Пиодермия гангренозная

Содержание

Определение

Пиодермия гангренозная (ПГ) — это редкое язвенное заболевание кожи, относящееся к группе нейтрофильных дерматозов. Несмотря на свое название, заболевание не связано ни с инфекцией, ни с гангреной. Оно представляет собой неинфекционное воспалительное поражение кожи, характеризующееся болезненными, быстро прогрессирующими язвами с подрытыми краями фиолетового оттенка.

ПГ часто начинается с папулы, пустулы, пузыря или узелка, возникающего после травмы, которая быстро прогрессирует в болезненную язву. Наиболее частые локализации ПГ — нижние конечности. Однако ПГ может также формироваться в областях вокруг стомы, послеоперационных ран, на туловище, лице или верхних конечностях в зависимости от подтипа заболевания. В более чем 50% случаев ПГ сопровождается системной болезнью (Łyko M. et al., 2024).

Не следует путать ПГ с пиогенной гранулемой (лобулярная капиллярная гемангиома), которая представляет собой доброкачественное сосудистое новообразование, часто развивающееся после травмы или на фоне гормональных изменений и может быть связана с системными заболеваниями.

Точные эпидемиологические данные по ПГ ограничены ввиду редкости патологии и малого количества популяционных исследований. Согласно результатам исследования, распространенность ПГ в США оценивается в 58 случаев на 1 млн взрослых. Женщины болеют чаще, чем мужчины (Łyko M. et al., 2024).

Согласно результатам исследования, <5% случаев ПГ диагностируют у детей. Заболевание развивается в возрастном диапазоне 11–89 лет, чаще всего в возрасте около 50 лет (Schmieder S.J. et al., 2023).

Классификация ПГ

Существует 6 форм ПГ:

• язвенная — наиболее частая и также известна как классическая ПГ. Начинается с воспалительной пустулы или узелка, который трансформируется в некротическую язву, чаще всего на нижних конечностях;
• буллезная — характеризуется быстро растущими, болезненными пузырями на лице или верхних конечностях, переходящими в эрозии или язвы;
• пустулезная — характеризуется пустулами на ногах или туловище;
• вегетативная — проявляется одиночными язвами на туловище, которые менее болезненны, более поверхностны, медленно прогрессируют и хорошо поддаются лечению;
• периостомальная — язвы формируются из папул вблизи стомы;
• послеоперационная — развивается после хирургических вмешательств на животе или груди и проявляется эритемой и плохо заживающими ранами, сливающимися в язвы (Chen B. et al., 2023).

Причины ПГ

Этиология ПГ окончательно не установлена, однако нередко она ассоциируется с системными болезнями, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК — язвенный колит и болезнь Крона), ревматоидный артрит и гематологические злокачественные новообразования.

Среди ВЗК наибольшая связь ПГ отмечается с язвенным колитом — в 5–12% случаев, тогда как с болезнью Крона ПГ ассоциирована в 1–2% случаев. Важно отметить, что развитие кожных проявлений не всегда коррелирует со степенью тяжести или фазой обострения основного заболевания. Кроме того, устранение кишечной патологии не гарантирует регресс кожных поражений.

Также установлена связь ПГ с онкологическими заболеваниями, включая как солидные опухоли, так и гематологические злокачественные новообразования. В одном из исследований, включавшем 103 пациента с диагнозом ПГ, у 20% выявлены гематологические заболевания, а у 19% — серонегативный артрит (Schmieder S.J. et al., 2023).

Патогенез ПГ до конца не изучен. Считается, что ключевую роль в развитии заболевания играют генетические мутации, дисфункция нейтрофилов и нарушения регуляции иммунного и воспалительного ответов.

В отдельных случаях в пораженных участках кожи диагностировали пролиферацию клональных T-клеток, что указывает на возможное участие адаптивного иммунитета. Кроме того, предполагается вовлечение инфламмасом — мультибелковых комплексов врожденного иммунитета, ответственных за активацию воспалительных каскадов и хемотаксис нейтрофилов. Нарушение этих процессов способствует активному притоку нейтрофилов в очаг воспаления.

Некоторые случаи заболевания ассоциированы с мутацией в гене Janus kinase 2 (JAK2), играющем важную роль в продукции и передаче сигнала цитокинов. Вероятно, также участвует в патогенезе аномальная активация сигнальных путей T-клеток и макрофагов, связанная с нарушением регуляции цитокинов.

Кроме того, в очагах поражения ПГ диагностируют повышенное содержание провоспалительных медиаторов. В частности, отмечено повышение уровня интерлейкина-23 (IL-23), который активирует нейтрофилы и способствует запуску воспаления, опосредованного интерлейкином-17 (IL-17) (Łyko M. et al., 2024).

Симптомы ПГ

ПГ может проявляться в нескольких клинических вариантах, включая:

• везикуло-буллезную форму, которая чаще локализуется на лице и верхних конечностях. Этот вариант может клинически перекликаться с синдромом Свита — нейтрофильным дерматозом. Часто сопровождается системными симптомами, такими как лихорадка и боль в суставах;
• пустулезную форму, характеризующуюся множественными мелкими пустулами, которые могут самостоятельно разрешаться или прогрессировать в язвы. Этот вариант особенно часто ассоциирован с ВЗК;
• язвенную форму, которая является классическим проявлением заболевания — глубокие, болезненные язвы с подрытыми фиолетовыми краями;
• поверхностную гранулематозную (вегетативную) форму, проявляющуюся медленно прогрессирующими поверхностными поражениями с минимальной воспалительной реакцией. Эта форма имеет более доброкачественное течение и лучше поддается лечению.

Одной из ключевых особенностей ПГ является патергия — чрезмерная кожная реакция на минимальную травму. Патергия может проявляться как развитие новых очагов поражения на месте даже незначительного раздражения кожи или увеличение выраженности существующих язв при минимальном внешнем воздействии.

Этот феномен имеет важные клинические последствия. В этих случаях необходима осторожность при выполнении любых инвазивных процедур, включая хирургическое вмешательство, биопсию, перевязки и даже простое прикосновение к коже. У пациентов с выраженной патергией даже незначительная травма, безвредная для большинства людей, может спровоцировать тяжелую кожную реакцию (Schmieder S.J. et al., 2023).

Диагностика ПГ

Диагноз ПГ устанавливается клинически после исключения других заболеваний с подобной кожной симптоматикой, включая инфекционные поражения, васкулиты и злокачественные опухоли.

Несмотря на типичные клинические признаки, заболевание не имеет специфических лабораторных маркеров, что затрудняет диагностику. Гистологические изменения также являются неспецифичными и включают стерильную нейтрофильную инфильтрацию дермы, возможно с элементами смешанного воспаления или лимфоцитарного васкулита.

В 2004 г. были предложены диагностические критерии, которые до настоящего времени не получили окончательного подтверждения. Согласно этой системе, для установления диагноза ПГ необходимы оба основных критерия и не менее 2 дополнительных.

Основные критерии:

• быстрое развитие болезненной некротической кожной язвы с неправильными, фиолетовыми, подрытыми краями;
• исключение других причин кожных язв (инфекции, васкулиты, опухоли).

Дополнительные критерии:

• наличие анамнеза, характерного для патергии или рубцевания (cribriform scarring);
• наличие системного заболевания, ассоциированного с ПГ;
• гистологические данные — стерильная нейтрофильная инфильтрация дермы, +/− лимфоцитарный васкулит;
• быстрый клинический ответ на системную терапию кортикостероидами.

Пациентам с ПГ рекомендовано провести:

• биопсию кожи с подкожно-жировой клетчаткой;
• рентгенографию грудной клетки — для оценки возможной инфекции до начала иммуносупрессивной терапии;
• колоноскопию — для оценки основного ВЗК;
• допплерографию или ангиографию — исследование функции вен и артерий;
• полный анализ крови — для оценки основных гематологических заболеваний;
• определить наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител в плазме крови — для оценки гранулематозного васкулита;
• ревматоидный фактор — как компонент оценки криоглобулинемии и ревматоидного артрита;
• титр антинуклеарных антител — для оценки системной красной волчанки или коллагеновых сосудистых заболеваний;
• антифосфолипидные антитела — для оценки наличия антифосфолипидного синдрома;
• анализ на гепатит В и С — особенно у пациентов, которым планируется проведение иммуномодулирующей терапии (Chen B. et al., 2023).

Связанные синдромы с ПГ и иммунологические особенности

Существует ряд синдромов, в клинические критерии которых входит ПГ. Эти синдромы обозначаются акронимами, отражающими их ключевые компоненты:

• PAPA-синдром (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, Acne) — пиогенный артрит, ПГ, акне;
• PASH-синдром (Pyoderma Gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis) — ПГ, акне, гнойный гидраденит.

Рекомендовано классифицировать эти состояния по наличию 3 основных компонентов: ПГ, акне и добавочных признаков (гидраденита, колита, артрита). Общим патофизиологическим механизмом для всех этих синдромов является дисрегуляция иммунной системы, в частности нарушенная передача сигнала интерлейкина-1 (IL-1) (Schmieder S.J. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика ПГ

Дифференциальную диагностику ПГ необходимо проводить с некротизирующим фасциитом, синдромом антифосфолипидных антител, вазоокклюзионным заболеванием, патологией вен, васкулитом, злокачественным новообразованием, инфекцией кожи, повреждением тканей, вызванного лекарственными средствами или травмой, и язвенное воспалительное заболевание (Chen B. et al., 2023), а также артериальными язвами (могут сопровождаться ослаблением пульса на соответствующей анатомической стороне) и трофическими язвами Марторелла (Schmieder S.J. et al., 2023).

Лечение ПГ

В первую очередь, необходимо лечить основное системное заболевание, однако не установлена прямая зависимость между тяжестью течения системной болезни и выраженностью ПГ.

Системная терапия

Системные кортикостероиды — первая линия при тяжелых формах ПГ:

• преднизолон — доза составляет 0,5–2 мг/кг массы тела /сут, обычно начинают с 40–80 мг/сут;
• дексаметазон — 100 мг в 500 мл 5% декстрозы вливают в течение 3–4 ч 3 дня подряд (9 пульс-терапий с интервалом 28 дней);
• в тяжелых случаях применяют в/в пульс-терапию метилпреднизолоном (0,5–1 г/сут, курс — 1–5 дней) с дальнейшим снижением дозы препарата в течение 2 нед — с сохранением терапии 30 мг преднизолона ежедневно в течение 6 мес.

Длительная терапия кортикостероидами имеет ряд осложнений (инфекции, гипергликемия, остеопороз), поэтому применяют стероид-сберегающие агенты — циклоспорин, микофенолата мофетил, дапсон, миноциклин.

Назначение преднизолона в дозе 0,75 мг/кг массы тела/сут по эффективности сравнивается с применением циклоспорина. Согласно результатам исследования, оба препарата одинаково эффективно способствуют заживлению язв — через 6 мес зажившие язвы были у 47% пациентов, принимавших циклоспорин А, и у 47% больных, принимавших преднизолон (Schmieder S.J. et al., 2023). Рекомендуемая доза циклоспорина А — 2,5–5 мг/кг массы тела/сут.

Согласно результатам исследования, назначение микофенолата мофетила в дозе 1 или 2 г в сутки (поддерживающая доза составляет 2 или 3 г в сутки; средняя продолжительность лечения — 12,1 мес) обусловило высокую эффективность, особенно у пациентов с резистентной формой ПГ. Уменьшение выраженности симптомов наступало у большинства пациентов, полное заживление — у 40%. Побочные эффекты — анемия, ЖКТ-нарушения, инфекции.

При назначении метотрексата частичный ответ отмечен у 52% больных (доза 5–20 мг/нед.). Препарат хорошо переносится, уменьшает потребность в приеме глюкокортикостероидов.

Азатиоприн эффективен у пациентов с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями (ВЗК, ревматоидным артритом).

Дапсон назначают как вспомогательную терапию и стероид-сберегающий агент в дозе 50–200 мг/сут. Согласно результатам исследования, улучшение состояния наступало у 96,9% пациентов с ПГ, а полное заживление — у 15,6%. Побочный эффект — гемолитическая анемия, особенно при дефиците G6PD (необходим скрининг перед началом терапии).

Миноциклин назначают по 100 мг 2 раза в сутки, часто в комбинации с другими препаратами. Возможный побочный эффект — гиперпигментация (Łyko M. et al., 2024).

При наличии в анамнезе ПГ, особенно агрессивной формы, некоторые врачи применяют профилактическое назначение иммунносупрессантов перед хирургическим вмешательством для предотвращения формирования пиодермы. Одна из таких схем включает комбинацию метилпреднизолона и циклоспорина.

В лечении ПГ также проявили свою эффективность некоторые биологические препараты:

• инфликсимаб (5 мг/кг массы тела в 0-, 2- и 6-ю недели, далее — каждые 6–8 нед) — химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1, связывающее как растворимую, так и мембранную формы фактора некроза опухоли-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), тем самым препятствуя его взаимодействию с рецепторами и подавляя воспаление. Наибольшее количество научных данных о применении ингибиторов TNF-α при ПГ касается именно инфликсимаба, особенно у пациентов с сопутствующим ВЗК;
• адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-α. Его эффективность установлена в открытом 52-недельном исследовании III фазы с привлечением 22 пациентов с ПГ. В течение первых 26 нед больные принимали 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе и далее по 40 мг еженедельно. К 26-й неделе 12 из 22 пациентов (54,5%) достигли положительного клинического исхода;
• этанерцепт — рекомбинантный рецептор TNF, применяется при ПГ в дозе 50 мг 1–2 раза в нед, затем — 50 мг 1 раз в 2 нед на протяжении 6 мес;
• устекинумаб — моноклональное антитело, блокирующее интерлейкины IL-12 и IL-23. В научной литературе описано 13 успешных случаев применения устекинумаба у лиц с ПГ. Рекомендуемая схема — 90 мг дважды с интервалом в 4 нед, затем — каждые 8 нед;
• канакинумаб (моноклональное антитело к IL-1β) — доказана эффективность в открытом проспективном исследовании с привлечением 5 пациентов. Рекомендуемая схема — 150 мг в/в на 0-й и 2-й неделе, затем — 150–300 мг на 4-й неделе при необходимости (Łyko M. et al., 2024).

ПГ на вульварной области и перистомальных участках — устойчивая к терапии. Боль в очаге поражения часто несоразмерна его размеру и может существенно снижать качество жизни пациента. При заживлении язвы формируется характерный решетчатый рубец.

Местное лечение

Для более ограниченных или индукционных форм болезни достаточно местного лечения. В этих случаях назначают кортикостероиды, такролимус, никотиновую кислоту, дапсон и натрия кромогликат для местного применения.

Уход за ранами и контроль боли

Основные аспекты в лечении ПГ — это уход за ранами и контроль болевого синдрома. Раны необходимо очищать для предотвращения инфекции. Дебридмент необходимо проводить очень осторожно, удаляя только нежизнеспособные ткани, чтобы избежать развития новых язв на месте травмированных тканей.

Уход за ранами включает:

• очищение стерильным физиологическим раствором или антисептиками;
• использование неадгезивных повязок, создающих влажную, но не мокрую среду;
• бережную смену повязок без травматизации тканей.

Хирургические вмешательства следует ограничить, чтобы избежать развития патергии. Допускается щадящий механический или аутолитический дебридмент. С помощью компрессионной терапии возможно уменьшить выраженность отека и воспаления, улучшить кровоток. Терапия отрицательным давлением остается спорной из-за риска патергии. Однако согласно результатам исследования, улучшение состояния раны при ПГ фиксировалось у 85,1% пациентов. В то же время некоторые данные указывают, что терапия отрицательным давлением без кожной пластики не ускоряет заживление раны (Łyko M. et al., 2024).

Профилактика ПГ

Ключевые направления профилактики ПГ:

• контроль основного заболевания (поддержание ремиссии) — ВЗК, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, гематологического злокачественного новообразования;
• избегание травм и инвазивных процедур — у пациентов с ПГ существует феномен патергии — развитие новых язв в месте механического раздражения кожи (например после инъекций, операций, биопсий, травм);
• поддержание гигиены кожи, использование мягких очищающих средств, предотвращение пересушивания кожи или ее мацерации;
• контроль стресса и психоэмоционального состояния;
• мониторинг состояния в период отмены терапии ПГ (при снижении дозы системных кортикостероидов или иммуносупрессантов проводить постепенную отмену, наблюдение состояния кожи, возможное назначение стероид-сберегающей терапии);
• образование пациента — важно обучить пациента распознавать первые признаки рецидива (покраснение, болезненность, отек), обсудить важность раннего обращения к врачу; объяснить, какие действия могут спровоцировать обострение.

Прогноз ПГ

Прогноз ПГ вариабелен и зависит от множества факторов — степени тяжести заболевания, скорости установления диагноза, наличия сопутствующих болезней и ответа на терапию.

Согласно результатам исследования, только около 47% пациентов достигли полного заживления язв через 6 мес, несмотря на системную терапию (циклоспорин или преднизолон). Среднее время до рецидива ПГ — 582 дня (~1,6 года), при этом рецидив случается у около ¹/₃ больных.

Пациенты с ПГ имеют в 3 раза более высокий риск летального исхода, чем лица без этой патологии (особенно при наличии системной болезни).