Клонорхоз

Клонорхоз — це одне з найпоширеніших паразитарних захворювань гепатобіліарної системи у країнах Східної та Південно-Східної Азії. Його викликає трематода Clonorchis sinensis (двоустка китайська). Тривале перебування паразиту в жовчних протоках супроводжується механічним пошкодженням епітелію, хронічним запаленням, гіперплазією та ремоделюванням тканин. У 2009 р. Міжнародне агентство з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer — IARC) визнала Clonorchis sinensis біологічним канцерогеном групи I, тобто доведеним фактором ризику розвитку холангіокарциноми.

Захворювання має хронічний перебіг та тісно пов’язане з культурними харчовими звичками населення, особливо із вживанням сирої або недостатньо термічно обробленої прісноводної риби. Поширення клонорхозу за межі традиційних ендемічних територій (до країн Європи та Північної Америки) відбувається на тлі активних міграційних процесів.

Історичні дані

У 1875 р. британський дослідник Джеймс Макконнелл (James McConnell) опублікував у журналі The Lancet статтю з результатами розтину, проведеного в Калькутті (Індія). У протоках печінки померлого китайського робітника він виявив невідомих плоских червів, яких згодом назвали Distoma sinense. Ці матеріали — перша згадка про збудника клонорхозу у науковій літературі.

У 1907 р. німецький паразитолог Артур Лусс (Arthur Looss), виходячи з морфологічних особливостей паразита, виділив новий рід Clonorchis і запропонував назву Clonorchis sinensis, що закріпилося за червами до теперішнього часу.

У 1944 р. була остаточно встановлена повна схема біологічного циклу розвитку паразиту за участю равликів (перший проміжний хазяїн), прісноводних риб (другий проміжний) та людини або інших ссавців (остаточний хазяїн), що дозволило актуалізувати методи профілактики та контролю.

У ХХІ ст. була доведена канцерогенна дія C. sinensis: хронічна інвазія асоційована з високим ризиком розвитку холангіокарциноми.

Епідеміологія

Клонорхоз ендемічний для низки країн Східної та Південно-Східної Азії. Найбільш високі показники захворюваності реєструють у Китаї (осередки інвазії встановлені у 19 провінціях), Республіці Корея, північному В’єтнамі, Тайвані. За оцінками експертів, понад 15 млн людей у всьому світі інфіковані паразитом, а близько 200 млн осіб проживають в ендемічних регіонах і перебувають у групі ризику.

Основний шлях зараження клонорхозом — вживання сирої, недовареної, слабо просоленої, копченої або неправильно приготовленої річкової риби, що містить метацеркарію Clonorchis sinensis. Поширення збудника безпосередньо пов’язане з екосистемами прісних водойм — річками та озерами, де мешкають його проміжні хазяїни: прісноводні молюски та прісноводна риба (частіше коропові види).

Етіологія

Причина клонорхозу — листоподібний гельмінт Clonorchis sinensis. Він належить до класу сисунів (Trematoda), родини Opisthorchiidae. Доросла особина:

• досягає довжини 10–25 мм та ширини 2–3,5 мм;
• має щільне тіло та розвинену систему фіксації, представлену ротовою та черевною присосками, завдяки якій міцно закріплюється на слизовій оболонці жовчних проток, викликаючи локальні пошкодження епітелію.

Популяція C. sinensis постійно розширюється. Серед можливих причин зростання популяції дослідники виділяють:

• зміни екологічних умов;
• збільшення чисельності проміжних хазяїнів та/або їх міграція.

Життєвий цикл паразита складний, з двома проміжними та остаточним хазяїном, яким може бути не тільки людина. Поширення інфекції поза людською популяцією підтримують різні м’ясоїдні ссавці: домашні тварини (собаки, кішки), свині, дрібні хижаки та ін.

Особливості життєвого циклу Clonorchis sinensis:

• виділення яєць та розвиток у воді — яйця гельмінта виводяться з організму остаточного хазяїна з калом через 4–6 тиж після зараження. Потрапивши в прісноводну водойму, вони дозрівають протягом 3–5 тиж. Формується мірацидій — перша личинкова стадія;
• перший проміжний хазяїн — прісноводні молюски. Мірацидіям необхідно протягом декількох годин знайти і проникнути в організм прісноводного молюска. Для подальшого розвитку підходять молюски роду Parafossarulus, Alocinma, Bithynia і Semisulcospira. У тканинах першого проміжного хазяїна мірацидії трансформуються у кілька етапів. Послідовно формуються:
  • спороциста — мішкоподібна структура, з якої розвиваються дочірні редії;
  • редія — паразит активно ділиться, формуючи велику кількість зачатків церкаріїв. Редії харчуються тканинами молюска, що супроводжується виснаженням та загибеллю хазяїна;
  • церкарій — хвостата личинка, пристосована до виходу у водне середовище. Звільненню церкаріїв сприяють підвищення температури, сонячне освітлення, зниження вмісту кисню;
• другий проміжний хазяїн — коропові риби. Вільноплаваючі церкарії проникають в тканини риб сімейства коропових (короп, сазан, сорога та ін.), де перетворюються на метацеркарії — інцистовані, високостійкі личинки. Метацеркарії зберігають життєздатність при неглибокому заморожуванні, але гинуть при нагріванні вище ніж 56 °C протягом 5 хв;
• остаточний хазяїн — зараження людини відбувається при вживанні в їжу недостатньо термічно обробленої або сирої риби, що містить життєздатні метацеркарії.

Патогенез

Ураження організму при клонорхозі прогресує від гострого локального запалення до хронічної деструкції тканин і розвитку серйозних, потенційно необоротних ускладнень (таблиця).

Класифікація

Залежно від клінічного перебігу виділяють 3 основні форми клонорхозу:

• гостра — розвивається у перші тижні після зараження та характеризується вираженою симптоматикою;
• хронічна — основна, найбільш поширена форма паразитарної інфекції з повільно прогресуючими симптомами;
• безсимптомна (прихована, латентна) — виявляється при епідеміологічному скринінгу.

За географічним походженням:

• ендемічний клонорхоз — розвивається у мешканців встановлених географічних осередків інфекції;
• імпортований (завезений) — діагностують поза традиційними ендемічними регіонами.

За інтенсивністю інвазії:

• легка форма інвазії — кілька дорослих особин;
• середня — десятки;
• тяжка — сотні та більше.

Клінічні прояви

Гостра форма

Інкубаційний період клонорхозу варіює в інтервалі 2–12 тиж залежно від інвазійної дози та стану імунної системи пацієнта, після чого розвиваються загальні симптоми та ознаки ураження жовчних проток.

Типова клінічна картина гострої форми клонорхозу:

• гарячка — показники температури тіла досягають 38–39 °С, часто з ознобом і профузним потом;
• ознаки алергізації організму — кропив’янка, виражений свербіж шкіри, іноді набряк обличчя, поліморфний висип, особливо в перші дні гострого періоду. Такі прояви зумовлені розвитком негайної алергічної реакції IgE залежного типу на антигени паразиту;
• дискомфорт та/або тупий розпираючий біль у ділянці правого підребер’я і епігастрії з іррадіацією в спину та під праву лопатку;
• виражена диспепсія (нудота, блювання, запори, що чергуються з діареєю).

При пальпації визначається локальне напруження м’язів черевної стінки. В аналізі крові при клонорхозі:

• виражена еозинофілія (кількість еозинофілів досягає 10–15% від загальної кількості лейкоцитів);
• підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ);
• підвищення рівня печінкових трансаміназ (аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ)).

При ультразвуковому дослідженні (УЗД) печінка збільшена, має неоднорідну ехоструктуру, відзначається розширення внутрішньопечінкових жовчних проток.

Хронічна форма

Хронічний клонорхоз може бути первинним або розвиватися як наслідок гострого перебігу хвороби. Клінічна симптоматика менш виражена, ніж у пацієнтів із гострою формою паразитарної інфекції, і в основному пов’язана з прогресуючим ураженням жовчовидільної системи.

Основні скарги при хронічному клонорхозі:

• біль в зоні печінки — його описують як тупий, ниючий, періодичний (з нападами загострення) або постійний (стабільний протягом дня). Больовий синдром провокують похибки у дієті (жирна, гостра їжа), алкоголь;
• дискомфорт у правому підребер’ї — проявляється відчуттям важкості, розпирання та локальної напруги;
• диспептичний синдром — один із ключових проявів хронічного клонорхозу. Виникає порушення апетиту, відраза до жирної їжі, гіркота у роті, відрижка, метеоризм, відчуття переповнення шлунка;
• нестабільні випорожнення.

Ознаки холангіту розвиваються при застої жовчі та часто на тлі приєднання вторинної бактеріальної інфекції:

• виражена гарячка;
• озноб;
• інтенсивний біль в зоні правого підребер’я;
• жовтяниця (непостійний симптом).

При пальпації печінка щільної консистенції, збільшена, болісна.

Безсимптомна форма

У близько 20–30% інфікованих осіб відсутні клінічні симптоми клонорхозу, проте при обстеженні часто виявляють лабораторні та інструментальні ознаки ураження печінки та жовчних проток:

• при УЗД — збільшення печінки, неоднорідність її паренхіми, розширення внутрішньопечінкових жовчних проток та інші морфологічні ознаки хронічного холангіту;
• в аналізах — незначна еозинофілія, помірне підвищення печінкових ферментів.

Варто зазначити, що відсутність симптомів паразитарної інфекції не знижує ймовірності розвитку холангіокарциноми.

Діагностика

Клінічна діагностика клонорхозу викликає певні складності через неспецифічність симптоматики (абдомінальний біль, діарея, нудота та блювання, гарячка), у зв’язку з чим ключовими методами для верифікації діагнозу стають різні лабораторні дослідження:

• копроскопія (мікроскопічне дослідження калу) — дозволяє виявити яйця Clonorchis sinensis, які мають характерну будову:
  • вони невеликого розміру (27–35 мкм завдовжки та 11–19 мкм завширшки);
  • овальної форми;
  • з кришечкою на одному полюсі та розширенням на протилежному.

Слід зазначити, що інтенсивність виділення яєць може коливатися, тому за негативного результату першого дослідження необхідно повторити аналіз кілька разів (рекомендується 3–4 дослідження). Для підвищення діагностичної цінності використовуються методи збагачення калу (флотація, седиментація та ін.);

• дуоденальне зондування з аналізом жовчі має більш високу чутливість, ніж копроскопія, особливо при низькій інтенсивності інфекційного процесу. Можливі знахідки — яйця паразита в жовчі, отриманої безпосередньо з жовчних проток;
• серологічна діагностика — виявлення специфічних антитіл (імуноглобуліни (Ig) G та IgM) проти антигенів Clonorchis sinensis методами імуноферментного аналізу (ІФА) та непрямої гемаглютинації. Чутливість ІФА становить 80–95%, специфічність — 85–90%. Позитивні серологічні тести можуть зберігатися тривалий час, навіть після успішного лікування, тому слід реалізовувати комплексний підхід до діагностики;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — дозволяє виявити ДНК паразита в зразках калу і жовчі, має високу специфічність і чутливість (>95%). З мінусів — висока вартість та обмежена доступність у більшості лікувальних закладів;
• загальний аналіз крові — характерною ознакою клонорхозу є еозинофілія в період гострої інвазії (3–30%) з подальшим зменшенням кількості еозинофілів. Можлива анемія середнього ступеня тяжкості;
• біохімічний аналіз крові — підвищення рівня трансаміназ (АлАТ, АсАТ) у 1,5–3 раза, зростання рівня лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази, що свідчить про холестаз. Підвищення концентрації білірубіну фіксується при розвитку холестазу та холангіту.

З інструментальних досліджень використовують:

• УЗД органів черевної порожнини — дифузні зміни структури печінки, потовщення стінок жовчного міхура, його розширення, іноді шаруватість стінки, розширення внутрішньопечінкових жовчних проток та загальної жовчної протоки. При довготривалій інфекції візуалізуються ознаки портальної гіпертензії: спленомегалія, варикозне розширення ворітної вени;
• комп’ютерну томографію (КТ) з контрастуванням для більш детальної оцінки структурних змін у печінці, виявлення ознак холангіокарциноми.

Диференційна діагностика

При клінічній оцінці пацієнтів з підозрою на клонорхоз необхідно проводити диференційну діагностику з низкою захворювань печінки та жовчних шляхів різної етіології:

• насамперед слід виключити опісторхоз, клінічні прояви якого дуже схожі на клонорхоз. Відмінність полягає в географічному розподілі збудників (Opisthorchis felineus і Opisthorchis viverrini) та природних вогнищ інфекції;
• гострий та хронічний бактеріальний холецистит — зазвичай супроводжується вираженим болем у правому підребер’ї, гарячкою, підвищеним рівнем лейкоцитів та характерними УЗД-ознаками запалення жовчного міхура;
• жовчнокам’яна хвороба — виявляється нападами біліарної коліки, механічною жовтяницею при міграції каменів, виявленням конкрементів при УЗД;
• первинний склерозуючий холангіт — характеризується прогресуючим фіброзом, жовчними протоками у вигляді намиста при магнітно-резонансній холангіопанкреатографії;
• холангіокарцинома — симптоми: прогресуюча обструктивна жовтяниця, зменшення маси тіла, підвищення рівня пухлинних маркерів (CEA, CA 19–9);
• аденокарцинома підшлункової залози — виявляється безболісною жовтяницею, схудненням, болем у спині, змінами структури підшлункової залози при КТ або магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Результати серологічних тестів та виявлення яєць збудника в калі та жовчі пацієнта дозволяють визначитися з остаточним діагнозом.

Лікування клонорхозу

Етіотропна терапія

На сьогодні препаратом вибору для ерадикації Clonorchis sinensis є празиквантел — синтетичне похідне ізохіноліну, що має широкий спектр антигельмінтної активності. Празиквантел підвищує проникність клітинних мембран паразиту для іонів кальцію, внаслідок чого розвивається спазм мускулатури, параліч та подальша загибель гельмінта. Добова доза, що рекомендується, — 75 мг/кг маси тіла, розподілена на 3 прийоми протягом 1 дня. Ефективність одноденного курсу становить 89–98%. Празиквантел слід приймати під час або після їди для покращення біодоступності.

Побічні ефекти празиквантелу пов’язані з масивною загибеллю паразитів, що провокує системну запальну відповідь організму. Для мінімізації проявів рекомендують:

• короткочасне застосування глюкокортикостероїдів за 1–2 дні до початку протипаразитарної терапії та протягом декількох днів після неї;
• антигістамінні препарати.

Альбендазол рекомендують у дозі 400 мг 2 р/добу протягом 7 днів. Його ефективність у лікуванні клонорхозу оцінюють дещо нижче (60–90%). Препарат добре абсорбується при одночасному прийомі із жирною їжею.

Мебендазол також входить до схеми лікування паразитарної інфекції, спричиненої Clonorchis sinensis, як альтернативний препарат. Його застосовують у дозі 300 мг 2 р/добу протягом 10–20 днів.

Після завершення протипаразитарної терапії (не раніше ніж через 3 міс) необхідно провести контроль ефективності лікування:

• повторна копроскопія кілька разів (мінімум 3 рази з інтервалом 1–2 тиж);
• за необхідності — дуоденальне зондування.

При виявленні яєць після лікування можливе повторне застосування празиквантелу у тій же дозі.

Інші напрямки фармакотерапії

Крім протигельмінтних лікарських засобів застосовують:

• при холестазі:
  • жовчогінні рослинні препарати (артишок посівний, силімарин, розторопша);
  • урсодезоксихолева кислота у дозі 10–15 мг/кг/добу, розподілена на 2–3 прийоми (допомагає покращити реологічні властивості жовчі та знизити її цитотоксичність);
• при синдромі цитолізу есенціальні фосфоліпіди, які покращують структуру клітинних мембран гепатоцитів і чинять антиоксидантну дію. Ефективна доза становить 1800 мг на добу, тривалість прийому — 4–12 тиж залежно від вираженості цитолізу;
• антиоксидантну терапію — вітамін Е у дозі 200–400 МО на добу, інші антиоксиданти;
• за наявності портальної гіпертензії та варикозного розширення вен стравоходу — блокатори бета-адренорецепторів (пропранолол 20–40 мг 2–3 р/добу) для зниження портального тиску. Метою терапії є зниження градієнта тиску у воротній вені до показників <12 мм рт.ст. або його редукція на 20% вихідного рівня.

Ускладнення

Довгострокове паразитування Clonorchis sinensis у жовчних протоках супроводжується розвитком ускладнень, які суттєво впливають на прогноз клонорхозу та якість життя пацієнтів:

• гострий холангіт може ускладнитися сепсисом, хронічний холангіт — прогресуючим фіброзом і облітерацією жовчних проток;
• жовчнокам’яна хвороба (холелітіаз) — механізм формування конкрементів пов’язаний із запаленням слизової оболонки жовчного міхура, порушенням ритму його скорочень та зміною складу жовчі. Холелітіаз супроводжується обтураційною жовтяницею, гострим холециститом або панкреатитом;
• холангіокарцинома — ризик розвитку злоякісної пухлини з клітин епітелію, що вистилає жовчні протоки всередині або поза печінкою, у інфікованих осіб у 160–240 разів ризик вищий, ніж у загальній популяції. IARC класифікує Clonorchis sinensis як групу I — доведений канцероген для людини. Механізм канцерогенезу включає хронічне запалення, окиснювальний стрес, геномну нестабільність та порушення апоптозу. Холангіокарцинома зазвичай розвивається через 10–20 років після первинного зараження і має несприятливий прогноз із медіаною виживання <1 року без спеціалізованого лікування;
• панкреатит — розвивається на тлі механічної обструкції великого сосочка дванадцятипалої кишки або проксимальної міграції гельмінтів в панкреатичні протоки. При цьому виникає виражений біль в епігастрії, що іррадіює у спину, повторне блювання, виражена напруга м’язів передньої черевної стінки. Рівень амілази та ліпази в плазмі крові значно підвищується, часто в 5–10 і більше разів понад норму;
• абсцеси печінки — формуються при вторинному бактеріальному інфікуванні запалених жовчних проток. При цьому переважають ознаки системної запальної реакції (гарячка, озноб, проливне потовиділення і гепатомегалія);
• цироз печінки;
• портальна гіпертензія з варикозним розширенням вен стравоходу — життєзагрозливі наслідки клонорхозу.

Профілактика

Первинна профілактика клонорхозу:

• термічна обробка риби перед вживанням — риба повинна бути нагріта до температури не нижче 70 °C і витримана при такій температурі не менше 10 хв. Смаження, варіння та запікання при належній температурі повністю інактивують метацеркарії;
• посол риби — концентрація солі не менше ніж 15%, тривалість посолу — 3–4 тиж за кімнатної температури або 5–7 днів у прохолодному місці. Холодне копчення за температури <40 °C не вбиває метацеркарії, тому копчена риба холодного копчення залишається потенційно небезпечною. Заморожування за температури −20 °C протягом 7 днів або −35 °C протягом 15 год дозволяє інактивувати личинок.

Вторинна профілактика:

• запобігання поширенню інфекції у навколишнє середовище — облаштування туалетів в ендемічних районах для запобігання потраплянню калових мас у водні джерела;
• санітарно-просвітницька робота серед населення щодо ризику зараження при вживанні сирої або недостатньо обробленої риби.

Третинна профілактика полягає в активному виявленні та своєчасному лікуванні хворих на клонорхоз для запобігання розвитку ускладнень захворювання. Скринінг груп високого ризику (особи, які часто вживають сиру рибу, мігранти з ендемічних регіонів) включає серологічне тестування та копроскопію.

Прогноз

При своєчасному виявленні та адекватній протипаразитарній терапії прогноз клонорхозу загалом сприятливий. Лікування празиквантелом ефективне у 90–98%, більшість пацієнтів повністю позбавляються паразитів без розвитку необоротних змін у печінці.

При довготривалій інфекції без належного лікування прогноз менш сприятливий. Фіброз та цироз печінки, портальна гіпертензія супроводжується прогресуючим погіршенням функції органу та зниженням тривалості життя пацієнтів. Летальність при цирозі печінки внаслідок клонорхозу становить 2–5% на рік за відсутності розвитку кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу.

Малігнізація істотно погіршує прогноз. Без спеціалізованого лікування (хірургічного видалення або радіотерапії) медіана виживаності при холангіокарциномі становить 3–6 міс. При проведенні радикального хірургічного втручання (панкреатодуоденектомії) 5-річна виживаність досягає 20–40%.

Повторне зараження можливе при поверненні до ендемічного регіону та вживанні неправильно обробленої риби.