Оптиконевромиелит (болезнь Девика)

Содержание

Оптиконевромиелит (болезнь Девика) — это редкое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с поражением зрительных нервов и спинного мозга. В современном представлении термин «оптиконевромиелит» объединяет спектр патологических состояний (neuromyelitis optica spectrum disorders — NMOSD) с различными клиническими фенотипами, но общим механизмом развития.

Исторические данные

В неврологии интерес к оптиконевромиелиту возник в XIX в.:

• в 1870 г. британский врач Клиффорд Оллбатт (Clifford Allbutt) впервые описал случай острой слепоты в сочетании с параплегией у молодой женщины;
• в 1894 г. французский невролог Эжен Девик (Eugene Devic) представил детальную информацию о 16 случаях острого поражения зрительных нервов в сочетании с миелитом. Исследователь обратил внимание на преобладание женщин среди пациентов, молодой возраст дебюта и тяжелое прогрессирующее течение болезни. Э. Девик предложил термин «neuromyelitis optica» для обозначения этой патологии.

В первой половине XX ст. большинство исследователей рассматривали заболевание как вариант рассеянного склероза с преимущественным поражением зрительной системы и спинного мозга. Такой концепции придерживались до 2004 г., когда у больных были выявлены специфические антитела к аквапорину-4 (NMO-IgG, anti-AQP4). Открытие AQP4-антител стало подтверждением аутоиммунной природы патологии и объяснило селективное поражение структур (зрительных нервов, спинного и определенных участков головного мозга), богатых аквапорином-4. В 2015 г. были также выявлены антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), позволив выделить отдельный фенотип патологии.

Эпидемиология

Распространенность болезни Девика варьирует в пределах 0,5–4,4 случаев на 100 тыс. человек. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируют среди населения Азии, Африки и Южной Америки, что связывают с генетическими особенностями в этих популяциях. В европейских странах и Северной Америке распространенность патологии ниже.

Характерная гендерная особенность болезни Девика — значительно более высокие показатели заболеваемости оптиконевромиелитом фиксируются у женщин, чем мужчин (соотношение составляет 6–9:1), что указывает на важную патогенетическую роль половых гормонов.

Дебют патологического процесса может происходить в любом возрасте, наиболее часто — в возрастном интервале 30–50 лет. Доля случаев, диагностированных в педиатрической практике, составляет 5–10%. У детей болезнь Девика характеризуется некоторыми особенностями клинической картины и течения (частое вовлечение ствола головного мозга, менее выраженная серопозитивность по AQP4-антителам и др.). Семейные случаи оптиконевромиелита описываются редко, составляя <3% всех наблюдений.

Этиология

Причины оптиконевромиелита до конца не установлены, однако исследователи отмечают влияние генетических, иммунологических и средовых факторов на развитие болезни Девика:

• генетическая предрасположенность подтверждается ассоциацией заболевания с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Наиболее значимыми являются HLA-DRB103:01, HLA-DQB102:01 и HLA-DPB1*05:01, частота которых значительно повышена у пациентов с оптиконевромиелитом по сравнению с контрольной группой;
• инфекционные агенты рассматриваются как важные триггерные факторы развития патологии. Часто дебюту болезни Девика предшествуют респираторные вирусные инфекции (грипп, парагрипп, коронавирусная инфекция), цитомегаловирусная инфекция, герпес, ветряная оспа, бактериальные инфекции (микоплазменная пневмония, туберкулез и др.);
• аутоиммунные механизмы, связанные с молекулярной мимикрией между инфекционными агентами и антигенами центральной нервной системы, имеют важное этиологическое значение при оптиконевромиелите (болезни Девика). Перекрестная реактивность между микробными и человеческими белками с продукцией аутоантител, направленных против аквапорина-4 и других компонентов астроглии, особенно выражен у генетически предрасположенных лиц;
• гормональные факторы — эстрогены могут усиливать аутоиммунные реакции через активацию Th27-клеток и увеличение продукции провоспалительных цитокинов, что обусловливает развитие оптиконевромиелита у предрасположенных женщин;
• средовые факторы — более высокая заболеваемость населения в тропических и субтропических регионах может быть связана с особенностями микробиоты, воздействием ультрафиолетового излучения и другими климатическими факторами.

Патогенез болезни Девика

В основе патогенеза оптиконевромиелита лежит аутоиммунное поражение центральной нервной системы с антитело-опосредованным повреждением астроцитов через систему комплемента (табл. 1).

Классификация

По серологическому статусу выделяют 2 формы патологии:

• AQP4-IgG-позитивная — наиболее распространенная форма заболевания, при которой определяются специфические антитела к аквапорину-4. Эту форму чаще диагностируют у женщин, она имеет более тяжелое течение, более неблагоприятный прогноз;
• AQP4-IgG-негативная — у пациентов определяются типичные клинические проявления, но без наличия антител к AQP4. Часть этих пациентов имеет антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG). Прогноз при этой форме обычно более благоприятный.

По клиническому течению различают 3 формы:

• монофазная — единственный эпизод заболевания с последующей стабилизацией состояния. Монофазную форму патологии чаще диагностируют у детей и при MOG-позитивном фенотипе;
• рецидивирующая — наиболее частый вариант течения с повторными атаками, частичным или полным (редко) восстановлением функций в межприступный период;
• прогрессирующая — непрерывное увеличение неврологического дефицита.

По локализации поражения выделяют следующие клинические синдромы:

• изолированный неврит зрительного нерва;
• изолированный поперечный миелит;
• синдром задней обратимой энцефалопатии;
• синдром неукротимой рвоты и икоты;
• синдром поражения области задней черепной ямки.

Клинические проявления

Клиническая картина оптиконевромиелита отражает преимущественное поражение зрительных нервов, спинного мозга и специфических структур головного мозга.

Поражение зрительного анализатора

Неврит зрительного нерва — наиболее частое и характерное проявление патологии, которое диагностируют у 90–95% пациентов. Клиническая картина неврита развивается остро или подостро в течение нескольких часов или дней. Пациенты жалуются на резкое снижение остроты зрения, которое может прогрессировать от незначительного затуманивания до полной слепоты. У взрослых лиц начальная стадия заболевания часто характеризуется более глубоким поражением зрительных функций по сравнению с детским возрастом.

Субъективные симптомы поражения зрения:

• резкое снижение остроты зрения (от 0,1 до полной слепоты);
• выпадение полей зрения;
• нарушение цветового восприятия;
• снижение контрастной чувствительности;
• фотофобия и дискомфорт при ярком освещении;
• боль в глазах, выраженность которой увеличивается при движении глазных яблок;
• ощущение «пелены» или «тумана» перед глазами.

В острой стадии при офтальмоскопии у 60–70% пациентов определяется отек зрительного нерва (односторонний, двусторонний, с кровоизлияниями в сетчатку и экссудативными изменениями).

При периметрии развиваются характерные дефекты полей зрения:

• центральные скотомы (наиболее частый тип дефекта);
• центроцекальные скотомы;
• альтитудинальные дефекты (выпадения верхней или нижней части поля зрения, то есть дефекты, которые затрагивают вертикальную ось поля зрения);
• концентрическое сужение полей зрения.

Исходом острого периода является атрофия диска зрительного нерва, которая у взрослых пациентов формируется быстрее и носит более выраженный характер. Атрофические изменения могут быть полными или частичными, часто сопровождаются деколорацией диска зрительного нерва и сужением ретинальных сосудов.

Спинальный синдром

Поперечный миелит является вторым по частоте симптомом болезни Девика. Он характеризуется:

• одновременным поражением всех проводящих путей спинного мозга на определенном уровне;
• острым или подострым началом, достигая максимальной выраженности в течение 1–2 нед;
• зона поражения обычно распространяется на ≥3 сегмента (по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), что является важным диагностическим критерием оптиконевромиелита;
• наиболее распространенная локализация — шейный отдел спинного мозга, что объясняет степень тяжести клинических проявлений.

Двигательные нарушения

Двигательные нарушения развиваются вследствие поражения пирамидных путей и проявляются в виде:

• острых или подострых парезов и параличей;
• тетрапареза при поражении шейного отдела;
• парапареза при локализации поперечного миелита на уровне грудного отдела;
• спастического повышения мышечного тонуса;
• патологических рефлексов (Бабинского, Россолимо и др.);
• нарушения мелкой моторики и координации движений.

У взрослых пациентов двигательные нарушения часто становятся причиной значительного ограничения подвижности и предполагают длительную реабилитацию. Восстановление двигательных функций обычно неполное, особенно при повторных обострениях.

Чувствительные расстройства

Признаки поражения чувствительных путей:

• гипестезия или анестезия по проводниковому типу с четким верхним уровнем;
• нарушение всех видов поверхностной (болевой, температурной, тактильной) и глубокой (вибрационной, суставно-мышечной) чувствительности;
• патологические болевые ощущения и дискомфорт;
• корешковая боль на уровне поражения;
• парестезии и дизестезии в виде жжения, покалывания, онемения.

Нарушения функций тазовых органов

О нарушении функций тазовых органов у пациентов с поперечным миелитом свидетельствуют:

• острая задержка мочи в начальной стадии;
• императивные позывы на мочеиспускание;
• недержание мочи;
• нарушения дефекации (запоры, недержание кала);
• сексуальная дисфункция.

Церебральные проявления

Поражение структур головного мозга диагностируют у 10–15% пациентов. Оно может предшествовать появлению классических симптомов или развиваться одновременно с ними.

Синдром area postrema (неукротимая рвота и икота)

Синдром связан с поражением небольшой области (area postrema) в головном мозге, расположенной на дне четвертого желудочка. Эта структура не защищена гематоэнцефалическим барьером и богата AQP4-позитивными астроцитами. Синдром area postrema проявляется:

• неукротимой рвотой, не связанной с приемом пищи;
• постоянной или приступообразной икотой;
• тошнотой и отвращением к пище;
• уменьшением массы тела;
• нарушением водно-электролитного баланса.

Гипоталамические нарушения

Признаками вовлечения гипоталамуса в патологический процесс являются:

• нарушения терморегуляции (гипо— или гипертермия);
• расстройства сна и бодрствования;
• эндокринные дисфункции;
• нарушения аппетита и пищевого поведения;
• психические расстройства (депрессия, эйфория).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Ключевые проявления:

• головная боль;
• нарушения зрения (корковая слепота, гемианопсия);
• эпилептические приступы;
• расстройства сознания;
• изменения на МРТ в виде отека белого вещества затылочных и теменных долей.

Поражение ствола головного мозга

Основные клинические проявления поражения ствола головного мозга:

• нарушение глазодвигательной функции;
• расстройства речи и глотания;
• атаксия и нарушение координации;
• альтернирующие синдромы;
• нарушения дыхания и сердечной деятельности.

Особенности клинического течения у взрослых

У взрослых пациентов признаки болезни Девика часто более выражены. Из особенностей дебюта заболевания:

• тяжелые формы неврологических нарушений уже при первой атаке;
• частое одновременное поражение нескольких анатомических зон;
• высокий риск развития необратимых изменений.

Восстановление после обострений обычно неполное, отмечается прогрессивное накопление неврологического дефицита. Дегенерация нервной ткани развивается быстрее вследствие возрастных особенностей репаративных процессов. Стадия некроза нервной ткани формируется в более короткие сроки, что обусловлено особенностями иммунного ответа в зрелом возрасте.

Отмечается высокая частота сопутствующих аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, синдром Шегрена и др.), наличие которых значительно затрудняет диагностику.

Рецидивы при болезни Девика являются характерной особенностью течения у большинства пациентов. Частота обострений оптиконевромиелита варьирует от нескольких эпизодов в год до единичных случаев в течение десятилетий. Каждый последующий рецидив может поражать новые анатомические структуры или повторно вовлекать ранее пострадавшие области.

У женщин обострения провоцируются различными гормональными изменениями:

• беременностью;
• родами;
• иммунной реактивацией в послеродовой период;
• менструацией;
• приемом гормональных контрацептивов.

Болезнь Девика в педиатрической практике

У детей частота серопозитивных случаев патологии по AQP4-антителам ниже, чем у взрослых, что затрудняет диагностику. Первые симптомы заболевания часто неспецифичны:

• лихорадка;
• нарушение сознания;
• судороги;
• очаговые неврологические симптомы.

Диагностика

Диагностика болезни Девика основана на выявлении характерных клинических синдромов в сочетании с серологическими маркерами и данными МРТ.

Основные исследования:

• определение специфических аутоантител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) в сыворотке крови методом иммунофлюоресценции на клеточных культурах — ключевой метод лабораторной диагностики. Его чувствительность составляет 76–90%, специфичность достигает 98–100%. Положительный результат теста на AQP4-IgG в сочетании с характерными клиническими проявлениями позволяет установить диагноз оптиконевромиелита даже при наличии только одного основного клинического синдрома. У серонегативных по AQP4-IgG пациентов необходимо исследование антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG). В педиатрической практике MOG-IgG выявляются у 30–40% пациентов;
• исследование цереброспинальной жидкости:
  • плеоцитоз с преобладанием нейтрофилов в острый период заболевания;
  • повышение уровня белка до 0,5–1,0 г/л;
  • отсутствие или минимальное количество олигоклональных полос IgG;
  • внутритекальный синтез AQP4-IgG обычно отсутствует;
• МРТ головного и спинного мозга при болезни Девика:
  • при поражении спинного мозга — протяженные очаги демиелинизации, занимающие ≥3  сегмента позвоночника, с центральным расположением в аксиальной плоскости и распространением на серое вещество. Очаги характеризуются выраженным отеком, масс-эффектом в острой фазе и могут сопровождаться кровоизлияниями;
  • головной мозг — поражение дорсальных отделов продолговатого мозга в области area postrema, гипоталамуса, околожелудочкового белого вещества, таламуса и ствола головного мозга. Характерными для оптиконевромиелита являются линейные очаги демиелинизации, расположенные периэпендимально вокруг III и IV желудочков, а также симметричные очаги в таламусе и базальных ядрах;
  • зрительные нервы — отек и усиление контрастирования в острой фазе заболевания. Поражение, как правило, значительное по протяженности и затрагивает орбитальную, канальную и интракраниальную части зрительного нерва. В хронической фазе определяются атрофические изменения, возможно формирование кистозных новообразований;
• оптическая когерентная томография — метод используют для определения толщины слоя нервных волокон сетчатки, которая значительно уменьшается при оптическом неврите;
• зрительные вызванные потенциалы — повышение латентности и уменьшение амплитуды ответов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями центральной нервной системы, имеющими сходные клинические проявления, ключевое из которых — рассеянный склероз. Среди отличительных особенностей оптиконевромиелита:

• более тяжелое течение атак;
• протяженные очаги демиелинизации спинного мозга;
• специфические изменения головного мозга;
• наличие AQP4-IgG антител.

Дополнительно исключают:

• системные аутоиммунные заболевания;
• саркоидоз центральной нервной системы;
• инфекционную патологию (туберкулез, сифилис, болезнь Лайма, вирусные инфекции) с поражением зрительных нервов и спинного мозга.

Лечение

Основные направления лечения оптиконевромиелита (болезни Девика):

• терапия острых атак;
• профилактика обострений;
• симптоматическое лечение.

Лечение острых атак

Для подавления активности патологического процесса применяют пульс-терапию высокими дозами кортикостероидов. Метилпреднизолон назначают внутривенно по 1000 мг/сут в течение 3–5 дней, после чего следует постепенное снижение дозы в течение 2–4 нед. Некоторые специалисты рекомендуют применение более высоких начальных доз (до 2000 мг/сут) при особенно тяжелых формах атак.

При недостаточной эффективности кортикостероидов или наличии противопоказаний к их применению показано проведение плазмафереза. Оптимальный период начала процедуры — первые 5–7 дней после развития симптомов. Стандартный курс плазмафереза включает 5–7 процедур, их проводят через день или ежедневно с заменой 1,5–2 объемов плазмы крови на каждую процедуру. Механизм действия основан на удалении циркулирующих патогенных антител, иммунных комплексов и медиаторов воспаления.

Альтернатива плазмаферезу — иммуноадсорбция, с помощью которой селективно удаляются иммуноглобулины. Метод имеет меньшее количество побочных эффектов, связанных с потерей факторов свертывания и альбумина.

Долгосрочная профилактическая терапия

Профилактическое лечение рекомендуют начинать сразу после установления диагноза, поскольку каждое обострение может стать причиной необратимых неврологических повреждений. Применяют моноклональные антитела, которые специфически воздействуют на ключевые звенья патогенеза:

• ритуксимаб — вводят внутривенно по 1000 мг дважды с интервалом 14 дней для индукции ремиссии, затем проводится поддерживающая терапия в дозе 1000 мг каждые 6 мес. Альтернативная схема: еженедельное введение 375 мг/м² в течение 4 нед с последующей поддерживающей терапией;
• экулизумаб — моноклональное антитело, блокирует компонент комплемента С5 и предотвращает активацию терминального каскада комплемента. Экулизумаб вводят внутривенно в дозе 900 мг еженедельно в течение первых 4 нед, затем 1200 мг каждые 2 нед;
• инебилизумаб — более селективно воздействует на B-лимфоциты по сравнению с ритуксимабом. Доза для внутривенного введения — 300 мг дважды с интервалом 14 дней для индукции, затем по 300 мг каждые 6 мес для поддержания ремиссии.

Препараты второй линии включают традиционные иммуносупрессанты:

• азатиоприн — 2–3 мг/кг массы тела/сут под контролем активности тиопурин-S-метилтрансферазы для предотвращения токсических эффектов;
• метотрексат — 15–25 мг/нед в сочетании с фолиевой кислотой;
• циклоспорин А — 3–5 мг/кг массы тела/сут под контролем уровня препарата в крови и функции почек.

Мониторинг эффективности терапии включает клиническое наблюдение, регулярное проведение МРТ головного и спинного мозга, а также определение уровня антител к AQP4. При применении ритуксимаба рекомендуется контроль количества CD19+ B-лимфоцитов в периферической крови.

Симптоматическая терапия

Симптоматическое лечение направлено на коррекцию различных проявлений заболевания и повышение качества жизни пациентов:

• нейропатическая боль — габапентин в дозе 900–3600 мг/сут и прегабалин в дозе 150–600 мг/сут. При недостаточной эффективности — комбинация с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин в дозе 25–75 мг/сут);
• спастичность — баклофен в начальной дозе 15 мг/сут с постепенным повышением до 60–120 мг/сут;
• нарушения функции тазовых органов предполагают комплексный подход с участием уролога:
  • при детрузорной гиперактивности рекомендуют антихолинергические препараты (например оксибутинин);
  • при задержке мочи — периодическая катетеризация мочевого пузыря;
• депрессия и тревожные расстройства — предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (эсциталопраму, сертралину и др.), которые имеют минимальное взаимодействие с иммуносупрессивными лекарствами.

Реабилитация и немедикаментозные методы

К немедикаментозным методам относятся:

• лечебная физкультура — должна начинаться как можно раньше после острого периода и включать упражнения для поддержания мышечной силы, гибкости и координации;
• эрготерапия — помогает пациентам адаптироваться к повседневной деятельности и освоить навыки самообслуживания;
• речевая терапия — показана пациентам с бульбарными нарушениями и дисфагией. Логопедическая работа направлена на восстановление артикуляции, голосообразования и безопасного глотания. При выраженной дисфагии может потребоваться установка гастростомы для энтерального питания;
• психологическая поддержка и социальная реабилитация — групповая терапия и программы поддержки пациентов помогают справиться с эмоциональными последствиями заболевания и адаптироваться к изменениям в жизни.

Осложнения

Прогрессирование оптиконевромиелита (болезни Девика) сопровождается развитием серьезных осложнений, которые значительно снижают качество жизни пациентов и становятся причиной инвалидизации:

• необратимые неврологические дефекты — наиболее частые и тяжелые осложнения, развивающиеся в результате повторной демиелинизации;
• офтальмологические осложнения:
  • полная или частичная потеря зрения;
  • нарушение цветового зрения;
  • дефекты полей зрения;
• спинальные осложнения:
  • стойкие двигательные нарушения;
  • расстройства чувствительности;
  • нарушение функции тазовых органов (недержание мочи и кала);
• бульбарные осложнения:
  • неукротимая рвота;
  • икота;
  • нарушение глотания и дыхания;
• когнитивные нарушения — расстройства памяти, внимания и исполнительных функций;
• эндокринные нарушения связаны с поражением гипоталамуса — нарушения терморегуляции, сна и аппетита;
• осложнения иммуносупрессивной терапии:
  • повышенный риск инфекционных заболеваний;
  • потенциальный риск малигнизации;
• метаболические нарушения;
• психологические осложнения:
  • депрессия;
  • тревожные расстройства;
  • социальная дезадаптация.

Профилактика

Первичная профилактика — раннее выявление и лечение аутоиммунных заболеваний, которые могут предшествовать развитию оптиконевромиелита.

Вторичная профилактика:

• раннее начало иммуносупрессивной терапии сразу после установления диагноза; своевременное назначение профилактического лечения для снижения частоты обострений и предотвращения накопления неврологического дефицита;
• избегание провоцирующих факторов, которые могут обусловливать обострения (инфекционные заболевания, стрессовые ситуации, хирургические вмешательства, значительные гормональные колебания).

Профилактика осложнений:

• регулярное наблюдение офтальмолога для раннего выявления изменений зрительных функций;
• мониторинг неврологического и иммунного статуса;
• своевременное лечение инфекций и при необходимости профилактическое применение противомикробных препаратов.

Планирование беременности у женщин с болезнью Девика предусматривает особое внимание, поскольку в послеродовый период отмечается высокая вероятность обострения. Рекомендуется:

• достижение стабильного состояния патологии в течение не менее 6–12 мес до планируемой беременности;
• тщательное наблюдение в периоды беременности и лактации.

Прогноз

Без адекватного лечения болезнь Девика имеет прогрессирующее течение с накоплением инвалидизирующих симптомов после каждого обострения оптиконевромиелита. С помощью современных препаратов возможно снизить частоту обострений заболевания на 80–90% и замедлить инвалидизацию.

Факторы, оказывающие наибольшее влияние на прогноз:

• возраст начала заболевания — пациенты с дебютом патологии в детском возрасте имеют более благоприятный прогноз по сравнению со взрослыми;
• степень тяжести первых атак — тяжелые формы атак в любом возрасте могут вызвать необратимые повреждения нервной ткани;
• наличие AQP4-IgG антител — у пациентов с AQP4-позитивным оптиконевромиелитом, как правило, более агрессивное течение заболевания и худший прогноз по сравнению с MOG-позитивными пациентами;
• ответ на терапию.

Прогноз зрительных функций: полное восстановление зрения после острого оптического неврита происходит редко, особенно при тяжелых формах атак. Риск развития слепоты составляет 50–60% в течение первых 5 лет патологии при отсутствии лечения. Восстановление двигательных функций и функций тазовых органов при полном поперечном миелите также маловероятное.