Что такое тромбоцитопеническая пурпура (ТП)?

ТП — это редкая и опасная для жизни тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией потребления и поражением органов (Joly B.S. et al., 2019).

Классификация ТП

Первичную ТП классифицируют на:

• идиопатическую ТП (ИТП — болезнь Верльгофа);
• изоиммунную ТП — ТП новорожденных вследствие несовместимости плода и матери по тромбоцитарным антигенам; ТП после переливания крови и тромбоцитарной массы;
• трансиммунную ТП новорожденных, родившихся от матерей с ИТП.

Вторичную (симптоматическую) ТП разделяют на:

• тромбоцитопении, ассоциированные с аутоиммунными заболеваниями (синдром Фишера — Эванса, у больных с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото, хроническим диффузным гломерулонефритом);
• ТП при цитомегалии, краснухе, ветряной оспе, септическом эндокардите;
• коагулопатии потребления: гемолитико-уремический синдром, тромботическую ТП (синдром Мошковица); тяжелые формы геморрагического васкулита;
• ТП при заболеваниях системы крови (при гипопластической анемии, фолиево- и витамин-В₁₂-дефицитных анемиях, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, лейкозе, лимфогранулематозе и других гемобластозах);
• токсическую ТП при глистной инвазии, отравлении, обменных расстройствах при уремии, печеночной коме;
• перераспределительные тромбоцитопении при портальной гипертензии и заболеваниях, сопровождающихся спленомегалией;
• ТП при лучевой болезни.

Тромботическая ТП (ТТП) поражает 4–6 человек на 1 млн населения, чаще заболевание диагностируют у женщин, с пиком заболеваемости в возрасте старше 40 лет.

ТТП — прогрессирующее заболевание, имеющее широкие клинические проявления, включая конституциональные симптомы (лихорадку, недомогание и сильную утомляемость), острую почечную недостаточность, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, инсульт, судороги, мезентериальную ишемию, сильное кровотечение и осложнения, связанные с гемолитической анемией.

Первичная ИТП рассматривается как диагноз исключения. Перед установлением диагноза ИТП следует исключить лежащие в основе инфекции, изолированную тромбоцитопению, вызванную приемом лекарственных средств, ревматологические заболевания и лимфопролиферативные новообразования.

Патогенез ТП

Патофизиология ТТП основана на дефиците ADAMTS13, специфической протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда (von Willebrand factor — VWF), который обычно высвобождается из эндотелия в местах повреждения сосудов. Дефицит ADAMTS13 бывает врожденным или приобретенным (Joly B.S. et al., 2019).

Когда ADAMTS13 не функционирует должным образом, VWF накапливается в микроциркуляции и свободно связывается с циркулирующими тромбоцитами, что приводит к образованию микротромбов и ишемии органов.

Тромбы при ТТП возникают во всех тканях, но редко в легких и печени, которых можно избежать, поскольку кровь циркулирует через эти органы под низким давлением, недостаточным для стимулирования связывания тромбоцитов VWF. Поражения возникают в сердце, поджелудочной железе, почках и головном мозге. Тромбы при ТТП могут быть частично окклюзионными и пропускать эритроциты вокруг них или через них (Sadler E.J. et al., 2017).

При ИТП вырабатываются антитела к антигенам тромбоцитов. Затем комплекс антитело — антиген разрушается в селезенке, что приводит к тромбоцитопении. Степень тромбоцитопении может варьировать от легкой до тяжелой, а течение заболевания также может варьировать от хронического и стабильного до острого и прогрессирующего.

Причины ТП

ТТП обычно диагностируют у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией и отсутствием других причин, таких как злокачественная гипертензия, сепсис или рак.

Наследственная форма ТТП передается как аутосомно-рецессивный признак. Родители обычно без симптомов ТТП. Генетическая форма ТТП — результат мутации гена ADAMTS13.

Ферменты — это особые белки, которые увеличивают скорость метаболических химических реакций. Аномальное свертывание крови происходит при отсутствии фермента ADAMTS13.

При приобретенной форме ТТП — в организме вырабатываются белки, которые нарушают работу фермента ADAMTS13.

Причины приобретенной ТТП: ВИЧ, трансплантация стволовых клеток крови и костного мозга; прием эстрогенов, циклоспорина, иммунодепрессантов.

В некоторых случаях ТТП может развиться в период беременности. Частыми триггерами ТТП при приобретенном или наследственном дефиците ADAMTS13 являются инфекции и хирургическое вмешательство. Эти воспалительные состояния могут обусловливать развитие микрососудистого тромбоза через повреждение или активацию эндотелия, которая индуцирует секрецию или способствует адгезии VWF.

Восприимчивость к инфекционному стрессу также может зависеть от toll-like receptor 9 (TLR-9), который распознает бактериальную и вирусную ДНК и индуцирует выработку воспалительных цитокинов различными иммунными эффекторными клетками.

Воспаление связано с окислительным стрессом, который потенциально может повышать адгезию тромбоцитов за счет модификации ADAMTS13 или VWF (Sadler E.J. et al., 2017).

Симптомы ТП

Острая ИТП может развиваться постепенно в течение нескольких недель или быстрее — в течение нескольких дней. Также может развиться хроническая ИТП (ИТП длительностью 12 мес и более).

Клинические проявления ТП коррелируют с количеством тромбоцитов. Количество тромбоцитов ниже 20 000/мкл в плазме крови повышает риск спонтанных кровотечений, таких как носовое кровотечение или кровотечение из десен, а также меноррагии, петехии или экхимозы, особенно на коже конечностей.

Спонтанное кровотечение из слизистых оболочек диагностируют при концентрации менее 10 000/мкл; время кровотечения также увеличивается.

Симптомы, связанные со вторичной ИТП: сыпь, лихорадка и лимфаденопатия (связанные с инфекциями или лимфопролиферативными новообразованиями) (Onisâi M. et al., 2019).

Диагностика ТП

Для диагностики ТП рекомендовано провести лабораторные исследования:

• общий анализ крови;
• мазок периферической крови — наличие эритробластов и шизоцитов, увеличение количества ретикулоцитов, значительная тромбоцитопения;
• исследование уровня ADAMTS13;
• подсчет ретикулоцитов и тесты Кумбса (для исключения аутоиммунной гемолитической анемии);
• группа крови и резус-фактор (для терапевтических целей);
• скрининг на ВИЧ, гепатит С и Helicobacter pylori;
• биохимический анализ крови;
• определение лактатдегидрогеназы в плазме крови;
• аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга;
• общий анализ мочи;
• функциональные тесты щитовидной железы — для исключения болезни Грейвса;
• скрининг аутоантител (антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, антитела к волчанке, антитела к кардиолипину) — для исключения ассоциированного аутоиммунного заболевания;
• компьютерная томография грудной клетки/брюшной полости/таза (при показаниях, опухолевыми маркерами) — для исключения злокачественного новообразования (Onisâi M. et al., 2019).

Важно обратить внимание на возможность врожденной ТТП у новорожденных с тяжелой желтухой, детей и взрослых с необъяснимой тромбоцитопенией. Диагноз врожденной ТТП подтверждается активностью ADAMTS13 <5%, отсутствием антител и подтверждением гомозиготных или сложных гетерозиготных дефектов гена ADAMTS13.

Осложнения ТП

Когда количество тромбоцитов в плазме крови ниже 5000/мкл, у пациентов с ИТП могут развиться тяжелые геморрагические осложнения (субарахноидальное, внутримозговое кровоизлияние, пищеварительное кровотечение или другие внутренние кровотечения).

Лечение ТП

Терапевтической целью является увеличить количество тромбоцитов в плазме крови, исключающих риск кровотечения к 20–30 000/мкл. При количестве тромбоцитов в плазме крови больше 50 000/мкл лечение не требуется. Врач назначает терапию в соответствии с индивидуальным риском развития кровотечения, возрастом, образом жизни пациента и вариантом лечения.

Лечение первой линии ИТП

Кортикостероиды являются наиболее широко назначаемой терапией. Согласно результатам исследования, количество тромбоцитов более 50 000/мкл в плазме крови не меняется через 6 мес у 50% пациентов, получавших лечение 40 мг дексаметазона 1 р/сут в течение 4 дней. Также доказано преимущество сочетания дексаметазона и ритуксимаба по сравнению с монотерапией дексаметазоном в качестве лечения 1-й линии, с лучшим терапевтическим ответом через 6 мес.

В сочетании с кортикотерапией эффективно назначение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), особенно если необходимо в короткие сроки увеличить количество тромбоцитов. Другим показанием является применение ВВИГ у пациентов с тромбоцитопенией после снижения доз кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии. У 60–80% лиц ИГВВ увеличивает количество тромбоцитов, иногда в течение нескольких дней, но эффект от терапии непродолжительный (1–3 нед); терапия эффективна как у спленэктомированных, так и у неспленэктомированных больных. Рекомендована доза 1 г/кг/сут внутривенно в течение 1–2 дней.

Анти-D-терапия (назначение иммуноглобулина антирезус Rho (D)) — эффективна только для пациентов с сохраненной функцией селезенки и принадлежностью по резус-фактору (Rh+). Ответ на лечение достигается у 70% пациентов, получавших дозу 50 мкг/кг массы тела; более высокая доза (75 мкг/кг массы тела) коррелирует с более высокой частотой ответа. Согласно результатам исследования, после повторного введения иммуноглобулина для коррекции рецидивирующей тромбоцитопении у 43% пациентов определяют отдаленный результат терапии.

Терапия второй линии ИТП

Для лечения ИТП, резистентной к кортикотерапии, ВВИГ или анти-D терапии, существует несколько линий вторичной терапии:

• назначение ритуксимаба. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² еженедельно в течение 4 нед, хотя доза 100 мг/м² аналогично эффективна;
• спленэктомия — метод лечения, обеспечивающий наиболее длительную ремиссию, считающийся «золотым стандартом»;
• агонисты рецепторов тромбопоэтина (Thrombopoietin receptor agonists — TRA) эльтромбопаг и ромиплостим. Дозу препарата определяют количеством тромбоцитов в плазме крови; его вводят подкожно еженедельно. В течение первых 2 нед после прекращения терапии необходим тщательный контроль количества тромбоцитов. Более высокий уровень тромбоцитов в плазме крови в ответ на TRA коррелирует с риском артериального и венозного тромбоза.

Лечение рефрактерной ИТП

Лечение этой формы основано на химиотерапии и иммунодепрессантах, таких как азатиоприн, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, циклоспорин и микофенолата мофетил. Рефрактерную ИТП диагностируют, когда у пациента возникает рецидив или он не реагирует на спленэктомию, а также выявляют резкое уменьшение количества тромбоцитов.

У рефрактерных пациентов возможен временный положительный ответ на в/в введение кортикостероидов или иммуноглобулинов. При тяжелом кровотечении на любой стадии патологии назначают адъювантную терапию или даже является обязательным переливание тромбоцитов (Onisâi M. et al., 2019).

ИТП и период беременности

Антиагрегантные аутоантитела обладают способностью преодолевать фетоплацентарный барьер, поскольку относятся к типу IgG. Таким образом, ИТП является основной этиологией внутриутробной иммунной тромбоцитопении плода. По сравнению с детьми, у которых диагностирована неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения, у около 10% новорожденных с ИТП отмечают количество тромбоцитов <50 000/мкл, а риск внутримозгового кровоизлияния будет существовать у 1–2%. Предшествовавшие спленэктомии при материнской ИТП, родственной ИТП или гестационной тромбоцитопении (количество тромбоцитов <100 000/мкл) повышают риск развития неонатальной тромбоцитопении.

У пациентов с ИТП или тромбоцитопенией рекомендовано проведение тестирования на антитромбоцитарные антитела. В случае симптоматической тромбоцитопении и наличия антиагрегантных антител необходимо начинать лечение — кортикотерапию или прием иммуноглобулинов. Поскольку вторичная по отношению к материнской ИТП тромбоцитопения имеет более низкий риск, чем неонатальная аутоиммунная тромбоцитопения, измерение уровня тромбоцитов у плода не проводится. Однако в первые дни жизни новорожденного рекомендуется контролировать их уровень. В зависимости от выраженности симптомов тромбоцитопении может быть назначено переливание концентратов тромбоцитов (Onisâi M. et al., 2019).

Плазмотерапия остается методом 1-й линии лечения острой фазы ТТП. При приобретенной ТТП применяют ритуксимаб (Joly B.S. et al., 2019).

Лечение ТТП начинается с плазмафереза у всех пациентов во время предположительного диагноза, начала стероидной терапии и различных других мероприятиях в случае рефрактерности пациента или развития рецидива. Последнее предполагает назначение ритуксимаба, каплацизумаба и/или других иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или азатиоприн.

Плазмаферез следует начать с замены 1,5 объема плазмы крови (PV), используя свежезамороженную, обработанную растворителем/детергентом плазму крови, во всех возрастных группах и выполнять ежедневно повторную оценку.

Объем обмена плазмы крови может быть снижен до 1,0 PV при стабилизации клинического состояния пациента и результатов лабораторных исследований. В опасных для жизни случаях следует рассмотреть возможность повышения частоты и/или увеличения объема процедур плазмозамещения. Ежедневный обмен плазмы крови следует продолжать минимум 2 дня после того, как количество тромбоцитов в плазме крови достигнет показателя >150 × 10⁹/л, а затем его следует прекратить.

В дополнение к плазмозамещению следует рассмотреть возможность внутривенного ежедневного введения метилпреднизолона (например 1 г/сут в течение 3 дней подряд — доза для взрослых) или высоких доз перорального преднизолона (например 1 мг/кг/сут).

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75 мг 1 р/сут) можно назначать во время восстановления количества тромбоцитов (количество тромбоцитов >50 × 10⁹/л).

Рекомендации по поддерживающей терапии при ТП:

• переливание эритроцитов следует проводить в соответствии с клинической необходимостью, особенно пациентам с поражением сердца;
• во время активного гемолиза рекомендован прием фолиевой кислоты;
• при ТТП противопоказано переливание тромбоцитов, за исключением случаев угрожающего жизни кровотечения;
• тромбопрофилактика низкомолекулярным гепарином рекомендована, если количество тромбоцитов достигает показателя >50 × 10⁹/л);
• для терапии врожденной ТТП рекомендована инфузия плазмы крови, обработанной растворителем/детергентом, или концентратов фактора VIII, полученных из плазмы крови. Схемы лечения врожденной ТТП должны быть индивидуализированы в соответствии с фенотипом пациента, при этом некоторым пациентам требуются регулярные инфузии, а другим необходимо лишь периодическое лечение (Joly B.S. et al., 2019).

Прогноз

ТТП считается заболеванием с высоким уровнем летального исхода, если терапия не начата своевременно.

Пациенты с ИТП могут поступать в отделения неотложной помощи в критических состояниях с кожными и/или кровотечениями со слизистых оболочек, возможно, опасными для жизни кровотечениями в органах (церебральных, пищеварительных). Поэтому обязательны быстрая диагностика (с учетом множественных дифференциальных диагнозов) и терапевтическое вмешательство.