Аспергільоз

Аспергільоз — це системне грибкове захворювання, що посідає одне з провідних місць серед інвазивних мікозів в умовах стаціонару, особливо у пацієнтів з вираженим імунодефіцитом. Збудниками інфекції є гриби роду Aspergillus — сапрофітні мікроорганізми, значно поширені в ґрунті, органічних субстратах та повітрі.

Останніми десятиліттями відзначаються значне зростання захворюваності на аспергільоз і розширення спектра уражених органів і систем. Також для інфекції характерні:

• висока летальність при інвазивних формах (до 90% за відсутності лікування);
• складність діагностики на ранніх стадіях патології;
• необхідність тривалої протигрибкової терапії;
• висока ймовірність розвитку тяжких ускладнень.

Історичні дані

У 1729 р. італійський ботанік П’єр Антоніо Мікелі (Pier Antonio Micheli) вперше виділив гриби роду Aspergillus. Свою назву мікроорганізми отримали завдяки зовнішній схожості з церковним інструментом — аспергілом, який використовується для окроплення святою водою під час літургійних служб.

Починаючи з середини XIX ст., у медичній літературі періодично з’являлися клінічні описи випадків ураження внутрішніх органів, у тому числі дихальної системи, які пізніше були асоційовані з Aspergillus.

З кінця XIX — початку XX ст. розвивалися культуральні та гістологічні методи дослідження, що дозволило диференціювати грибкові ураження та виділяти види Aspergillus in vitro. Увага клініцистів до інвазивного аспергільозу збільшилася у другій половині XX — на початку XXI ст. у зв’язку із зростанням числа пацієнтів з імунодефіцитом.

Епідеміологія

За даними Європейської конфедерації медичної мікології (European Confederation of Medical Mycology — ECMM), щорічно реєструється до 250 тис. випадків інвазивного аспергільозу, переважно серед пацієнтів з гематологічними злоякісними захворюваннями та після трансплантації органів. У загальній популяції частота захворювання становить <1 випадку на 100 тис. осіб, у хворих з гострим мієлобластним лейкозом або після трансплантації кісткового мозку — досягає 5–15%.

Збудник аспергільозу поширений повсюдно: у ґрунті, рослинних залишках, будівельних матеріалах, системах вентиляції та кондиціювання повітря. Найбільша концентрація спор у повітрі фіксується у весняно-літній період (відповідає піку захворюваності). У країнах із спекотним сухим кліматом кількість випадків грибкової інфекції більша.

Етіологія

Причина аспергільозу — гриби роду Aspergillus, родини Trichocomaceae (Trichocomaceae). Рід поєднує понад 300 видів мікроорганізмів, проте клінічне значення мають близько 20–30 видів, особливо A. fumigatus (викликає до 90% випадків інвазивних форм).

З морфологічних особливостей можна назвати наявність характерних конідієносців — спеціальних структур гриба, у яких формуються спори (конідії). По суті це «ніжки» або «стеблинки», що виростають із міцелію (грибниці), які закінчуються потовщенням — везикулою. На ній розташовуються клітини, які продукують спори. Зовнішній вигляд конідієносців при мікроскопії Aspergillus:

• довгі, нерозгалужені;
• закінчуються кулястим міхуром (везикулою);
• на поверхні везикули в 1 або 2 шари розташовуються філіди;
• на кінцях філід формуються конідії (спори).

Конідії — це безстатеві спори гриба, які служать для розмноження та поширення інфекції. Вони легко відокремлюються і розносяться з пилом та повітрям. Конідії A. fumigatus мають дуже малі розміри (2,0–3,0 мкм), що дозволяє їм проникати глибоко в дихальні шляхи аж до альвеол, реалізуючи інгаляційний шлях зараження аспергільозу. Грибок може рости за температури ≥37 °С, тому небезпечний для макроорганізму.

Колонії Aspergillus ростуть швидко. Залежно від виду вони мають різне забарвлення: біле, жовте, зелене, чорне або коричневе. Оптимальна температура зростання становить 25–37 °С. На середовищах Сабуро або картопляно-глюкозному агарі формують характерні колонії з борошнистою поверхнею. При мікроскопії виявляється дихотомічний характер розгалуження гіф (під кутом 45°) без перегородок між клітинами (на відміну від інших грибів, де один кут більш гострий).

Патогенез

Основні етапи патогенезу грибкової інфекції представлені у таблиці.

Класифікація

Сучасна класифікація захворювання представлена Європейською конфедерацією медичної мікології (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) у 2016 р. Вирізняють такі форми аспергільозу:

• неінвазивні:
  • аспергілома (грибкова міцетома легень);
  • поверхневий синусит (аспергільоз носа);
  • отомікоз (аспергільоз вуха);
• хронічні (напівінвазивні):
  • хронічний кавітарний або некротичний аспергільоз легень;
• інвазивні:
  • первинно-легенева;
  • дисемінована;
  • церебральна (аспергільоз головного мозку);
  • гастроінтестинальна (аспергільоз органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), в основному кишечнику);
  • шкірна (аспергільоз шкіри);
• алергічний бронхолегеневий аспергільоз — гіперчутливість до антигенів fumigatus, що розвивається переважно у пацієнтів з бронхіальною астмою і кістозним фіброзом.

Клінічні прояви

Неінвазивні форми

Грибкова міцетома легень (аспергілома)

Аспергілома є одним із найпоширеніших клінічних варіантів грибкового ураження дихальних шляхів. Грибковий міцелій поступово росте всередині вже наявних легеневих порожнин, сформованих при туберкульозі, бронхоектатичній хворобі, абсцедуванні, пневмоніях. Усередині порожнини розвивається щільний конгломерат (міцетома), до складу якого належать:

• гіфи грибів;
• некротизована тканина;
• фібрин;
• серозний ексудат.

Основні прояви інфекції:

• надсадний кашель з мінімальною кількістю слизового відокремлюваного;
• кровохаркання різного ступеня тяжкості — від домішки крові в харкотинні до життєзагрозної легеневої кровотечі;
• дискомфорт та колючий біль у грудній клітці, вираженість якого збільшується при глибокому диханні та кашлі. Больові відчуття локалізуються в зоні ураженої ділянки;
• задишка зазвичай розвивається при великому пошкодженні легеневої паренхіми або в разі масивної кровотечі.

Ознаки системного запалення зазвичай мінімальні або відсутні: температура тіла зберігається в межах норми або на рівні субфебрилітету, загальне самопочуття тривалий час залишається без змін.

При аускультації над зоною ураження вислуховуються сухі хрипи і звуки тертя плеври, що потріскують, при залученні вісцерального листка.

Перебіг грибкової міцетоми легені відрізняється варіабельністю:

• в одних випадках хвороба десятиліттями залишається стабільною;
• в інших — неухильно прогресує з розвитком серйозних ускладнень (щорічна смертність від легеневих кровотеч сягає 5–15%).

Поверхневий синусит

Можливі скарги:

• відчуття закладеності носових ходів;
• виділення з носа, часто з кров’янистою домішкою;
• біль у ділянці придаткових пазух розпираючого характеру, вираженість якого збільшується після нічного сну;
• відчуття дискомфорту та тиску на перенісся;
• зниження нюху;
• головний біль, що розвивається при нахилах тулуба.

При огляді носових ходів виявляють гнійні відкладення, набряклість та почервоніння слизової оболонки.

Отомікоз

Ще одним клінічним варіантом грибкового ураження ЛОР-органів є аспергільоз вуха, що протікає у вигляді отиту (отомікозу). Патологічний процес найчастіше локалізований у зовнішньому вусі. Характерні симптоми:

• свербіж вушної раковини;
• відчуття закупорки слухового проходу;
• слизово-гнійні виділення.

Ознаки аспергільозу вуха при отоскопії:

• гіперемія та набряклість шкіри слухового каналу;
• білі або жовтувато-коричневі фрагменти грибкового міцелію, що часто поєднуються з геморагічними плямами.

Безсимптомна колонізація без інвазії

Колонізація дихальних шляхів та пазух носа конідіями або фрагментами гриба без інвазії — стан, при якому збудник ідентифікується в біоматеріалах, проте клінічних ознак захворювання не реєструється, запальна відповідь відсутня. У більшості випадків виявлення грибкової флори має випадковий характер при обстеженні пацієнтів з іншими респіраторними інфекціями.

Колонізація може бути тимчасовою, що швидко зникає при відновленні імунної функції, або тривалою, особливо за наявності хронічних легеневих змін (бронхоектазів, туберкульозних рубців).

Хронічні форми

Хронічний кавітарний (гранулематозний) аспергільоз легень

Ця патологія розвивається на тлі раніше перенесених легеневих захворювань та характеризується локальним запаленням із формуванням гранулематозних структур, що містять грибкові компоненти.

Клінічний дебют відбувається поступово. Основний симптом кавітарного аспергільозу легень — тривалий непродуктивний кашель, рідше — з незначною кількістю мокротиння. Пацієнти також скаржаться на біль у грудній клітці, дискомфорт при глибокому диханні; субфебрильне підвищення температури тіла, особливо ввечері, втрату апетиту, поступове зменшення маси тіла. Слабкість, нездужання, підвищене потовиділення вночі фіксуються при прогресуванні інфекції.

У міру розвитку фіброзу прогресують ознаки дихальної недостатності. Виникнення кровохаркання свідчить про формування порожнин та пошкодження судин. Можливе спонтанне покращення стану або перехід в інвазивний варіант при зниженні імунітету.

Хронічний некротичний аспергільоз легень

Попередні хронічні легеневі захворювання (активний або вилікуваний туберкульоз, хронічна обструктивна хвороба легень, пневмоконіоз та ін.), літній вік пацієнтів, субклінічний імунодефіцит та цукровий діабет — фактори, що значно підвищують ймовірність розвитку некрозу легеневої тканини грибкової етіології.

Морфологічно визначається інвазія збудника з подальшим формуванням некротичних вогнищ, оточених гранулематозною реакцією. При ураженні судин виникають кровотечі.

Симптоми розвиваються поступово. Переважаючий симптом на початковому етапі — непродуктивний кашель, який пізніше стає продуктивним із виділенням слизового мокротиння. Приступи кашлю виснажливі, особливо вранці. Біль у грудній клітці локалізується над осередком ураження, має колючий характер, її вираженість збільшується при вдиху. Можливі:

• значне зменшення маси тіла;
• підвищене потовиділення вночі;
• підвищення температури тіла до 37,5–38,5 °С.

При формуванні некротичних порожнин виникає кровохаркання різного ступеня тяжкості.

Інвазивні форми аспергільозу

Первинний легеневий інвазивний аспергільоз

Найбільш поширений вид інвазивного аспергільозу, який розвивається при критичній імуносупресії (глибока нейтропенія <500 клітин/мкл, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), інтенсивна цитостатична терапія, період після трансплантації). Збудник інгаляційним шляхом проникає до альвеолярних структур, де за відсутності адекватного імунного нагляду відбувається неконтрольоване розмноження міцелію з подальшою інвазією в судини та дисемінацією.

Клінічні прояви:

• різке підвищення температури тіла до 38–40 °С, яке не усувається прийомом жарознижувальних препаратів;
• швидко прогресуюча задишка;
• кашель — непродуктивний, сухий, що викликає біль у грудній клітці;
• при розвитку легеневого інфаркту виникає гострий больовий синдром;
• кров’яна мокрота, кровохаркання (кровотеча може бути профузною);
• інтоксикаційний синдром:
  • біль у м’язах та суглобах;
  • значно виражений головний біль;
  • різка слабкість, нездатність піднятися з ліжка.

Хвороба швидко ускладнюється гострою дихальною недостатністю, яка передбачає проведення штучної вентиляції легень.

Дисемінований інвазивний аспергільоз

Для захворювання характерна тяжка форма інтоксикаційного синдрому з постійною гарячкою, підвищеним потовиділенням, виснажливою слабкістю, стрімким зменшенням маси тіла. Біль локалізується в різних частинах тіла згідно з розташуванням метастатичних вогнищ.

Ураження головного мозку

Класична тріада симптомів:

• гарячка (38–40 °С);
• головний біль — дифузний, інтенсивний, погано купірується анальгетиками, може досягати максимальної оцінки за шкалою болю;
• неврологічний дефіцит — порушення свідомості (від сонливості до коми), парез, розлади координації, зору, слуху, мовлення та ін.

Прогресування захворювання блискавичне. За години розвивається виражена дезорієнтація, при ураженні стовбурових структур порушуються життєво важливі функції. Залучення до патологічного процесу менінгеальних оболонок супроводжується ригідністю потиличних м’язів, позитивними симптомами Брудзинського та Керніга, світлобоязню.

Гастроінтестинальна інвазія

Ураження шлунково-кишкового тракту, як правило, починається з товстої кишки і поширюється на тонку кишку, шлунок, стравохід. Клінічні прояви:

• абдомінальний больовий синдром різної локалізації та ступеня тяжкості. Біль може бути постійним або приступоподібним, гострим «кинджальним» (при прободінні стінки органа), що давить або ниє (при запаленні). Локалізація залежить від рівня ураження — при тонкокишковому ураженні біль періумбілікальний, при товстокишковому — у бічних відділах;
• діарея зі слизом та кров’ю;
• ознаки непрохідності кишечнику внаслідок інфільтрації та набряку стінки;
• нудота та блювання;
• при перфорації розвивається картина перитоніту — гострий біль, напруга м’язів передньої черевної стінки, позитивний симптом Щоткіна — Блюмберга;
• диспептичні симптоми.

Шкірна форма

Вогнища ураження переважно локалізуються у місцях венепункцій, ран, опіків, підвищеного потовиділення. Вони являють собою болісні щільні інфільтрати, чорного або темно-коричневого забарвлення (наслідок некрозу), гарячі на дотик. Еритема навколо інфільтрату яскрава, із чіткими межами. Можливо гнійне або геморагічне відокремлюване.

При прогресуванні в патологічний процес залучається підшкірна клітковина та фасції. Розвивається локальна напруга, набряклість навколишніх тканин, можливий розлитий некроз.

Алергічний бронхолегеневий аспергільоз

При контакті з Aspergillus fumigatus у пацієнтів з бронхіальною астмою, муковісцидозом розвивається Th2-опосередковане запалення з надмірною продукцією імуноглобуліну (Ig) E до грибкових антигенів без істинної інвазії збудника.

Основна скарга при алергічному бронхолегеневому аспергільозі — надсадний непродуктивний кашель, резистентний до стандартної терапії та кортикостероїдів. При прогресуванні кашель стає вологим із відділенням характерних коричневих слизових пробок, що містять грибкові фрагменти.

Часто розвиваються:

• напади задишки (особливо вночі): пацієнти скаржаться на неможливість зробити повноцінний вдих, відчуття здавлення у грудній клітці, дискомфорт за грудиною. Вираженість симптомів збільшується при навантаженнях під час загострення основного захворювання;
• субфебрильна (37,2–37,9 °С) або помірна (38–38,5 °С) гарячка;
• слабкість;
• нездужання;
• озноб;
• підвищене потовиділення.

Для захворювання характерна стадійність перебігу:

• гостра фаза — виражена бронхіальна обструкція, гарячка, задишка, що прогресує;
• фаза ремісії — період відносного поліпшення стану з мінімізацією симптомів та можливим відновленням респіраторної функції при адекватній терапії;
• хронічна прогресуюча фаза — неухильне підвищення тяжкості перебігу легеневого фіброзу, необоротні обмеження повітряного потоку, розвиток легеневої гіпертензії та правошлуночкової недостатності.

Особливості аспергільозу у дітей

У педіатричній практиці захворювання діагностують відносно рідко, на тлі вродженого імунодефіциту, муковісцидозу, гострих лейкозів або їх лікування.

Інвазивна форма переважно розвивається у дітей віком від 5 років. У групі ризику діти:

• з гематологічними злоякісними пухлинами, які одержують хімієтерапію;
• після трансплантації кісткового мозку;
• з первинним імунодефіцитом.

Клінічна особливість інвазивної форми в дітей віком — швидке прогресування дихальної недостатності, що передбачає проведення механічної вентиляції.

При фізикальному обстеженні виявляють:

• прискорене дихання;
• тахікардію;
• ціаноз;
• часто — мізерні аускультативні дані.

Діагностика аспергільозу

При встановленні діагнозу слід враховувати:

• наявність імунодефіциту у пацієнтів із підозрою на грибкову інфекцію;
• клінічні симптоми, описані вище;
• результати лабораторних досліджень:
  • загальний аналіз крові при аспергільозі на ранніх стадіях захворювання у імунокомпетентних пацієнтів може бути абсолютно нормальним. При тяжких інвазивних формах нерідко виявляють ознаки запалення: помірне збільшення числа лейкоцитів (зазвичай у межах 10–15•10⁹/л), зсув лейкоцитарної формули вліво зі збільшенням кількості паличкоядерних нейтрофілів. При хронічних формах можлива мікроцитарна анемія, пов’язана з тривалим кровохарканням та хронічним характером захворювання;
  • біохімічний аналіз крові — підвищення трансаміназ (аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АлАТ / АсАТ)) при ураженні печінки, рівня лужної фосфатази та білірубіну — при холестазі, рівня креатиніну та сечовини — при ураженні нирок. Рівень загального білка може бути знижений за хронічних форм патології;
  • мікробіологічне дослідження мокротиння чи бронхоальвеолярного лаважа — один із ключових методів лабораторної діагностики. При мікроскопії нативного препарату виявляють Aspergillus у вигляді розгалужених септованих гіф. Зростання колоній при культивуванні мокротиння на спеціальних живильних середовищах (середовище Сабуро, середовище Чапека) за температури 37 °C відбувається протягом 3–7 днів. Колонії найчастіше сіро-зелені або білуваті, з дрібною зернистістю. Однак слід пам’ятати, що виділення Aspergillus з мокротиння, яке завжди свідчить про інфекції, може розцінюватися як колонізація;
  • непряма гемаглютинація, імуноферментний аналіз (ІФА) — Ig класу G (позитивні) у плазмі свідчать про перенесений аспергільоз. У нормі цей маркер має бути негативним (рекомендується зіставляти результати з клінічною картиною та візуалізацією). Підвищення рівня IgE вказує на гіперчутливість, характерну для алергічного бронхопульмонального аспергільозу;
  • галактоманнан — основний серологічний маркер інфекції. Його визначають у сироватці крові та бронхоальвеолярному лаважі;
  • полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — метод дозволяє визначити наявність ДНК Aspergillus у плазмі крові, мокротинні, бронхоальвеолярному лаважі або спинномозковій рідині. ПЛР має високу чутливість і специфічність, особливо при дисемінованих формах хвороби;
• дані, отримані під час інструментальних досліджень:
  • рентгенографія органів грудної клітини — рентген-ознакою гострого інвазивного аспергільозу є осередкові або інфільтративні тіні, нерідко з двостороннім ураженням, із зонами затінення навколо вогнища, що відповідають крововиливу в тканину легень. При хронічних формах — осередки у верхніх частках легень, часто з кавітацією (порожнинами розпаду), оточені інфільтратом;
  • комп’ютерна томографія (КТ) — метод дозволяє виявити патологічні зміни на ранніх стадіях аспергільозу, уточнити локалізацію та характер ураження.

Диференційна діагностика

Диференційну діагностику слід проводити із захворюваннями, клінічна картина яких нагадує аспергільоз, такими як:

• туберкульоз легень — позитивні туберкулінові проби, виділення Mycobacterium tuberculosis при мікроскопії мокротиння або за допомогою ПЛР, типова клінічна картина з підгострим розвитком хвороби;
• бактеріальна пневмонія — більш гострий початок, позитивна динаміка при застосуванні антибактеріальних препаратів широкого спектра дії, наявність типових бактеріальних збудників при мікробіологічному дослідженні;
• пневмоцистна пневмонія — інфекційне захворювання легень, яке найчастіше розвивається в осіб з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) з рівнем CD4⁺ <200 клітин/мкл. Характерне дифузне (інтерстиціальне) ураження легень, яке на рентгенівських знімках виглядає як двостороннє «затуманення» або дрібноплямисте затемнення без чітких меж;
• хронічні неінфекційні легеневі захворювання — виключають шляхом аналізу клінічної картини, результатів КТ та серологічних маркерів.

Лікування

Дієта при аспергільозі

Адекватне харчування при аспергільозі позитивно впливає на стан імунітету. Раціон має бути повноцінним та збалансованим за основними нутрієнтами, такими як:

• білки — 1,2–1,5 г/кг/сут з різних джерел (м’ясо, риба, молочні продукти, яйця, бобові);
• жири (у тому числі ненасичені жирні кислоти омега-3 та омега-6) — необхідні для синтезу протизапальних цитокінів. Рекомендують морську рибу (тунець, лосось, скумбрію), рослинні олії (оливкову, соняшникову);
• вуглеводи — для забезпечення стабільного енергопостачання організму (хліб грубого помелу, каші, макаронні вироби з борошна грубого помелу);
• вітаміни групи B, аскорбінова кислота, вітамін Е — мають імуномодулювальну та антиоксидантну дію;
• мікроелементи:
  • цинк бере участь у дозріванні лімфоцитів та синтезі цитокінів;
  • селен входить до складу глутатіонпероксидази — важливого антиоксидантного ферменту.

Також рекомендують збільшене споживання рідини (до 2–3 л на добу за відсутності протипоказань) для полегшення відходження мокротиння та запобігання зневодненню.

Протигрибкова терапія

Лікування інвазивного аспергільозу

Застосовують системні протигрибкові препарати:

• вориконазол — тріазольний антимікотик з високою біодоступністю як при пероральному, так і внутрішньовенному введенні. Він добре проникає у тканини, зокрема центральну нервову систему, має відносно сприятливий профіль безпеки. Рекомендована доза вориконазолу становить 6 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 12 год у 1-й день (фаза насичення), потім — 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 12 год (підтримувальна доза). При переході на пероральний прийом — 200 мг 2 р/добу для дорослих пацієнтів. За необхідності добову дозу можна підвищити до 600 мг. Тривалість терапії — 6–12 тиж залежно від клінічної відповіді та розрішення факторів ризику (відновлення кількості нейтрофілів, припинення імуносупресивної терапії);
• ізавуконазол — рекомендована доза — 200 мг внутрішньовенно 3 р/добу протягом перших днів, потім 200 мг внутрішньовенно 1 р/добу або перорально у дозі 200 мг 3 р/добу протягом 2 днів, потім 200 мг 1 р/добу. Серед переваг ізавуконaзолу можна виділити нижчу гепатотоксичність, кращу переносимість, можливість прийому 1 р/добу, що підвищує прихильність до лікування;
• ліпосомальний амфотерицин B — застосовують у осіб з непереносимістю азольних препаратів, резистентністю збудника до них. Рекомендована доза — 3–5 мг/кг/добу внутрішньовенно;
• позаконазол — альтернативний препарат з нижчою активністю проти Aspergillus (порівняно з вориконазолом). Позаконазол застосовують у дозі 300 мг внутрішньовенно 1 р/добу (після фази насичення). Для оптимального всмоктування при пероральному прийомі необхідне кисле середовище, що обмежує його застосування у хворих на ахлоргідрію або одержують інгібітори протонної помпи.

Лікування хронічних форм

У схему лікування хронічних форм аспергільозу входять такі препарати:

• ітраконазол — рекомендована добова доза становить 200–400 мг, її розподіляють на 2 прийоми. Необхідно відстежувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові (цільова концентрація — 0,5–4 мкг/мл, оптимальна — 1–2 мкг/мл). Моніторинг проводять через 2 тиж після початку терапії, потім при стабілізації дози через 1 міс, далі кожні 3 міс;
• позаконазол — у дозі 300 мг/добу після фази насичення (зазвичай 300 мг 3 р/добу протягом 1–3 днів).

Тривалість курсу протигрибкової терапії досягає ≥12 міс з постійним моніторуванням стану пацієнта:

• КТ (кожні 3–6 міс) для оцінки прогресування процесу, стабілізації або розрішення;
• визначення серологічних маркерів (антитіла до Aspergillus, галактоманнан).

Особливості лікування алергічного бронхолегеневого аспергільозу

Системні кортикостероїди

Метою застосування системних кортикостероїдів є пригнічення Th2-опосередкованого запалення та гіперреактивності дихальних шляхів. Застосовують преднізолон у початковій дозі 0,5–1 мг/кг/добу протягом 2–4 тиж до отримання клінічної відповіді (зменшення вираженості клінічних проявів, ознаки регресії інфільтратів при інструментальному дослідженні, зниження рівнів IgE та еозинофілів). Потім дозу преднізолону поступово знижують (повільно та обережно, щоб уникнути рецидиву захворювання). Стандартно дозу знижують на 5–10 мг кожні 2–4 тиж. Лікування кортикостероїдами зазвичай продовжують мінімум 3–6 міс, часто — довше.

Протигрибкова терапія

Протигрибкова терапія спрямована на елімінацію колонізуючого гриба з дихальних шляхів та запобігання рецидивам хвороби. Застосовують у дозі 200 мг 2 р/добу:

• ітраконазол;
• вориконазол.

Тривалість антимікотичної терапії зазвичай становить мінімум 6 міс, але часто необхідне більш тривале лікування (12–24 міс або навіть невизначено довго при частих рецидивах).

Моніторування відповіді на терапію

Моніторування ефективності лікування відбувається за кількома параметрами:

• клінічне поліпшення — зникнення кашлю, задишки, гарячки;
• рентгенологічне розрішення інфільтратів — контрольну КТ проводять кожні 3 міс;
• нормалізація рівня загального IgE (зниження на 50% від вихідного або <1000–2000 МО/мл);
• зниження рівня еозинофілів у плазмі крові;
• нормалізація функції легень (збільшення об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) та інших показників спірометрії).

Рецидив захворювання відбувається на тлі передчасного зниження дози кортикостероїдів або припинення протигрибкової терапії. Ознаки рецидиву:

• збільшення вираженості кашлю;
• гарячка;
• виникнення нових інфільтратів на КТ;
• підвищення рівня IgE.

Анти-IgE-терапія (омалізумаб) при резистентній інфекції

При резистентності до стандартної комбінованої терапії кортикостероїдами та тріазольними антимикотиками до схеми лікування додають омалізумаб — моноклональне антитіло, яке блокує взаємодію IgE з його рецепторами на гладких клітинах і базофілах, тим самим пригнічуючи імунологічно індуковане запалення.

Дозу омалізумабу визначають за 2 критеріями:

• вихідним рівнем IgE;
• масою тіла пацієнта.

Як правило, призначають 150–375 мг омалізумабу підшкірно 1 раз на 2–4 тиж. Тривалість терапії становить мінімум 6–12 міс.

Місцеве лікування

Місцеві препарати застосовують у комплексному лікуванні поверхневих форм інфекції (у разі ураження шкіри, зовнішнього вуха, придаткових пазух носа). Рекомендують протигрибкові мазі, креми, краплі, часто поєднано із системною терапією аспергільозу.

Симптоматична терапія

Залежно від особливостей клінічної картини призначають:

• кисневу терапію за наявності гіпоксемії;
• антипіретики при гарячці (парацетамол є кращим за нестероїдні протизапальні препарати);
• протикашльові засоби центральної дії при виснажливому кашлі;
• муколітики для покращення відходження мокротиння;
• при розвитку легеневої кровотечі показана термінова гемостатична терапія, можливо бронхоскопічне втручання.

Ускладнення

Ускладнення аспергільозу часто є причиною летального результату:

• масивна легенева кровотеча — розвивається внаслідок інвазії гриба в судинну стінку та руйнування судини;
• абсцедування легень — поодинокий абсцес або множинні порожнинні новоутворення в легеневій тканині викликають значне руйнування паренхіми органу і супроводжуються дихальною недостатністю;
• сепсис і септичний шок — часто виникають при дисемінованій інфекції та характеризуються критичним станом з високою летальністю;
• ураження центральної нервової системи з розвитком абсцесів головного мозку або менінгіту;
• остеомієліт при вторинному ураженні кісток може стати причиною патологічних переломів;
• пацієнтам з інфекційним ендокардитом при ураженні клапанів серця рекомендовано проведення оперативного втручання;
• гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) розвивається при прогресуванні інвазивного аспергільозу зі значним запаленням у легеневій тканині.

Профілактика

Первинна профілактика спрямована на запобігання потраплянню спор Aspergillus в організм. В умовах стаціонарів, особливо відділень гематології та онкології, необхідні:

• ретельний благоустрій приміщень;
• регулярне вологе прибирання;
• використання повітряних фільтрів HEPA (високоефективний фільтр твердих частинок);
• підтримка позитивного тиску повітря у палатах пацієнтів високого ризику;
• регулярна дезінсекція та дезінфекція повітроводів та систем кондиціювання.

Для вторинної профілактики у хворих на високий ризик розвитку грибкової інфекції застосовують антимікотичні препарати. До групи високого ризику належать:

• особи з вираженою нейтропенією (<500 нейтрофілів/мкл) тривалістю >10 днів;
• пацієнти після трансплантації кісткового мозку (особливо у перші 100 днів після процедури), легень та інших внутрішніх органів;
• хворі на гострі лейкози під час проведення хімієтерапії;
• осіб з ВІЛ-інфекцією та рівнем CD4⁺ <50 клітин/мкл.

Застосовують низькі дози тріазолів:

• флуконазол у дозі 400 мг на добу;
• ітраконазол 200 мг на добу;
• позаконазол 400 мг 2 р/сут.

За неможливості перорального прийому призначають вориконазол або амфотерицин В ліпосомальний внутрішньовенно. Вторинна профілактика продовжується до відновлення імунітету (підвищення рівня CD4⁺ >200 клітин/мкл при ВІЛ-інфекції, відновлення числа нейтрофілів >500 клітин/мкл).

Загальні заходи профілактики:

• суворе дотримання гігієни;
• уникнення контакту з пліснявими середовищами (перепрілим листям, компостними купами, будівельними майданчиками);
• використання маски при контакті з курними середовищами;
• адекватний контроль та лікування хронічних захворювань легень.

Прогноз

При інвазивному аспергільозі у дітей та дорослих пацієнтів з вираженою нейтропенією летальність досягає 30–50% навіть при адекватному лікуванні. При дисемінованому аспергільозі з ураженням центральної нервової системи прогноз набагато гірший, летальність наближається до 80–90%.

При хронічному перебігу інфекції з адекватним лікуванням антимікотиками можлива тривала стабілізація стану. У частини пацієнтів розвивається прогресивне погіршення функції легень та дихальна недостатність.

При алергічному бронхопульмональному аспергільозі прогноз сприятливий при своєчасній діагностиці та адекватній терапії. При пізньому зверненні по медичну допомогу можливий розвиток необоротного фіброзу з дихальною недостатністю, що прогресує.

Чинники, що покращують прогноз:

• рання діагностика;
• швидкий початок протигрибкової терапії;
• відновлення імунітету (особливо збільшення числа CD4⁺ при ВІЛ-інфекції; відновлення рівня нейтрофілів);
• чутливість збудника до застосовуваних антимікотиків;
• відсутність тяжких ускладнень.