Хвороба Леттерера — Сіве

Содержание

Хвороба Леттерера — Сіве — це одна з найтяжчих і прогностично несприятливих форм гістіоцитозу з клітин Лангерганса (ГКЛ). Для захворювання характерні різноманітність клінічних проявів з переважанням поліорганної симптоматики та висока летальність, особливо при дебюті у дитячому віці. Проблеми розробки ефективних схем лікування пов’язані з недостатнім розумінням патогенетичних механізмів хвороби.

Історичні дані

Історія вивчення патології починається в І половині XX ст.:

• у 1924 р. німецький патолог Еріх Леттерер (Erich Letterer) описав випадок гострого системного захворювання у піврічної дитини. Клінічні прояви включали прогресуючу гепатоспленомегалію, лімфаденопатію з подальшим летальним наслідком. При патоморфологічному дослідженні виявлено виражену інфільтрацію органів аномальними гістіоцитарними клітинами;
• у 1933 р. шведський лікар Стуре Август Сіве (Sture August Siwe) опублікував детальний опис подібного випадку, де, крім вищезазначених симптомів, відзначалися шкірні прояви у вигляді папульозного висипу, тромбоцитопенія та анемія. Патологія отримала назву «ретикулоендотеліоз», а згодом — «хвороба Леттерера — Сіве».

З розвитком гістологічних та імуногістохімічних методів дослідження встановлено схожість клітинного субстрату захворювання з клітинами Лангерганса — дендритними антигенпрезентувальними клітинами епідермісу та інших тканин. У 2010 р. у значної частини пацієнтів виявили мутації у сигнальному шляху BRAF — MEK — ERK (мутація BRAF V600E), що дозволило розглядати патологію як неопластичний процес із можливістю застосування таргетної терапії.

Епідеміологія

Частота розвитку нових випадків ГКЛ становить близько 4–5:1 млн дитячого населення на рік. Пік захворюваності припадає на перші 2 роки життя, причому найтяжчі форми з несприятливим прогнозом фіксують у дітей віком до 1 року. Серед хворих більше хлопчиків: співвідношення становить близько 1,2–1,5:1 на користь осіб чоловічої статі.

Географічний розподіл захворювання рівномірний, без виражених етнічних чи расових особливостей. Описані поодинокі сімейні випадки хвороби Леттерера — Сіве, що може свідчити про можливу генетичну схильність, проте спадковий характер передачі не встановлено.

Летальність при мультисистемних формах гістіоцитозу з ураженням внутрішніх органів сягає 10–20%.

Етіологія

Причини хвороби Леттерера — Сіве (та інших форм ГКЛ) остаточно не встановлено. Існує кілька етіопатогенетичних гіпотез розвитку патології, кожна з яких має певну доказову базу (таблиця).

Патогенез

Центральною ланкою патогенезу хвороби Леттерера — Сіве є порушення регуляції клітинної проліферації та диференціювання клітин Лангерганса внаслідок генетичних аберацій (мутація BRAF V600E тощо).

Патологічні клітини Лангерганса характеризуються фенотиповими та функціональними особливостями:

• експресують незрілі маркери дендритних клітин (CD1a, лангерин/CD207) у поєднанні з активаційними молекулами (CD25, CD40, CD86);
• демонструють порушену здатність до антигенної презентації та ініціації адаптивної імунної відповіді;
• секретують широкий спектр цитокінів і хемокінів (IL-1β, IL-6, IL-8, ФНП-α тощо), що зумовлює формування запального мікрооточення та залучення інших імунних клітин до вогнищ ураження;
• взаємодіють з Т-лімфоцитами, макрофагами та іншими ефекторними клітинами імунної системи. У результаті відбувається продукція прозапальних цитокінів, що підтримують хронічне запалення та пошкодження тканин. Характерно підвищення рівня IL-17A, інтерферону гамма (Interferon-gamma — IFN-γ) та інших прозапальних медіаторів у крові та тканинах.

Прогресування захворювання супроводжується інфільтрацією різних органів та тканин патологічними клітинами Лангерганса з формуванням гранулемоподібних вогнищ. До складу інфільтратів також входять еозинофіли, макрофаги, лімфоцити та нейтрофіли. Місцева продукція цитокінів та хемокінів зумовлює подальше залучення запальних клітин та прогресування тканинного пошкодження.

Внаслідок високої інвазивності та міграційної здатності патологічних клітин Лангерганса фіксується ураження багатьох органів та систем:

• органи ризику — печінка, селезінка, кістковий мозок, легені. Їх пошкодження супроводжується розвитком функціональної недостатності та є прогностично несприятливим фактором;
• шкіра — характерні шкірні прояви при хворобі Леттерера — Сіве:
  • формування специфічних інфільтратів в епідермісі та дермі;
  • папульозний або макулопапульозний висип, часто з геморагічним компонентом;
• кісткова тканина — підвищується кісткова резорбція з формуванням остеолітичних вогнищ;
• гемопоетична система — розвиваються цитопенії, в патогенезі яких беруть участь як інфільтрація кісткового мозку патологічними клітинами, так і імуноопосередковані механізми з продукцією аутоантитіл до клітин крові;
• центральна нервова система (ЦНС);
• гіпоталамо-гіпофізарна ділянка з ендокринними порушеннями (нецукровий діабет тощо).

Класифікація

Наразі хвороба Леттерера — Сіве розглядається в рамках єдиної нозологічної форми — ГКЛ. Відповідно до класифікації Товариства з вивчення гістіоцитів (Histiocyte Society, перегляд 2009 р.), гістіоцитоз поділяється на 2 типи:

• односистемний (ураження однієї системи органів):
  • з ураженням однієї ділянки (моноостотичний, локалізоване ураження шкіри або лімфатичних вузлів тощо);
  • з множинними осередками ураження (поліостотичний, множинні вогнища у шкірі тощо);
• мультисистемний (ураження ≥2 систем органів):
  • без залучення органів ризику;
  • із залученням органів ризику (кровотворна система, печінка, селезінка, легені) — хвороба Леттерера — Сіве.

У клінічній практиці також використовується класифікація, що ґрунтується на прогностичних факторах:

• група низького ризику — односистемний або мультисистемний ГКЛ без залучення органів ризику;
• група проміжного ризику — мультисистемний ГКЛ із залученням одного органу ризику без дисфункції;
• група високого ризику — мультисистемний ГКЛ із залученням кількох органів ризику та/або з дисфункцією органів. Хвороба Леттерера — Сіве належить переважно до групи високого ризику.

В основі сучасної молекулярно-генетичної класифікації патології лежить наявність специфічних мутацій:

• ГКЛ із мутацією BRAF V600E — часто асоціюється з більш агресивним перебігом та мультисистемним ураженням органів;
• ГКЛ із мутаціями MAP2K1 (MEK1);
• ГКЛ з іншими мутаціями сигнального шляху MAPK (ARAF, NRAS, KRAS тощо);
• ГКЛ без виявлених мутацій сигнального шляху MAPK — передбачає подальше молекулярно-генетичне дослідження.

Залежно від темпів прогресування та відповіді на терапію виділяють такі варіанти перебігу хвороби Леттерера — Сіве:

• блискавичний — дуже швидке прогресування патологічного процесу з розвитком поліорганної недостатності протягом кількох тижнів, резистентність до терапії та висока летальність;
• гострий — швидке прогресування із вираженою клінічною симптоматикою, але з можливістю відповіді на інтенсивну терапію;
• підгострий — менш виражені прояви з хвилеподібним перебігом, періодами загострення та відносної стабільності стану;
• хронічний — поступове прогресування з переважанням симптомів ураження окремих органів та систем, можливістю тривалої стабілізації при належному лікуванні.

Клінічна картина

Хвороба Леттерера — Сіве, як правило, дебютує у дітей перших 2 років життя неспецифічними проявами:

• фебрильною або гектичною лихоманкою, резистентною до антипіретиків;
• вираженою слабкістю;
• зниженням апетиту;
• зменшенням маси тіла.

Характерні ознаки у дітей раннього віку: дратівливість, неспокій, порушення сну. Інтоксикація може швидко досягати тяжкого ступеня з розвитком поліорганної недостатності.

Клінічні симптоми при хворобі Леттерера — Сіве різноманітні. Вони залежать від поширеності патологічного процесу:

• ураження шкіри та слизових оболонок — одне з найчастіших і ранніх проявів патології. Типові елементи висипу — папули жовтувато-коричневого або червонувато-коричневого кольору, розміром від кількох міліметрів до 1–2 см, схильні до злиття та формування інфільтратів. Характерна локалізація в себорейних зонах (волосиста частина голови, завушні ділянки, складки шкіри, ділянка промежини, періанальна зона). Часто відзначається геморагічний компонент із формуванням петехій та екхімозів. У дітей перших місяців життя типовим проявом є себорейноподібний дерматит, стійкий до стандартної терапії. Можливий розвиток еритродермії, ексфоліативного дерматиту, везикульозного та бульозного висипу. На слизових оболонках порожнини рота та геніталіях формуються виразкові вади. Ураження шкіри волосистої частини голови може супроводжуватися алопецією;
• генералізована лімфаденопатія — лімфатичні вузли щільні, безболісні, не спаяні між собою та навколишніми тканинами, розміри варіюють в діапазоні 1–4 см. Найчастіше уражуються шийні, підщелепні, пахові, пахвинні лімфатичні вузли;
• гепатоспленомегалія — ураження печінки та селезінки у пацієнтів із хворобою Леттерера — Сіве є прогностично несприятливою ознакою. Гепатомегалія зазвичай помірно виражена, печінка щільна, з гладкою поверхнею, безболісна при пальпації. Наслідком прогресування захворювання стає печінкова недостатність із гіпербілірубінемією, гіпоальбумінемією, порушенням факторів згортання крові. Спленомегалія може бути значною, зі збільшенням селезінки у 3–4 рази від вікової норми, що супроводжується абдомінальним дискомфортом та порушенням функції сусідніх органів;
• ураження кісткової системи — при хворобі Леттерера — Сіве найчастіше в патологічний процес залучаються плоскі кістки черепа, ребра, хребці, кістки таза, довгі трубчасті кістки. Основні симптоми: локальний біль, патологічні переломи, формування м’якотканинних компонентів, що нагадують новоутворення;
• респіраторні прояви — задишка, непродуктивний кашель, іноді кровохаркання. При аускультації вислуховуються ослаблене дихання, хрипи. У тяжких випадках розвивається дихальна недостатність, яка потребує кисневої підтримки. Рентгенологічно виявляються ретикулонодулярний малюнок, дифузні або осередкові інфільтрати, в термінальній стадії можливе формування «стільникової» легені;
• гематологічні прояви — анемія зазвичай нормохромна, нормоцитарна, пов’язана як з інфільтрацією кісткового мозку патологічними клітинами, так і з хронічним запаленням. Тромбоцитопенія може бути вираженою та супроводжуватися геморагічним синдромом. Лейкопенія з нейтропенією підвищує ризик інфекційних ускладнень. У поодиноких випадках розвивається лейкоцитоз з еозинофілією;
• неврологічні порушення — діагностуються порівняно рідко, проте їх наявність асоціюється з несприятливим прогнозом. Ураження центральної нервової системи при хворобі Леттерера — Сіве проявляється судомним синдромом, порушенням координації рухів, м’язовою гіпотонією, спастичністю, а також затримкою психомоторного розвитку. У частини пацієнтів відзначається залучення гіпоталамо-гіпофізарної ділянки з подальшим розвитком нецукрового діабету, порушенням секреції гормону росту та іншими проявами гіпоталамічної дисфункції;
• ураження шлунково-кишкового тракту — у патологічний процес можуть залучатися різні відділи травного тракту. У пацієнтів можливі діарея, часто із домішками крові, біль у животі, мальабсорбція, зменшення маси тіла. При ендоскопічному дослідженні виявляються ерозивно-виразкові вади слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, поліпоподібні новоутворення;
• ендокринні порушення — розвиваються внаслідок інфільтрації гіпоталамо-гіпофізарної системи, щитоподібної, паращитоподібної залоз. Виявляються ознаки гіпотиреозу, гіпокортицизму, гіпогонадизму, низькорослість, передчасний статевий розвиток або, навпаки, його затримка;
• ураження органа слуху — у частини пацієнтів із хворобою Леттерера — Сіве фіксується пошкодження скроневої кістки із залученням середнього та внутрішнього вуха. Характерні симптоми: оторея, зниження слуху, вестибулярні порушення.

Особливості клінічної картини у немовлят

Клінічна картина патології у немовлят має низку особливостей:

• гостріший початок, швидке прогресування і висока летальність;
• виражені шкірні прояви з переважанням себорейноподібного дерматиту, петехіального та геморагічного висипу;
• ранній розвиток гепатоспленомегалії та цитопенії;
• часті респіраторні порушення з дихальною недостатністю;
• швидке прогресування інтоксикаційного синдрому з подальшою поліорганною недостатністю.

Діагностика хвороби Леттерера — Сіве

Діагноз встановлюють на підставі:

• клінічних проявів, характерних для мультисистемної форми ГКЛ із ураженням органів ризику;
• морфологічного підтвердження (гістологічне та імуногістохімічне дослідження біоптату з виявленням CD1a+ та/або CD207+ клітин);
• даних інструментальних методів дослідження, що підтверджують мультисистемний характер ураження.

Клінічна діагностика

Типові клінічні прояви захворювання:

• вік пацієнта (переважно діти перших 2 років життя);
• гострий початок із вираженим інтоксикаційним синдромом;
• лихоманка, резистентна до антипіретиків;
• характерні шкірні прояви (себорейноподібний дерматит, папульозний висип);
• генералізована лімфаденопатія;
• гепатоспленомегалія;
• ураження кісток із осередками остеолізису;
• залучення органів ризику (печінка, селезінка, кістковий мозок, легені);
• прогресуючий перебіг патологічного процесу.

Лабораторні дослідження

• Загальний аналіз крові:
  • анемія (зазвичай нормохромна, нормоцитарна);
  • тромбоцитопенія різного ступеня тяжкості;
  • лейкопенія з нейтропенією (рідше — лейкоцитоз);
  • еозинофілія (постійна ознака);
  • підвищена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ);
• біохімічний аналіз крові:
  • підвищення рівня С-реактивного білка, феритину, прозапальних цитокінів;
  • гіпоальбумінемія;
  • підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази (ЛФ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ);
  • гіпербілірубінемія при розвитку печінкової недостатності;
  • підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ);
  • гіперкальціємія (при вираженому ураженні кісток);
• імунологічні дослідження:
  • підвищення рівня розчинного CD25 (sIL-2R) — маркер активності патології;
  • підвищення рівнів прозапальних цитокінів (IL-1β, IL-6, ФНП-α, IL-17A);
  • порушення співвідношень субпопуляцій лімфоцитів;
• дослідження кісткового мозку — проводиться з метою оцінки ступеня залучення кровотворної системи та диференційної діагностики з гемобластозами. Можливі зміни:
  • інфільтрація кісткового мозку патологічними клітинами Лангерганса (CD1a+, CD207+);
  • гемофагоцитоз (при розвитку вторинного гемофагоцитарного синдрому);
  • зменшення популяції клітин кісткового мозку.

Інструментальні методи дослідження

Враховуючи мультисистемність уражень внутрішніх органів, перелік інструментальних досліджень є значним. Основні з них такі:

• рентгенографія кісток — типові літичні вогнища у кістках різної локалізації. Найчастіше уражуються плоскі кістки черепа, ребра, хребці, кістки таза, довгі трубчасті кістки. Рентгенологічно визначаються округлі вади з чіткими контурами без склеротичного обідка, осередки деструкції з нерівними контурами, патологічні переломи;
• комп’ютерна томографія (КТ) — за її допомогою можна детальніше оцінити стан опорно-рухового апарату та внутрішніх органів:
  • КТ органів грудної клітки — інтерстиціальні зміни в легенях, ретикуло-нодулярний малюнок, осередкові інфільтрати, кістозні зміни;
  • КТ органів черевної порожнини — осередкові зміни в паренхіматозних органах, збільшення лімфатичних вузлів, зміна їхньої структури;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) — має особливе значення для оцінки ураження ЦНС та кісткового мозку:
  • МРТ головного мозку — осередки нейродегенерації, ураження гіпоталамо-гіпофізарної ділянки;
  • МРТ хребта та кісток — оцінка стану кісткового мозку, візуалізуються осередки ураження на ранніх стадіях;
• позитронно-емісійна томографія, суміщена з КТ (ПЕТ-КТ) — дозволяє оцінити метаболічну активність патологічних вогнищ (характерне підвищення захоплення ¹⁸F-фтордезоксиглюкози), моніторувати відповідь на терапію;
• ультразвукове дослідження (УЗД):
  • УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору — виконують для оцінки розмірів та структури печінки, селезінки, лімфатичних вузлів, виявлення патологічних осередків;
  • УЗД м’яких тканин — використовується для оцінки підшкірних інфільтратів та поверхневих лімфатичних вузлів;
• ендоскопічні дослідження — за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту рекомендовані езофагогастродуоденоскопія, колоноскопія з біопсією слизової оболонки кишечнику.

Морфологічна діагностика

Морфологічне дослідження біоптату ураженої тканини є золотим стандартом діагностики хвороби Леттерера — Сіве. Найбільш доступним матеріалом для біопсії є шкіра або поверхневі лімфатичні вузли. Характерні гістологічні зміни:

• інфільтрація тканин великими клітинами з рясною еозинофільною цитоплазмою та бобоподібним або складчастим ядром (клітини Лангерганса);
• домішка еозинофілів, лімфоцитів, макрофагів, нейтрофілів;
• можливі ознаки емпериполезу (проникнення клітин крові у цитоплазму гістіоцитів);
• при електронній мікроскопії в цитоплазмі клітин Лангерганса виявляються специфічні органели — гранули Бірбека («тенісні ракетки»).

Для верифікації діагнозу виконують імуногістохімічне дослідження. Клітини Лангерганса експресують такі маркери:

• CD1a (позитивність >90% клітин);
• лангерин (CD207) — високоспецифічний маркер клітин Лангерганса;
• S-100 протеїн;
• CD68 (часто варіабельна експресія);
• CD45 (лейкоцитарний антиген);
• HLA-DR.

Молекулярно-генетичні дослідження

За допомогою молекулярно-генетичних методів виявляють специфічні мутації:

• BRAF V600E (методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі або секвенуванням);
• MAP2K1 (MEK1) та інших компонентів сигнального шляху MAPK;
• експресію мутантного білка BRAF V600 з використанням специфічних антитіл.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика хвороби Леттерера — Сіве проводиться з наступними захворюваннями:

• гострі гемобластози (гострий лейкоз, лімфома) — подібність за клінічними проявами (лихоманка, гепатоспленомегалія, цитопенія, ураження кісток). Диференційну діагностику проводять на підставі дослідження кісткового мозку, імунофенотипування, морфологічного дослідження біоптатів;
• гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ) — характеризується лихоманкою, гепатоспленомегалією, цитопеніями, гіперферитинемією. Для ГЛГ характерна наявність гемофагоцитозу в кістковому мозку, відсутність експресії CD1a та лангерину гістіоцитами;
• інфекційні захворювання (сепсис, генералізовані вірусні, бактеріальні, грибкові інфекції) — діагноз встановлюється на підставі мікробіологічних, серологічних досліджень, ПЛР-діагностики збудників;
• інші гістіоцитарні хвороби;
• аутоімунні та аутозапальні захворювання;
• первинні імунодефіцити з лімфопроліферативним синдромом, гепатоспленомегалією, цитопенією;
• злоякісні новоутворення (нейробластома, рабдоміосаркома, саркома Юїнга тощо) при метастатичному ураженні кісткового мозку, кісток, лімфатичних вузлів;
• метаболічні захворювання (хвороби накопичення, лізосомні хвороби) можуть проявлятися гепатоспленомегалією, ураженням кісток, затримкою розвитку.

Лікування хвороби Леттерера — Сіве

Нині для лікування пацієнтів із мультисистемними формами ГКЛ використовуються протоколи LCH-III та LCH-IV, розроблені Histiocyte Society.

Індукційна терапія

Стандартом індукційної терапії є комбінація вінбластину та преднізолону. Дозу препаратів підбирають індивідуально з розрахунком на масу (мг/кг маси тіла) або площу поверхні тіла (мг/м²). Курс лікування становить 6–12 тиж. У разі прогресування патології або відсутності відповіді на цю комбінацію лікарських засобів проводиться інтенсифікація лікування з додаванням:

• цитарабіну — 100–150 мг/м² внутрішньовенно щодня протягом 5 днів кожні 2–4 тиж;
• кладрибіну (2-CdA) — 5–9 мг/м² внутрішньовенно щодня протягом 3–5 днів кожні 3–4 тиж.

Підтримувальна терапія

Після досягнення відповіді на індукційну терапію проводиться підтримувальне лікування протягом 6–12 міс:

• вінбластин — 6 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тиж;
• преднізолон — 40 мг/м² перорально протягом 5 днів кожні 3 тиж;
• 6-меркаптопурин — 50 мг/м² перорально щодня.

Терапія резистентних та рецидивуючих форм

Пацієнтам із резистентними та рецидивними формами хвороби Леттерера — Сіве рекомендують більш інтенсивні режими лікування:

• комбінація кладрибіну та цитарабіну:
  • кладрибін — 9 мг/м² внутрішньовенно протягом 5 днів;
  • цитарабін — 1000 мг/м² 2 рази на добу внутрішньовенно протягом 5 днів;
• режим CLAG:
  • кладрибін — 5 мг/м² внутрішньовенно протягом 5 послідовних днів;
  • цитарабін — 2000 мг/м² внутрішньовенно протягом 5 послідовних днів;
  • гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор — 300 мкг підшкірно протягом 6 послідовних днів;
• протокол ICE:
  • іфосфамід — 1800 мг/м² внутрішньовенно в 1–5-й дні;
  • карбоплатин — 400 мг/м² внутрішньовенно в 1–2-й дні;
  • етопозид — 100 мг/м² внутрішньовенно в 1–5-й дні.

Цільова терапія

Відкриття ролі мутацій сигнального шляху MAPK у патогенезі ГКЛ дозволило впровадити у клінічну практику таргетні препарати:

• інгібітори BRAF (вемурафеніб) застосовують у пацієнтів із підтвердженою мутацією BRAF V600E при резистентності до стандартної хімієтерапії. Доза:
  • вемурафеніб — 20–30 мг/кг маси тіла/доба перорально;
• інгібітори MEK (кобіметиніб) можуть застосовуватися як у комбінації з інгібіторами BRAF, так і в монорежимі (за наявності мутацій MAP2K1, відсутності мутації BRAF V600E). Доза:
  • кобіметиніб — 60 мг/добу перорально.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Показаннями до алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (алло-ТГСК) є:

• рефрактерні форми захворювання, що не відповідають на стандартну та інтенсивну хімієтерапію;
• множинні рецидиви;
• тяжке ураження органів ризику з ознаками їхньої дисфункції.

Переважним джерелом стовбурових клітин є HLA-сумісний споріднений або неспоріднений донор. Після успішної трансплантації можливе досягнення тривалої ремісії навіть за тяжких, рефрактерних форм захворювання.

Імунотерапія

Імунотерапевтичні підходи до лікування ГКЛ:

• моноклональні антитіла до CD52 (алемтузумаб) — показали ефективність у невеликих дослідженнях при рефрактерних формах хвороби;
• інгібітори янус-кінази (руксолітиніб) — можуть бути ефективними при розвитку вторинного гемофагоцитарного синдрому у пацієнтів з хворобою Леттерера — Сіве;
• інгібітори контрольних точок імунної відповіді (пембролізумаб) — вивчаються у клінічних дослідженнях при рефрактерних формах гістіоцитозу.

Супровідна терапія

Адекватна супровідна терапія включає:

• профілактичний прийом ко-тримоксазолу для попередження пневмоцистної пневмонії, емпіричну антибактеріальну терапію при фебрильній нейтропенії;
• флуконазол для профілактики інвазивних мікозів;
• ацикловір при ризику реактивації герпесвірусної інфекції;
• трансфузії еритроцитарної маси при вираженій анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії з геморагічним синдромом;
• ентеральне (парентеральне) харчування у разі порушення нутритивного статусу;
• профілактика та лікування синдрому лізису пухлини (гідратація, алопуринол, уратоксидаза);
• імуноглобуліни при вторинному імунодефіциті з рецидивними інфекціями;
• гормонозамінна терапія при розвитку ендокринних порушень;
• бісфосфонати при вираженому ураженні кісток з ризиком патологічних переломів.

Локальна терапія

Місцеве застосування топічних глюкокортикостероїдів, локальна променева терапія, оперативні втручання входять до складу комплексного лікування пацієнтів із хворобою Леттерера — Сіве.

Ускладнення

Можливі ускладнення хвороби Леттерера — Сіве:

• панцитопенія — значно підвищує ризик вторинних інфекцій, які, своєю чергою, можуть набувати генералізованого характеру з розвитком сепсису, септичного шоку та поліорганної недостатності;
• прогресуюча печінкова недостатність з гіпербілірубінемією, гіпоальбумінемією та гіпокоагуляцією;
• портальна артеріальна гіпертензія стає причиною варикозного розширення вен стравоходу з високим ризиком фатальних кровотеч;
• легеневі ускладнення — прогресуюча дихальна недостатність, рецидивні пневмонії, пневмоторакс;
• внутрішньочерепна гіпертензія;
• судомний синдром;
• неврологічний дефіцит різного ступеня тяжкості;
• патологічні переломи (особливо небезпечні компресійні переломи хребців із ризиком стиснення спинного мозку), ортопедичні деформації, хронічний больовий синдром;
• кахексія, метаболічні порушення, інтеркурентні інфекції на фоні системного запалення та хронічної інтоксикації;
• синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові при тяжких інфекційних ускладненнях.

Профілактика

Специфічна первинна профілактика хвороби Леттерера — Сіве наразі не розроблена через недостатнє розуміння етіопатогенетичних механізмів захворювання. Рекомендовано генетичне консультування сімей із обтяженим анамнезом для ранньої діагностики патології.

Вторинні профілактичні заходи:

• регулярний моніторинг органів-мішеней із використанням сучасних методів візуалізації (МРТ, КТ, ПЕТ-КТ) для раннього виявлення ознак прогресування хвороби;
• попередження інфекційних ускладнень;
• профілактика метаболічних порушень та остеопорозу шляхом адекватної нутритивної підтримки, контролю водно-електролітного балансу та призначення препаратів кальцію та вітаміну D;
• остеоденситометрія в динаміці при тривалій глюкокортикостероїдній терапії.

Превентивні заходи також включають психологічну підтримку пацієнтів та їхніх сімей, соціальну адаптацію та реабілітацію.

Прогноз

Прогноз при хворобі Леттерера — Сіве несприятливий: 5-річне виживання пацієнтів у середньому становить близько 50%, проте цей показник значно варіює залежно від віку маніфестації захворювання, обсягу ураження та своєчасності початку терапії.

Прогностично значущі фактори:

• вік дебюту захворювання (маніфестація у віці молодше 1 року асоційована з найгіршим прогнозом);
• кількість уражених органів та систем (мультисистемне ураження корелює з більш високою летальністю);
• наявність дисфункції життєво важливих органів (печінки, селезінки, легень, ЦНС);
• відповідь на ініціальну терапію протягом перших 6–12 тиж лікування.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин при мультисистемному ураженні з рефрактерністю до стандартної терапії підвищило шанси пацієнтів на виживання та довгострокову ремісію: вони досягають 60–70% від загальної кількості випадків.