київ, вул. Гната Юри, 9А, тел.: +380933810069350.00 грн./уп.

Кропивницький 375.44 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Кропивницький, вул. Пашутинська, 75, тел.: +380677196874356.99 грн./уп.

Луцьк 363.99 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Луцьк, просп. Відродження, 26А, тел.: +380676532022363.99 грн./уп.

Львів 404.03 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Львів, вул. Любінська, 104, тел.: +380322401157352.04 грн./уп.

Миколаїв 381.6 грн./уп.

«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Миколаїв, просп. Центральний, 171/15, тел.: +380800505911381.60 грн./уп.

Одеса 417.02 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одеса, вул. Філатова Академіка, 2, тел.: +380487182553350.00 грн./уп.

Полтава 376.47 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Полтава, вул. Алмазна, 6/11, тел.: +380677210370355.99 грн./уп.

Рівне 397.99 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Рівне, вул. Князя Романа, 9, тел.: +380672133195361.99 грн./уп.

Суми 385.54 грн./уп.

«АПТЕКА НИЗЬКІ ЦІНИ №1» Суми, вул. Петропавлівська, 72, тел.: +380800505911381.60 грн./уп.

Тернопіль 377.06 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Тернопіль, вул. Київська, 18, тел.: +380674292865367.99 грн./уп.

Ужгород 389.51 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Ужгород, вул. Минайська, 29А, тел.: +380633431752352.04 грн./уп.

Харків 379.06 грн./уп.

«1 СОЦІАЛЬНА АПТЕКА» Харків, просп. Науки, 41/43352.04 грн./уп.

Хмельницький 360.99 грн./уп.

«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Хмельницький, вул. Свободи, 73, тел.: +380630355133350.00 грн./уп.

Чернігів 367.79 грн./уп.

«АПТЕКА БАМ» Чернігів, просп. Перемоги, 14, тел.: +380677210430353.99 грн./уп.

Чернівці 387.85 грн./уп.

«АПТЕКА ОПТОВИХ ЦІН» Чернівці, вул. Головна, 41, тел.: +380800505911381.60 грн./уп.

На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko