Оптиконевромієліт (хвороба Девіка)

Содержание

Оптиконевромієліт (хвороба Девіка) — це рідкісне аутоімунне демієлінізувальне захворювання центральної нервової системи з ураженням зорових нервів та спинного мозку. У сучасному уявленні термін «оптиконевромієліт» поєднує спектр патологічних станів (neuromyelitis optica spectrum disorders — NMOSD) із різними клінічними фенотипами, але загальним механізмом розвитку.

Історичні дані

У неврології інтерес до оптиконевромієліту виник у ХІХ ст.

• 1870 р. британський лікар Кліффорд Оллбатт (Clifford Allbutt) уперше описав випадок гострої сліпоти поєднано з параплегією у молодої жінки;
• 1894 р. французький невролог Ежен Девік (Eugene Devic) представив детальну інформацію про 16 випадків гострого ураження зорових нервів у комбінації з мієлітом. Дослідник звернув увагу на переважання жінок серед пацієнтів, молодий вік дебюту та тяжкий прогресуючий перебіг хвороби. Е. Девік запропонував термін «neuromyelitis optica» для позначення цієї патології.

У першій половині XX ст. більшість дослідників розглядали захворювання як варіант розсіяного склерозу з переважним ураженням зорової системи та спинного мозку. Такої концепції дотримувалися до 2004 р., коли у хворих було виявлено специфічні антитіла до аквапорину-4 (NMO-IgG, anti-AQP4). Відкриття AQP4-антитіл стало підтвердженням аутоімунної природи патології та пояснило селективне ураження структур (зорових нервів, спинного та певних ділянок головного мозку), багатих на аквапорин-4. У 2015 р. були також виявлені антитіла до мієлін-олігодендроцитарного глікопротеїну (MOG), дозволивши виділити окремий фенотип патології.

Епідеміологія

Поширеність хвороби Девіка варіює в межах 0,5–4,4 випадків на 100 тис. осіб. Найбільш високі показники захворюваності реєструють серед населення Азії, Африки та Південної Америки, що пов’язують із генетичними особливостями у цих популяціях. У європейських країнах та Північній Америці поширеність патології є нижчою.

Характерна гендерна особливість хвороби Девіка — значно вищі показники захворюваності на оптиконевромієліт фіксуються у жінок, ніж чоловіків (співвідношення становить 6–9:1), що вказує на важливу патогенетичну роль статевих гормонів.

Дебют патологічного процесу може відбуватися в будь-якому віці, найчастіше у віковому інтервалі 30–50 років. Частка випадків, діагностованих у педіатричній практиці, становить 5–10%. У дітей хвороба Девіка характеризується деякими особливостями клінічної картини та перебігу (часте залучення стовбура головного мозку, менш виражена серопозитивність по AQP4-антитілам та ін.). Сімейні випадки оптиконевромієліту описуються рідко, становлячи <3% усіх спостережень.

Етіологія

Причини оптиконевромієліту до кінця не встановлені, проте дослідники відзначають вплив генетичних, імунологічних та середовищних факторів на розвиток хвороби Девіка:

• генетична схильність підтверджується асоціацією захворювання з певними алелями головного комплексу гістосумісності. Найбільш значущими є HLA-DRB103:01, HLA-DQB102:01 та HLA-DPB1*05:01, частота яких значно підвищена у пацієнтів з оптиконевромієлітом порівняно з контрольною групою;
• інфекційні агенти розглядаються як важливі тригерні фактори розвитку патології. Часто дебюту хвороби Девіка передують респіраторні вірусні інфекції (грип, парагрип, коронавірусна інфекція), цитомегаловірусна інфекція, герпес, вітряна віспа, бактеріальні інфекції (мікоплазмова пневмонія, туберкульоз та ін.);
• аутоімунні механізми, пов’язані з молекулярною мімікрією між інфекційними агентами та антигенами центральної нервової системи, мають важливу етіологічну значущість при оптиконевромієліті (хвороби Девіка). Перехресна реактивність між мікробними та людськими білками з продукцією аутоантитіл, спрямованих проти аквапорину-4 та інших компонентів астроглії, особливо виражений у генетично схильних осіб;
• гормональні фактори — естрогени можуть посилювати аутоімунні реакції через активацію Th27-клітин та збільшення продукції прозапальних цитокінів, що зумовлює розвиток оптиконевромієліту у схильних жінок;
• середовищні фактори — більш висока захворюваність населення у тропічних та субтропічних регіонах може бути пов’язана з особливостями мікробіоти, впливом ультрафіолетового випромінювання та іншими кліматичними факторами.

Патогенез хвороби Девіка

В основі патогенезу оптиконевромієліту лежить аутоімунне ураження центральної нервової системи з антитіло-опосередкованим пошкодженням астроцитів через систему комплементу (табл. 1).

Класифікація

За серологічним статусом виділяють 2 форми патології:

• AQP4-IgG-позитивна — найбільш поширена форма захворювання, при якій визначаються специфічні антитіла до аквапорину-4. Цю форму найчастіше діагностують у жінок, вона має більш тяжкий перебіг, більш несприятливий прогноз;
• AQP4-IgG-негативна — у пацієнтів визначаються типові клінічні прояви, але без наявності антитіл до AQP4. Частина цих пацієнтів має антитіла до MOG-IgG. Прогноз при цій формі зазвичай сприятливіший.

За клінічним перебігом розрізняють 3 форми:

• монофазна — єдиний епізод захворювання з подальшою стабілізацією стану. Монофазну форму патології частіше діагностують у дітей та при MOG-позитивному фенотипі;
• рецидивна — найчастіший варіант перебігу з повторними атаками, частковим або повним (рідко) відновленням функцій у період між нападами;
• прогресуюча — безперервне збільшення неврологічного дефіциту.

По локалізації ураження виділяють такі клінічні синдроми:

• ізольований неврит зорового нерва;
• ізольований поперечний мієліт;
• синдром задньої оборотної енцефалопатії;
• синдром неприборканого блювання та гикавки;
• синдром ураження зони задньої черепної ямки.

Клінічні прояви

Клінічна картина оптиконевромієліту відображає переважне ураження зорових нервів, спинного мозку та специфічних структур головного мозку.

Ураження зорового аналізатора

Неврит зорового нерва — найчастіший і найхарактерніший прояв патології, який діагностують у 90–95% пацієнтів. Клінічна картина невриту розвивається гостро чи підгостро протягом кількох годин чи днів. Пацієнти скаржаться на різке зниження гостроти зору, що може прогресувати від незначного затуманення до сліпоти. У дорослих осіб початкова стадія захворювання часто характеризується більш глибоким ураженням зорових функцій порівняно з дітьми.

Суб’єктивні симптоми ураження зору:

• різке зниження гостроти зору (від 0,1 до повної сліпоти);
• випадіння полів зору;
• порушення колірного сприйняття;
• зниження контрастної чутливості;
• фотофобія та дискомфорт при яскравому освітленні;
• біль в очах, вираженість якого збільшується при русі очних яблук;
• відчуття «завіси» чи «туману» перед очима.

У гострій стадії при офтальмоскопії у 60–70% пацієнтів визначається набряк зорового нерва (одно-, двосторонній, з крововиливами в сітківку та ексудативними змінами).

При периметрії розвиваються характерні дефекти полів зору:

• центральні скотоми (найчастіший тип дефекту);
• центроцекальні скотоми;
• альтитудинальні дефекти (випадання верхньої або нижньої частини поля зору, тобто дефекти, що поширюються на вертикальну вісь поля зору);
• концентричне звуження полів зору.

Наслідком гострого періоду є атрофія диска зорового нерва, яка у дорослих пацієнтів формується швидше і має більш виражений характер. Атрофічні зміни можуть бути повними або частковими, часто супроводжуються деколорацією диска зорового нерва та звуженням ретинальних судин.

Спінальний синдром

Поперечний мієліт є другим за частотою симптомом хвороби Девіка. Він характеризується:

• одночасним ураженням всіх провідних шляхів спинного мозку на певному рівні;
• гострим або підгострим початком, досягаючи максимальної вираженості протягом 1–2 тиж;
• зона ураження зазвичай поширюється на ≥3 сегменти (за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ), що є важливим діагностичним критерієм оптиконевромієліту;
• найбільш поширена локалізація — шийний відділ спинного мозку, що пояснює ступінь тяжкості клінічних проявів.

Рухові порушення

Рухові порушення розвиваються внаслідок ураження пірамідних шляхів та виявляються у вигляді:

• гострих чи підгострих парезів та паралічу;
• тетрапарез при ураженні шийного відділу;
• парапарезу при локалізації поперечного мієліту на рівні грудного відділу;
• спастичного підвищення м’язового тонусу;
• патологічних рефлексів (Бабінського, Россолімо та ін.);
• порушення дрібної моторики та координації рухів.

У дорослих пацієнтів рухові порушення часто спричиняють значне обмеження рухливості та передбачають тривалу реабілітацію. Відновлення рухових функцій зазвичай неповне, особливо при повторних загостреннях.

Чутливі розлади

Ознаки ураження чутливих шляхів:

• гіпестезія або анестезія за провідниковим типом з чітким верхнім рівнем;
• порушення всіх видів поверхневої (больової, температурної, тактильної) та глибокої (вібраційної, суглобово-м’язової) чутливості;
• патологічні больові відчуття та дискомфорт;
• корінцевий біль на рівні ураження;
• парестезії та дизестезії у вигляді печіння, поколювання, оніміння.

Порушення функцій органів таза

Про порушення функцій органів таза у пацієнтів із поперечним мієлітом свідчать:

• гостра затримка сечі на початковій стадії;
• імперативні позиви на сечовипускання;
• нетримання сечі;
• порушення дефекації (запори, нетримання калу);
• сексуальна дисфункція.

Церебральні прояви

Ураження структур головного мозку діагностують у 10–15% пацієнтів. Воно може передувати розвитку класичних симптомів або виникати одночасно з ними.

Синдром area postrema (неприборкане блювання та гикавка)

Синдром пов’язаний із ураженням невеликої ділянки (area postrema) у головному мозку, яка розташована на дні IV шлуночка. Ця структура не захищена гематоенцефалічним бар’єром і багата на AQP4-позитивні астроцити. Синдром area postrema проявляється:

• невгамовним блюванням, яке не пов’язане з прийомом їжі;
• постійною або нападоподібною гикавкою;
• нудотою та огидою до їжі;
• зменшенням маси тіла;
• порушенням водно-електролітного балансу.

Гіпоталамічні порушення

Ознаками залучення гіпоталамуса в патологічний процес є:

• порушення терморегуляції (гіпо— або гіпертермія);
• розлади сну та неспання;
• ендокринні дисфункції;
• порушення апетиту та харчової поведінки;
• психічні розлади (депресія, ейфорія).

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

Ключові прояви:

• головний біль;
• порушення зору (коркова сліпота, геміанопсія);
• епілептичні напади;
• розлади свідомості;
• зміни на МРТ у вигляді набряку білої речовини потиличних та тім’яних часток.

Ураження стовбура головного мозку

Основні клінічні прояви ураження стовбура головного мозку:

• порушення окорухової функції;
• розлади мовлення та ковтання;
• атаксія та порушення координації;
• альтернувальні синдроми;
• порушення дихання та серцевої діяльності.

Особливості клінічного перебігу у дорослих

У дорослих пацієнтів ознаки хвороби Девіка часто більш виражені. З особливостей дебюту захворювання:

• тяжкі форми неврологічних порушень уже за першої атаки;
• часте одночасне ураження кількох анатомічних зон;
• високий ризик розвитку необоротних змін.

Відновлення після загострень, зазвичай неповне, відзначається прогресивне накопичення неврологічного дефіциту. Дегенерація нервової тканини розвивається, найімовірніше, унаслідок вікових особливостей репаративних процесів. Стадія некрозу нервової тканини формується у короткі терміни, з особливостями імунної відповіді у зрілому віці.

Відзначається висока частота супутніх аутоімунних захворювань (системний червоний вовчак, синдром Шегрена та ін.), наявність яких значно ускладнює діагностику.

Рецидиви при хворобі Девіка є характерною особливістю перебігу у більшості пацієнтів. Частота загострень оптиконевромієліту варіює від кількох епізодів на рік до поодиноких випадків протягом десятиріч. Кожен наступний рецидив може уражати нові анатомічні структури або повторно поширюватися на ділянки, що раніше постраждали.

У жінок загострення провокуються різними гормональними змінами:

• вагітністю;
• пологами;
• імунною реактивацією у післяпологовий період;
• менструацією;
• прийомом гормональних контрацептивів.

Хвороба Девіка у педіатричній практиці

У дітей частота серопозитивних випадків патології щодо AQP4-антитіл є нижчою, ніж у дорослих, що ускладнює діагностику. Перші симптоми захворювання часто є неспецифічними:

• гарячка;
• порушення свідомості;
• судоми;
• осередкові неврологічні симптоми.

Діагностика

Діагностика хвороби Девіка заснована на виявленні характерних клінічних синдромів поєднано із серологічними маркерами та даними МРТ.

Основні дослідження:

• визначення специфічних аутоантитіл до аквапорину-4 (AQP4-IgG) у сироватці крові методом імунофлюоресценції на клітинних культурах — ключовий метод лабораторної діагностики. Його чутливість становить 76–90%, специфічність сягає 98–100%. Позитивний результат тесту на AQP4-IgG у комбінації з характерними клінічними проявами дозволяє встановити діагноз оптиконевромієліту навіть за наявності лише 1 основного клінічного синдрому. У серонегативних пацієнтів по AQP4-IgG необхідне дослідження антитіл до MOG-IgG. У педіатричній практиці MOG-IgG виявляється у 30–40% пацієнтів;
• дослідження цереброспінальної рідини:
  • плеоцитоз із переважанням нейтрофілів у гострий період захворювання;
  • підвищення рівня білка до 0,5–1,0 г/л;
  • відсутність або мінімальна кількість олігоклональних смуг IgG;
  • внутрішньотекальний синтез AQP4-IgG зазвичай відсутній;
• МРТ головного та спинного мозку при хворобі Девіка:
  • при ураженні спинного мозку — протяжні вогнища демієлінізації, що охоплюють ≥3 сегменти хребта, з центральним розташуванням в аксіальній площині та поширенням на сіру речовину. Вогнища характеризуються вираженим набряком, мас-ефектом у гострій фазі та можуть супроводжуватися крововиливами;
  • головний мозок — ураження дорсальних відділів довгастого мозку в зоні area postrema, гіпоталамуса, білої речовини, що розташована біля шлуночків, таламуса та стовбура головного мозку. Характерними для оптиконевромієліту є лінійні осередки демієлінізації, розташовані періепендімально навколо III і IV шлуночків, а також симетричні осередки в таламусі та базальних ядрах;
  • зорові нерви — набряк та посилення контрастування в гострій фазі захворювання. Ураження, як правило, значне за протяжністю і поширюється на орбітальну, канальну та інтракраніальну частини зорового нерва. У хронічній фазі визначаються атрофічні зміни, можливе формування кістозних новоутворень;
• оптична когерентна томографія — метод використовують для визначення товщини шару нервових волокон сітківки, що значно зменшується при оптичному невриті;
• зорові викликані потенціали — підвищення латентності та зменшення амплітуди відповідей.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику проводять з іншими захворюваннями центральної нервової системи, що мають подібні клінічні прояви, ключове з яких — розсіяний склероз. Серед відмінних рис оптиконевромієліту:

• більш тяжкий перебіг атак;
• протяжні осередки демієлінізації спинного мозку;
• специфічні зміни головного мозку;
• наявність AQP4-IgG антитіл.

Додатково виключають:

• системні аутоімунні захворювання;
• саркоїдоз центральної нервової системи;
• інфекційну патологію (туберкульоз, сифіліс, хвороба Лайма, вірусні інфекції) з ураженням зорових нервів та спинного мозку.

Лікування

Основні напрямки лікування оптиконевромієліту (хвороби Девіка):

• терапія гострих атак;
• профілактика загострень;
• симптоматичне лікування.

Лікування гострих атак

Для пригнічення активності патологічного процесу застосовують пульс-терапію високими дозами кортикостероїдів. Метилпреднізолон призначають внутрішньовенно по 1000 мг на добу протягом 3–5 днів, після чого слідує поступове зниження дози протягом 2–4 тиж. Деякі фахівці рекомендують застосування вищих початкових доз (до 2000 мг на добу) при особливо тяжких формах атак.

При недостатній ефективності кортикостероїдів або наявності протипоказань до їх застосування рекомендовано проведення плазмаферезу. Оптимальний період початку процедури — перші 5–7 днів після розвитку симптомів. Стандартний курс плазмаферезу включає 5–7 процедур, їх проводять через день або щодня із заміною 1,5–2 об’ємів плазми крові на кожну процедуру. Механізм дії заснований на видаленні циркулювальних патогенних антитіл, імунних комплексів та медіаторів запалення.

Альтернатива плазмаферезу — імуноадсорбція, за допомогою якої селективно видаляються імуноглобуліни. Метод має меншу кількість побічних ефектів, пов’язаних із втратою факторів згортання та альбуміну.

Довгострокова профілактична терапія

Профілактичне лікування рекомендують розпочинати відразу після встановлення діагнозу, оскільки кожне загострення може спричинити незворотні неврологічні пошкодження. Застосовують моноклональні антитіла, які специфічно впливають на ключові ланки патогенезу:

• ритуксимаб — внутрішньовенно вводять по 1000 мг двічі з інтервалом 14 днів для індукції ремісії, потім проводиться підтримувальна терапія в дозі 1000 мг кожні 6 міс. Альтернативна схема: щотижневе введення 375 мг/м² протягом 4 тиж з подальшою підтримувальною терапією;
• екулізумаб — моноклональне антитіло, блокує компонент комплементу С5 і запобігає активації термінального каскаду комплементу. Екулізумаб вводять внутрішньовенно в дозі 900 мг щотижня протягом перших 4 тиж, потім 1200 мг кожні 2 тиж;
• інебілізумаб — більш селективно впливає на B-лімфоцити порівняно з ритуксимабом. Доза внутрішньовенного введення — 300 мг двічі з інтервалом 14 днів для індукції, потім по 300 мг кожні 6 міс для підтримки ремісії.

Препарати другої лінії включають традиційні імуносупресанти:

• азатіоприн — 2–3 мг/кг маси тіла/добу під контролем активності тіопурін-S-метилтрансферази для запобігання токсичним ефектам;
• метотрексат — 15–25 мг/тиж у комбінації з фолієвою кислотою;
• циклоспорин А — 3–5 мг/кг маси тіла/добу під контролем рівня препарату в плазмі крові та функції нирок.

Моніторинг ефективності терапії включає клінічне спостереження, регулярне проведення МРТ головного та спинного мозку, а також визначення рівня антитіл до AQP4. При застосуванні ритуксимабу рекомендується контролювати кількість CD19+ B-лімфоцитів у периферичній крові.

Симптоматична терапія

Симптоматичне лікування спрямоване на корекцію різних проявів захворювання та підвищення якості життя пацієнтів:

• нейропатичний біль — габапентин у дозі 900–3600 мг/добу та прегабалін у дозі 150–600 мг/добу. При недостатній ефективності — комбінація з трициклічними антидепресантами (амітриптилін у дозі 25–75 мг на добу);
• спастичність — баклофен у початковій дозі 15 мг на добу з поступовим підвищенням до 60–120 мг на добу;
• порушення функції органів тазу передбачають комплексний підхід за участю уролога:
  • при детрузорній гіперактивності рекомендують антихолінергічні препарати (наприклад оксибутинін);
  • при затримці сечі — періодична катетеризація сечового міхура;
• депресія та тривожні розлади — перевага надається селективним інгібіторам зворотного захоплення серотоніну (есциталопраму, сертраліну та ін.), які мають мінімальну взаємодію з імуносупресивними ліками.

Реабілітація та немедикаментозні методи

До немедикаментозних методів належать:

• лікувальна фізкультура — повинна починатися якомога раніше після гострого періоду і включати вправи для підтримки м’язової сили, гнучкості та координації;
• ерготерапія — допомагає пацієнтам адаптуватися до повсякденної діяльності та освоїти навички самообслуговування;
• мовленнєва терапія — показана пацієнтам з бульбарними порушеннями та дисфагією. Логопедична робота спрямована на відновлення артикуляції, голосоутворення та безпечного ковтання. При вираженій дисфагії може знадобитися встановлення гастростоми для ентерального харчування;
• психологічна підтримка та соціальна реабілітація — групова терапія та програми підтримки пацієнтів допомагають впоратися з емоційними наслідками захворювання та адаптуватися до змін у житті.

Ускладнення

Прогресування оптиконевромієліту (хвороби Девіка) супроводжується розвитком серйозних ускладнень, які значно знижують якість життя пацієнтів та стають причиною інвалідизації:

• необоротні неврологічні вади — найбільш часті та тяжкі ускладнення, що розвиваються внаслідок повторної демієлінізації;
• офтальмологічні ускладнення:
  • повна чи часткова втрата зору;
  • порушення колірного зору;
  • дефекти полів зору;
• спінальні ускладнення:
  • стійкі рухові порушення;
  • розлади чутливості;
  • порушення функції  органів тазу (нетримання сечі та калу);
• бульбарні ускладнення:
  • невгамовне блювання;
  • гикавка;
  • порушення ковтання та дихання;
• когнітивні порушення — розлади пам’яті, уваги та виконавчих функцій;
• ендокринні порушення, пов’язані з ураженням гіпоталамуса — порушення терморегуляції, сну та апетиту;
• ускладнення імуносупресивної терапії:
  • підвищений ризик інфекційних захворювань;
  • потенційний ризик малігнізації;
• метаболічні порушення;
• психологічні ускладнення:
  • депресія;
  • тривожні розлади;
  • соціальна дезадаптація.

Профілактика

Первинна профілактика — раннє виявлення та лікування аутоімунних захворювань, які можуть передувати розвитку оптиконевромієліту.

Вторинна профілактика:

• ранній початок імуносупресивної терапії відразу після встановлення діагнозу; своєчасне призначення профілактичного лікування для зниження частоти загострень та запобігання накопиченню неврологічного дефіциту;
• уникнення провокувальних факторів, які можуть зумовлювати загострення (інфекційні захворювання, стресові ситуації, хірургічні втручання, значні гормональні коливання).

Профілактика ускладнень:

• регулярне спостереження офтальмолога для раннього виявлення змін зорових функцій;
• моніторинг неврологічного та імунного статусу;
• своєчасне лікування інфекцій та за необхідності — профілактичне застосування протимікробних препаратів.

Планування вагітності у жінок із хворобою Девіка передбачає особливу увагу, оскільки у післяпологовий період відзначається висока ймовірність загострення. Рекомендується:

• досягнення стабільного стану патології протягом не менше 6–12 міс до запланованої вагітності;
• ретельне спостереження у періоди вагітності та лактації.

Прогноз

Без адекватного лікування хвороба Девіка має прогресуючий перебіг із накопиченням інвалідизивних симптомів після кожного загострення оптиконевромієліту. За допомогою сучасних препаратів можна знизити частоту загострень захворювання на 80–90% і сповільнити інвалідизацію.

Чинники, що мають найбільший вплив на прогноз:

• вік початку захворювання — пацієнти з дебютом патології у дитячому віці мають більш сприятливий прогноз порівняно з дорослими;
• ступінь тяжкості перших атак — тяжкі форми атак у будь-якому віці можуть спричинити необоротні пошкодження нервової тканини;
• наявність AQP4-IgG антитіл — у пацієнтів з AQP4-позитивним оптиконевромієлітом, як правило, більш агресивний перебіг захворювання та найменш сприятливий прогноз порівняно з MOG-позитивними пацієнтами;
• відповідь на терапію.

Прогноз зорових функцій: повне відновлення зору після гострого оптичного невриту відбувається рідко, особливо за тяжких формах атак. Ризик розвитку сліпоти становить 50–60% протягом перших 5 років патології за відсутності лікування. Відновлення рухових функцій та функцій органів таза при повному поперечному мієліті також є малоймовірним.