Содержание

Болезнь Шагаса — это хроническое системное инфекционное заболевание, возбудителями которого являются простейшие вида Trypanosoma cruzi. Патогенные микроорганизмы передаются человеку через укусы триатомовых клопов. Инфекция распространена преимущественно в Латинской Америке, хотя отдельные случаи заболевания регистрируются и в других, в том числе европейских странах.

Исторические данные

Заболевание было впервые описано в 1909 г. врачом Карлосом Шагасом (Carlos Chagas). Бразильский исследователь выявил его возбудителя, переносчика и детализировал клинические проявления, что сделало этот случай редким в истории медицины (один ученый полностью охарактеризовал новую нозологическую единицу — болезнь Шагаса).

Значимые исторические события:

• 1909 г. — открытие Trypanosoma cruzi и описание болезни Карлосом Шагасом;
• 1912 г. — первое описание острой формы заболевания;
• 1916 г. — установление связи между хронической кардиомиопатией и инфицированием cruzi;
• 1935 г. — разработка реакции связывания комплемента (реакция Мачадо — Герреро);
• 1962 г. — внедрение нифуртимокса в клиническую практику;
• 1972 г. — регистрация бензнидазола для лечения болезни Шагаса.

Эпидемиология болезни Шагаса

Исторически заболевание было эндемичным исключительно для сельских территорий континентальной части американского региона. Однако возрастающая миграционная активность населения несколько изменила эпидемиологическую картину. В настоящее время преобладающая часть инфицированных лиц проживает в урбанизированных центрах, а география распространения болезни Шагаса расширилась до 44 стран мира. Случаи инфекции регистрируются в Канаде, США, европейских государствах, а также в отдельных странах Западно-Тихоокеанского региона, Африканского континента и Восточного Средиземноморья.

По оценке специалистов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

• Trypanosoma cruzi инфицированы около 7 млн человек;
• риску инфицирования подвержены более 100 млн человек;
• ежегодная смертность от инфекции превышает 10 тыс. заболевших.

Этиология

Возбудитель болезни Шагаса — Trypanosoma cruzi — облигатный внутриклеточный паразит семейства Trypanosomatidae. Он относится к простейшим класса жгутиковых.

1. Т. cruzi характеризуется значительной генетической вариабельностью, которая обусловливает:

• вирулентность штаммов;
• тропизм к различным тканям;
• клинические проявления заболевания;
• ответ на фармакотерапию.

В жизненном цикле Trypanosoma cruzi выделяют 3 морфологические формы, каждая из которых адаптирована к специфическим условиям существования в различных биологических средах:

• трипомастигота — высокоспециализированная инвазивная форма паразита, циркулирующая в крови позвоночных хозяев и способная к существованию в культуральных средах. Она имеет удлиненное веретенообразное тело длиной 15–20 мкм и шириной 1,5–3 мкм с характерной S-образной изогнутостью. Центральное расположение занимает овальное ядро, содержащее хроматин и ядрышко, в заднем полюсе клетки локализуется кинетопласт — органелла, представленная митохондриальной ДНК. Хорошо развитая ундулирующая мембрана, образованная жгутиком, берет начало от кинетопласта, проходит вдоль всей длины тела паразита и выступает за передний конец на 3–5 мкм. Она обеспечивает змеевидную подвижность микроорганизма в жидких средах;
• эпимастигота — основная репликативная форма Trypanosoma cruzi в кишечном тракте насекомых-переносчиков. Морфологически она отличается более удлиненным и прямолинейным строением тела длиной 10–25 мкм при ширине 1–2 мкм, расположением кинетопласта впереди ядра. Эпимастиготы обладают высокой пролиферативной активностью, осуществляя бинарное деление каждые 12–24 ч в зависимости от условий существования в кишечнике переносчика;
• амастигота — внутриклеточная паразитарная форма, адаптированная к существованию в цитоплазме клеток позвоночных хозяев. Она имеет сферическую или слегка овальную форму с диаметром 2–5 мкм, крупное округлое ядро занимает центральную позицию в клетке, жгутик у амастигот рудиментарен. В благоприятных условиях внутриклеточной среды амастиготы делятся каждые 12–18 ч.

Патогенез болезни Шагаса

Заболевание развивается вследствие прямого повреждающего действия паразита и комплекса иммунопатологических реакций, который становится причиной хронического аутоиммунного воспаления (табл. 1).

Классификация

Основные формы болезни Шагаса в зависимости от классификационных критериев:

• по течению заболевания:
  • острая форма (продолжительность до 8–10 нед) — первичная, реактивированная (у иммунокомпрометированных);
  • хроническая — индетерминированная (бессимптомная), детерминированная (с органными поражениями);
• по клиническим проявлениям хронической формы:
  • кардиальная — выделяют 5 стадий (A, B1, B2, C, D), где на стадии A определяются структурные изменения без симптомов, B1–B2 — структурные изменения с симптомами и различными показателями фракции выброса, C — рефрактерная сердечная недостаточность, D — терминальная стадия;
  • пищеварительная — мегаэзофагус, мегаколон, смешанное поражение пищеварительного тракта;
  • смешанная — сочетание кардиальных и пищеварительных проявлений;
• по способу инфицирования:
  • векторное (через укусы триатомовых клопов);
  • врожденное (вертикальное);
  • трансфузионное;
  • трансплантационное;
  • оральное;
  • лабораторное заражение.

Клинические проявления

Симптомы болезни Шагаса определяются формой инфекционного процесса, возрастом пациента, состоянием иммунной системы и географическим штаммом возбудителя.

Острая форма

При остром течении болезни Шагаса симптоматика развивается в первые недели после инфицирования и сохраняется на протяжении 4–8 нед.

Наиболее характерное местное проявление острой формы заболевания — шагома — воспалительный инфильтрат в месте внедрения паразита. Он определяется как плотный болезненный узелок диаметром 1–3 см с выраженной гиперемией и отеком окружающих тканей. Типичная локализация шагомы — открытые участки тела. Инфильтрат сохраняется в течение 1–2 мес, постепенно рассасывается без образования рубца. При проникновении возбудителя через конъюнктиву развивается патогномоничный признак Романья — односторонний плотный отек века, часто сопровождающийся конъюнктивитом и увеличением преаурикулярных лимфатических узлов.

Системные проявления острой формы инфекции:

• выраженная лихорадочная реакция с повышением температуры тела до 38–40°C;
• общая интоксикация (слабость, недомогание, анорексия, тошнота, интенсивная головная боль);
• генерализованная лимфаденопатия (лимфатические узлы остаются подвижными и безболезненными при пальпации);
• гепатоспленомегалия — развивается у большинства пациентов с острой формой заболевания, причем увеличение селезенки обычно более выражено, чем печени. Пальпаторно определяется плотная, безболезненная селезенка, выступающая из-под края реберной дуги на 2–4 см. Увеличение печени сопровождается повышением активности трансаминаз, возможна желтуха, особенно у детей младшего возраста.

Хроническая форма

Хроническая форма болезни Шагаса развивается через 10–30 лет после первичного инфицирования в результате длительной персистенции паразита и прогрессирующих аутоиммунных нарушений.

Для индетерминированной хронической формы (60–70% инфицированных пациентов) характерно полное отсутствие клинических симптомов при положительных серологических тестах на болезнь Шагаса. У пациентов сохраняются нормальные показатели электрокардиографии, эхокардиографии и рентгенографии органов грудной клетки, а также отсутствуют нарушения функции пищеварительного тракта. Однако даже при бессимптомном течении может происходить медленное прогрессирование патологических изменений, затрагивающих миокард и нервную систему кишечника.

Кардиальная форма развивается у 20–30% инфицированных пациентов. На ранней стадии появляются нарушения ритма и проводимости при отсутствии выраженных структурных изменений сердца. Основные жалобы:

• сердцебиение;
• ощущение перебоев в работе сердца;
• боль в грудной клетке неишемического характера;
• одышка при физической нагрузке;
• быстрая утомляемость.

По мере прогрессирования патологического процесса развивается дилатационная кардиомиопатия с характерными электрокардиографическими изменениями:

• блокада правой ножки пучка Гиса;
• атриовентрикулярные блокады различной степени;
• желудочковые экстрасистолы;
• эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии.

Терминальная стадия кардиальной формы проявляется прогрессирующей застойной сердечной недостаточностью. У пациента определяются:

• одышка в покое;
• ортопноэ;
• никтурия;
• отеки нижних конечностей;
• асцит.

Высокая частота внезапной сердечной смерти связана с развитием фатальных аритмий на фоне выраженных структурных изменений миокарда.

Пищеварительная форма хронической болезни Шагаса диагностируется у 10–15% пациентов. Для нее характерно поражение интрамуральной нервной системы желудочно-кишечного тракта:

• мегаэзофагус — клинически манифестирует прогрессирующей дисфагией, первоначально для твердой пищи, а затем и для жидкости. Пациенты отмечают чувство застревания пищи за грудиной, одинофагию, регургитацию непереваренной пищи, особенно в ночное время. По мере прогрессирования развиваются нутритивные расстройства с уменьшением массы тела, белково-энергетической недостаточностью и дефицитом микроэлементов;
• мегаколон — проявляется хроническими запорами с задержкой стула на несколько дней или недель, абдоминальной болью спастического характера, выраженным вздутием живота и ощущением неполного опорожнения кишечника. При физикальном обследовании определяется скопление каловых масс и газов в расширенном кишечнике, особенно в его левых отделах.

Врожденная болезнь Шагаса

Врожденная форма инфекции развивается в результате трансплацентарной передачи возбудителя от матери к плоду и может проявляться как во внутриутробный период, так и после рождения. Признаки болезни Шагаса у новорожденных:

• задержка внутриутробного развития с низкой массой тела при рождении;
• гепатоспленомегалия различной степени выраженности;
• желтуха новорожденных, обусловленная гемолизом и нарушением функции печени;
• анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Диагностика болезни Шагаса

При диагностике инфекции следует учитывать данные клинических, эпидемиологических и лабораторных исследований.

Клиническая диагностика:

• анамнестические данные:
  • пребывание в эндемичных районах;
  • проживание в домах из самана, глины;
  • укусы крупных кровососущих насекомых;
  • переливания крови от необследованных доноров;
  • трансплантация органов;
• физикальное обследование:
  • острая форма — шагома или признак Романья, лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, признаки миокардита или менингоэнцефалита;
  • хроническая форма — признаки сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца, дисфагия, расширение отделов кишечника.

Лабораторная диагностика

Перечень лабораторных анализов при болезни Шагаса:

• паразитологические методы (для острой фазы):
  • прямая микроскопия — исследование окрашенных мазков крови (по Гимзе, Романовскому). Использование методов концентрации (микрогематокритная техника, центрифугирование) позволяет повысить чувствительность прямой микроскопии до 95%;
  • культивирование — посев крови на среды NNN, LIT (длительность исследования составляет 30–60 дней);
  • ксенодиагностика — кормление лабораторных триатомовых клопов кровью пациента в течение 30–60 дней с последующим исследованием кишечника насекомых;
• серологические методы (для хронической фазы):
  • реакция связывания комплемента (РСК) — классический метод диагностики. Титр ≥1:32 считается диагностически значимым;
  • реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) — имеет высокую чувствительность (95–100%), при этом проста в выполнении;
  • иммуноферментный анализ (ИФА) — определение IgG- и IgM-антител к антигенам возбудителя;
  • реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ);
  • иммуноблоттинг — высокочувствительный метод выявления белков, основанный на сочетании электрофореза и ИФА;
• молекулярно-биологические методы:
  • полимеразная цепная реакция (ПЦР) — определение ДНК T. cruzi в крови для количественной оценки паразитемии;
  • ПЦР в реальном времени;
• дополнительные исследования:
  • общий анализ крови — лейкоцитоз с лимфоцитозом (острая фаза), анемия (хроническая фаза), тромбоцитопения у новорожденных;
  • биохимический анализ крови — повышение уровня трансаминаз (острая фаза), креатинфосфокиназы при миокардите, электролитные нарушения при сердечной недостаточности.

Инструментальная диагностика

При необходимости используются следующие методы диагностики:

• электрокардиография:
  • нарушения ритма и проводимости;
  • блокады правой ножки пучка Гиса;
  • атриовентрикулярные блокады;
  • желудочковые экстрасистолы и тахикардии;
• холтеровское мониторирование:
  • выявление скрытых аритмий;
  • оценка вариабельности сердечного ритма;
  • мониторинг эффективности антиаритмической терапии;
• эхокардиография:
  • дилатация полостей сердца;
  • снижение фракции выброса;
  • аневризмы левого желудочка;
  • тромбы в полостях сердца;
• рентгенография органов грудной клетки;
• контрастное исследование пищевода;
• ирригоскопия.

Дифференциальная диагностика

Окончательный диагноз устанавливают после дифференциальной диагностики с другими инфекционными и соматическими заболеваниями (табл. 2).

Лечение болезни Шагаса

Современная медикаментозная терапия основывается на применении этиотропных препаратов, направленных на элиминацию паразита из организма хозяина. Эффективность лечения значительно варьирует в зависимости от фазы заболевания — в острой фазе паразитологическое излечение достигается в 90–100% случаев, тогда как в хронической фазе этот показатель снижается до 20–60%.

Этиотропная терапия

Абсолютное показание к началу этиотропной терапии — острая фаза заболевания независимо от возраста пациента. При хроническом течении болезни Шагаса лечение рекомендуется в следующих случаях:

• пациенты в возрасте младше 18 лет;
• женщины репродуктивного возраста для предотвращения вертикальной передачи возбудителя;
• реактивация инфекции у иммунокомпрометированных пациентов (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, онкологические заболевания);
• трансплантация органов от серопозитивного донора реципиенту.

У взрослых пациентов (в возрасте младше 50 лет) с индетерминантной формой хронической инфекции лечение возможно при отсутствии противопоказаний. Этиотропная фармакотерапия не рекомендуется пациентам с выраженными кардиальными или пищеварительными проявлениями в связи с низкой эффективностью и высоким риском побочных эффектов.

В схему лечения входят 2 основных препарата:

• бензнидазол (I линия терапии) — производное нитроимидазола с более высоким профилем безопасности (по сравнению с нифуртимоксом). Суточная доза для взрослых составляет 5–7 мг/кг массы тела, она рассчитана на 2 приема. Продолжительность терапии — 60 дней. Основные побочные эффекты: дерматит, периферическая нейропатия, угнетение костного мозга. Эффективность лекарственного средства достигает 85–95% в острой фазе и 20–60% в хронической индетерминантной форме;
• нифуртимокс — нитрофурановое производное, оказывающее трипаноцидное действие. Доза для взрослых составляет 8–10 мг/кг/сут, ее разделяют на 3–4 приема. Длительность курса варьирует от 60 до 90 дней. Механизм действия препарата основан на образовании свободных радикалов, которые повреждает ДНК паразита. Препарат часто вызывает побочные эффекты (тошноту, рвоту, головную боль, периферическую полинейропатию). У детей доза составляет до 15–20 мг/кг/сут в связи с более быстрым метаболизмом действующего вещества.

Контроль эффективности лечения заболевания осуществляется с помощью серологических методов диагностики. Снижение титров антител к T. cruzi отмечается постепенно — серонегативность достигается в течение 2–5 лет после успешного лечения у детей и 10–20 лет у взрослых. Молекулярные методы (ПЦР) используются для контроля паразитемии в первые месяцы после терапии.

Симптоматическая и патогенетическая терапия

При развитии хронической кардиомиопатии применяются:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприл) для контроля сердечной недостаточности;
• блокаторы бета-адренорецепторов (метопролол) для коррекции аритмий;
• антикоагулянты (варфарин) при высоком тромбоэмболическом риске;
• диуретики (фуросемид) для контроля задержки жидкости.

При полной атриовентрикулярной блокаде требуется имплантация кардиостимулятора. Трансплантация сердца рассматривается в терминальной стадии заболевания.

Лечение мегаэзофагуса включает:

• эндоскопическую баллонную дилатацию нижнего пищеводного сфинктера;
• инъекции ботулотоксина типа А в дозе 80–100 Ед. для снижения тонуса сфинктера;
• хирургическую лапароскопическую миотомию по Хеллеру с фундопликацией.

При мегаколоне рекомендуют консервативную терапию осмотическими слабительными (лактулоза), очистительными клизмами, прокинетиками (домперидон). В запущенных случаях патологии выполняется хирургическая резекция пораженных участков толстой кишки с наложением анастомоза.

Осложнения

Осложнения болезни Шагаса развиваются преимущественно в хронической фазе заболевания. Их тяжесть коррелирует с длительностью инфекционного процесса и индивидуальной реактивностью организма:

• хроническая кардиомиопатия — развивается у 20–30% инфицированных и характеризуется прогрессирующей дилатацией камер сердца с нарушением систолической функции. Фракция выброса левого желудочка снижается менее 40% с развитием рефрактерной к стандартной терапии сердечной недостаточности;
• нарушения ритма (желудочковые аритмии, полная атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла и др.);
• тромбоэмболические осложнения (системные эмболии, легочная тромбоэмболия, инсульты кардиоэмболического генеза) — развиваются вследствие формирования пристеночных тромбов в дилатированных полостях сердца при снижении сократительной функции миокарда. Риск тромбоэмболии коррелирует со степенью дисфункции левого желудочка;
• внезапная сердечная смерть составляет 55–65% всех летальных исходов при кардиальной форме заболевания и часто является первым проявлением инфекции;
• аспирационная пневмония — развивается вследствие заброса содержимого пищевода в легкие;
• плоскоклеточный рак — возможное последствие хронической пищеварительной формы болезни Шагаса. Малигнизацию обусловливает длительное течение инфекции с воспалительным процессом и дисплазией слизистой оболочки пищевода;
• перфорация кишечника при мегаколоне — требуется экстренное хирургическое вмешательство;
• неврологические осложнения — диагностируются редко, преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов. Возможны: менингоэнцефалит с развитием очаговой неврологической симптоматики, церебральные абсцессы, периферическая нейропатия;
• у серопозитивных беременных риск вертикальной передачи болезни Шагаса составляет 2–5%. Инфекция осложняется преждевременными родами с вероятной внутриутробной гибелью плода.

Профилактика

Учитывая причины болезни Шагаса, основными мероприятиями первичной профилактики являются:

• улучшение жилищных условий в эндемичных регионах;
• использование инсектицидов длительного действия (пиретроиды) для обработки жилищ 2 раза в год;
• замена соломенных и глинобитных стен на материалы, непригодные для проживания триатомовых клопов.

Контроль трансфузионной передачи инфекции обеспечивается обязательным серологическим тестированием всех доноров крови с помощью ИФА и РПГА, использованием методов инактивации паразитов в донорской крови (обработка генцианвиолетом в концентрации 250 мкг/мл, фотодинамическая терапия), скринингом доноров органов в эндемичных регионах.

Профилактика алиментарного пути передачи включает пастеризацию свежевыжатых соков (особенно из сахарного тростника и асаи) в эндемичных областях, контроль качества пищевых продуктов на предприятиях общественного питания и санитарно-гигиенические мероприятия на предприятиях пищевой промышленности. Особое внимание уделяется контролю качества продуктов в школьных столовых и детских учреждениях.

Среди мероприятий вторичной профилактики выделяют:

• скрининговые программы в группах риска (мигранты из эндемичных регионов, беременные, реципиенты донорских органов);
• серологическое обследование детей серопозитивных матерей в возрасте 9–12 мес для исключения материнских антител;
• регулярное тестирование лиц, проживающих в эндемичных регионах.

Для предотвращения возникновения осложнений заболевания рекомендуют:

• регулярное кардиологическое наблюдение с выполнением электрокардиографии, эхокардиографии и холтеровского мониторирования каждые 6–12 мес;
• мониторинг функции пищеварительной системы с контрастной рентгенографией пищевода и толстой кишки;
• профилактику тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами при наличии показаний.

Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции рекомендуется всем пациентам для снижения риска декомпенсации сердечной недостаточности.

Прогноз

При своевременной диагностике острой фазы инфекции летальность не превышает 2–8% случаев, при этом наиболее высокие показатели смертности отмечаются у детей первого года жизни и пациентов с иммуносупрессией. Полное паразитологическое излечение достигается в 60–85% случаев при лечении бензнидазолом и в 70–95% при применении нифуртимокса.

В хронической фазе 70–80% пациентов с индетерминантной формой остаются асимптомными в течение всей жизни при условии отсутствия иммуносупрессии. Ежегодный риск прогрессирования в симптомную форму составляет 1–3%, при этом кардиальные проявления развиваются в 2–3 раза чаще пищеварительных. Средняя продолжительность жизни после манифестации симптомов у пациентов с кардиальной формой составляет 6–8 лет. 10-летняя выживаемость при развитии сердечной недостаточности составляет 20–40%, показатели значительно хуже при фракции выброса менее 30%. Основными причинами смерти являются прогрессирующая сердечная недостаточность и внезапная сердечная смерть.

Пищеварительная форма характеризуется более благоприятным прогнозом с медленно прогрессирующим течением и хорошим ответом на хирургическое лечение мегаформ при своевременной диагностике.

Благоприятные прогностические факторы:

• молодой возраст при инфицировании (младше 15 лет);
• раннее начало этиотропной терапии в первые 6 мес от начала заболевания;
• индетерминантная форма хронической инфекции;
• отсутствие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Неблагоприятные факторы:

• позднее начало лечения (более 10 лет от предполагаемого инфицирования);
• наличие кардиальных проявлений с нарушениями ритма;
• иммуносупрессивные состояния;
• пожилой возраст старше 50 лет;
• высокая паразитемия, определяемая методом ПЦР.