Трихопол® (Trichopol®)
Метронідазол - 250 мг
сучасні принципи антибактеріальної терапії постійно змінюються: змінюється уявлення про необхідну тривалість курсу антибіотикотерапії, ефективне дозування, альтернативні режими (наприклад одноразове введення препарату замість курсу), чутливість найбільш поширених патогенних мікроорганізмів. Однак залишаються препарати, ефективність яких з роками не знижується, а спектр їх застосування розширюється завдяки особистим спостереженням лікарів та стандартизованим когортним дослідженням. Одним із таких препаратів є Трихопол.
Трихопол: показання до застосування і механізм дії
Діючою речовиною Трихополу є похідне нітро-5-імідазолу широкого спектра дії — метронідазол (інструкція МОЗ України).
Трихопол у таблетках для застосування всередину призначений для лікування:
— урогенітального трихомоніазу;
— неспецифічних вагінітів;
— лямбліозу;
— амебіазу;
— хірургічних інфекцій, що викликані анаеробними мікроорганізмами, чутливими до метронідазолу.
Окрім того, Трихопол у формі таблеток може застосовуватися для деескалаційної терапії — переведення пацієнта з інфузійної форми препарату метронідазолу.
Метронідазол є проліками, тобто для перетворення на активну форму потребує низки ферментативних реакцій, що відбуваються виключно в анаеробних умовах. Основним шляхом активації є відщеплення нітрогрупи, що призводить до фрагментації імідазольного кільця (Dansdag S.A., 2018). Активований метронідазол ковалентно зв’язується з ДНК та викликає одно- та дволанцюгові розриви, що призводить до деградації молекули та загибелі патогена. Резистентність до препарату пов’язана або з порушенням реакцій його активації, або з оптимізацією процесів репарації ДНК. Резистентність деяких штамів Helicobacter pylori та Campylobacter spp. пов’язана з фередоксином та комплексом фередоксин/фередоксин — НАДФ-редуктаза. Bacteriodes fragilis містить ферменти, що відповідають за репарацію ДНК: опосердковану геном recA аутопептидазу та нітроімідазолредуктазу (Deng Z.L., 2018).
При прийомі всередину препарат швидко всмоктується практично повністю (не менше 80% за годину) та окиснюється в печінці з утворенням 2 метаболітів: «спиртового» (забезпечує близько 30% терапевтичної активності препарату) та «кислотного» (близько 5% антибактеріальної активності). Важливою фармакокінетичною характеристикою метронідазолу є його здатність проникати до всіх тканин, у тому числі й до нервової системи (Finegold S.M., 1980). Метронідазол швидко та рівномірно розподіляється у тканинах організму та біологічних рідинах, проникає крізь плацентарний бар’єр, а також секретується з грудним молоком. Це й зумовлює обмеження застосування Трихополу в період вагітності та годування грудьми: у І триместр препарат протипоказаний, у подальшому його призначення припустиме лише за умови врахування потенційних ризиків (інструкція МОЗ України).
Важливо знати, що у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, метронідазол та його метаболіти повністю виводяться з організму за 8 год процедури, так що за необхідності лікування Трихополом одразу після закінчення гемодіалізу слід ввести повторну дозу препарату (інструкція МОЗ України).
Вагінальні таблетки Трихопол розроблені для терапії вагініту трихомонадної чи неспецифічної етіології. При вагінальному введенні всмоктування метронідазолу в кров мінімальне, так що препарат переважно чинить місцеву дію (інструкція МОЗ України). Метронідазол як представник класу нітроімідазолів почали використовувати для лікування трихомоніазу в 1959 р., а починаючи з 1971 р. дослідники стали порівнювати результативність курсу лікування та одноразового його застосування (Howe K., 2017). Однак у разі терапії Трихополом слід враховувати можливість персистування гонококової інфекції у пацієнта (інструкція МОЗ України).
Для метронідазолу характерна активність щодо анаеробних бактерій, переважно грамнегативних (бактероїди, фузобактерії). До нього також чутливі такі грампозитивні анаероби, як клостридії та пептострептококи. Окрім цього, препарат активний щодо грамваріабельних плеоморфних гарднерел та найпростіших (амеби, гіардії, трихомонади) (Freedman C.D., 1997). Також до нього чутливий такий збудник, як Helicobacter pylori (інструкція МОЗ України).
Досвід клінічного застосування метронідазолу
Метронідазол є поширеним антипаразитарним препаратом, який застосовується для лікування лямбліозу — кишкової інфекції, що викликана Giardia duodenalis. Препарат порушує адгезію трофозоїту до слизової оболонки ШКТ, чим перериває цикл розвитку інфекційного захворювання (Barbosa J., 2014).
Під бактеріальним вагінозом зазвичай розуміють мультифакторне захворювання жінок репродуктивного віку, у разі наявності якого співвідношення між лактобацилярними (L. crispatus, L. gasseri, L. iners, L. jensenii) та анаеробними представниками вагінальної мікрофлори рухається в бік останніх. При бактеріальному вагінозі зазвичай виявляються такі збудники, як Gardnerella spp., Prevotella spp., Atopobium spp., Bacteroides spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Sneathia spp., Leptotrichia spp., Mycoplasma spp. Найважливішим патогеном при бактеріальному вагінозі вважають Gardnerella vaginalis — збудник, сіалідазна активність якого зазвичай є показником чутливості до метронідазолу (Deng Z.L., 2018). У цілому бактеріальний вагіноз у різні періоди життя уражує 30–50% жінок, чим суттєво погіршує якість їх життя. При цьому короткострокове одужання асоціюється з частими побічними ефектами та 30% рівнем рецидивів (Armstrong-Buisseret L., 2019).
Трихомоніаз — одна з найбільш розповсюджених у світі та таких, що потребують лікування, інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), та викликається протозойним паразитом Trichomonas vaginalis. За даними ВООЗ, у 2008 р. було діагностовано більше 276 млн нових випадків трихомоніазу у представників обох статей. Інфікування трихомонадами асоціюється з такими захворюваннями, як вагініт, цервіцит, уретрит, запальні захворювання органів малого таза, а також такими ускладненнями вагітності, як передчасні пологи, розрив плідних оболонок, затримка внутрішньоутробного розвитку. Окрім того, трихомонади можуть сприяти зараженню та передачі ВІЛ (Howe K., 2017).
Метронідазол є препаратом вибору в разі трихомоніазу, оскільки дослідники встановили низьку резистентність (<5%) збудника до цього препарату. Традиційно вважається, що курсове лікування трихомоніазу метронідазолом перевищує за ефективністю одноразове застосування препарату. Проте результати досліджень свідчать про необхідність курсового застосування метронідазолу лише у ВІЛ-позитивних жінок із супутнім бактеріальним вагінозом. У результаті метааналізу даних баз Embase та Medline встановлено, що одноразове застосування препарату може бути цілком зіставним із курсовим. Доведено, що при одноразовому застосуванні метронідазолу (у дозі 2 г) ризик незадовільного терапевтичного ефекту у 1,87 раза вищий, ніж при курсовій терапії, однак такий підхід є більш комфортним для пацієнтів. У разі вибору дози CDC та ВООЗ рекомендують приймати 2 г метронідазолу одноразово чи 500 мг 2 р/добу протягом 7 днів (Howe K., 2017).
Таблетований метронідазол разом із пантопразолом та амоксициліном (або кларитроміцином) входить до схеми потрійної терапії, що спрямована на ерадикацію H. pylori при виразковій хворобі чи гастроезофагеальній рефлюксній хворобі. Ступінь загоєння виразкового дефекту через 4 тиж вищезазначеної терапії становить 91%, а ерадикація досягається у 76–83% пацієнтів (Malfertheiner P., 2003).
Деякі автори рекомендують (van Rosendaal G.M., 1989) включати метронідазол до схеми лікування запальних захворювань кишечнику. Зокрема, був описаний досвід лікування хвороби Крона, ускладненої локалізованою перфорацією кишки (біль у животі, лихоманка, інфільтрат черевної порожнини, що визначається при пальпації) із призначенням метронідазолу в/в, а також для лікування періанальних форм хвороби Крона, які зазвичай потребують довготривалої терапії. Активність метронідазолу проти грамнегативної кишкової мікрофлори обумовлює його застосування не тільки для лікування загострень хвороби Крона, а й для їх профілактики (Freedman C.D., 1997).
Цікавий той факт, що метронідазол розцінюється як відносно недорога альтернатива ванкоміцину при лікуванні індукованого Clostridium difficile псевдомембранозного коліту (Hager W.D., 1992). Проблема псевдомембранозного коліту не втрачає своєї актуальності, оскільки за останній час відмічається підвищення частоти та тяжкості цього захворювання. Дані метааналізів свідчать, що монотерапія метронідазолом ефективна та безпечна, особливо з урахуванням того, що препарат представлений у формі таблеток (Li R., 2015).
У рандомізованому сліпому клінічному дослідженні було встановлено, що антибактеріальна терапія метронідазолом дозволяє достовірно скоротити кількість анальних нориць у пацієнтів після дренування періанальних абсцесів (Ghahramani L., 2017).
У літературі описаний досвід лікування ускладнень раку шийки матки метронідазолом. Поширений рак шийки матки з інвазією в прилеглі органи малого таза — сечовий міхур та пряму кишку — при розпаді супроводжується великою кількістю симптомів, що суттєво погіршують якість життя пацієнтки. У числі цих ускладнень: обструкція, нетримання та утворення урогенітальних та прямокишкових нориць. Метронідазол застосовується при раку шийки матки з 1980-х років для зменшення неприємного запаху від некротизованих тканин, причому застосовується він як всередину, так і місцево. За даними когортного 10-річного ретроспективного дослідження, встановлено, що у групі пацієнток, які приймали всередину метронідазол у низьких дозах, частота розвитку нориць становила 22,4% порівняно з 41,7% у контрольній групі, а середній час до утворення нориці збільшився в середньому з 14,1 до 42,9 міс. Оскільки розвиток прямокишкових чи урогенітальних нориць є тяжким ускладненням із швидким летальним наслідком, можна розцінювати результат як спосіб продовження життя (George R., 2019).
За даними дослідників (Stanas T., 2011), метронідазол можна розцінювати як антибактеріальний препарат, що дозволяє скоротити число ускладнень у онкологічних хворих. Виявлено, що призначення метронідазолу за 2 дні до операції та протягом 7 днів після ларингектомії дозволяє достовірно знизити кількість сформованих глотково-шкірних нориць.
Цікавий побічний ефект метронідазолу спостерігається в трансплантології. У літературі було описано терапію інфекції Clostridium difficile у пацієнтів після трансплантації органів: на тлі застосування метронідазолу змінюється рівень цитостатика такролімусу в крові. Однак ретроспективне дослідження не підтвердило цю тенденцію (Early C.R., 2016), так що у разі призначення метронідазолу на тлі цитостатичної терапії слід індивідуально підбирати дозу такролімусу.
У педіатричній практиці Трихопол застосовується, починаючи з 6-річного віку (інструкція МОЗ України). При його призначенні слід виходити з розрахунку 30 мг/кг маси тіла на 1 прийом препарату (Child J., 2019).
Висновки
Трихопол — антибактеріальний препарат, активний щодо анаеробних бактерій та найпростіших, причому резистентність збудників до нього є рідкісною. На відміну від багатьох інших антибактеріальних препаратів, метронідазол не викликає розвитку псевдомембранозного коліту, тому його широко застосовують в гастроентерологічній, хірургічній та онкологічній практиці.