РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 5 мг блистер, № 28

Розувастатин 5 мг

№  UA/12605/01/01 от 16.08.2017 По рецепту B

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 28, № 100

Розувастатин 10 мг

№  UA/12605/01/02 от 16.08.2017 По рецепту B

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 28, № 100

Розувастатин 20 мг

№  UA/12605/01/03 от 16.08.2017 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник ХС. Первичным местом действия розувастатина является печень, где осуществляется регулирование уровня ХС.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, а также захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин уменьшает избыточное количество ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и увеличивает количество ХС ЛПВП. Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-1 (АпоА-1). Розувастатин также снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала терапии, а через 2 нед лечения — 90% от максимально возможного. Максимальный эффект достигается на 4-й неделе и поддерживается при дальнейшем приеме.

Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч. Абсолютная биодоступность составляет ≈20%.

Распределение. Розувастатин накапливается в печени, которая является местом первичного синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе абсорбировавшееся и неабсорбировавшееся действующее вещество), остальное количество — с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. T½ из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Не отмечалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса. При исследовании фармакокинетики выявлено, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в ≤7 баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять низкую дозу препарата.

Дети. У двух фармакокинетических исследованиях розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет и 6–17 лет (всего 214 пациентов) показано, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или ниже. Экспозиция розувастатина по дозе и времени была прогнозируемая в течение двухлетнего периода.

ПОКАЗАНИЯ

лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета или другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим мерам по снижению содержания липидов (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда проведение такой терапии нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ

до начала терапии пациента следует перевести на стандартную диету со сниженным содержанием ХС, которую ему следует соблюдать в дальнейшем при терапии. Дозы подбирают индивидуально с учетом цели терапии и ответа на нее, следуя текущим согласованным рекомендациям.

Розувастатин можно принимать в любое время в течение дня, независимо от приема пищи. Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза — 5/10 мг внутрь 1 раз в сутки для пациентов, не получавших препараты группы статинов раньше, или пациентов, применявших ранее другие препараты — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальные показатели: уровень ХС и риск со стороны сердечно-сосудистой системы, а также риск побочных явлений. Коррекция дозы с ее повышением при необходимости осуществляется через 4 нед. Из-за повышения частоты случаев побочных реакций при приеме препарата в дозе 40 мг по сравнению с более низкими дозами повышение дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией тяжелой степени, при высоком риске развития явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, когда прием препарата в дозе 20 мг не обеспечивает желаемого результата, при условии регулярного проведения врачебного контроля.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе исследования влияния препарата на снижение риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут.

Лица пожилого возраста. При применении препарата в возрасте ≥70 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Последующей коррекции дозы, обусловленной возрастом пациента, не требуется.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы при почечной недостаточности легкой и умеренной степени не требуется.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 5 мг. Применение розувастатина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано в любых дозах.

Печеночная недостаточность. Повышения показателей системного влияния розувастатина при приеме пациентами с печеночной недостаточностью с ≤7 баллами по шкале Чайлда — Пью не отмечено. При приеме пациентами с печеночной недостаточностью с 8 и 9 баллами по шкале Чайлда — Пью выявлено повышение показателей системного влияния розувастатина. При лечении пациентов такой категории следует также регулярно проверять функцию почек. Опыта применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью >9 баллов по шкале Чайлда — Пью нет. Применение розувастатина у пациентов с обострением заболеваний печени противопоказано.

Раса. Отмечено повышение показателей системного воздействия при применении препарата у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг.

Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять низкую дозу розувастатина.

Режим дозирования для пациентов, склонных к миопатии. Рекомендуемая начальная доза — 5 мг.

Одновременное применение. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, надо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу препарата.

Дети. В педиатрической практике препарат назначает исключительно врач. Применять у детей и подростков в возрасте 10–17 лет (мальчики — по достижении пубертатного развития стадии I или выше по Таннеру, девушки — не ранее чем через 1 год после менархе).

Начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Обычный диапазон доз — 5–20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости, согласно рекомендациям к применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием ХС, которую следует соблюдать и в период проведения лечения. Безопасность и эффективность применения препарата в дозе 20 мг в терапии этой популяции не исследовали.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата. Заболевания печени в стадии обострения, в том числе при постоянном повышении концентрации плазменных трансаминаз невыясненной этиологии, а также повышение концентрации плазменных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Миопатия. Одновременное применение циклоспорина. Противопоказано в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам, склонным к миопатии/рабдомиолизу. К факторам предрасположенности относятся: нарушение функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов — ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; хронический алкоголизм; состояния, при которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови; монголоидная раса; одновременное применение фибратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет1.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.

Психические расстройства: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гинекомастия.

Общие нарушения: часто — астения; частота неизвестна — отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

1Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).

Влияние на почки: при приеме розувастатина отмечалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Повышение содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества до ++ и больше на различных этапах терапии зафиксировано у <1% пациентов при получении препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов при применении препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержания от полного отсутствия или незначительного количества до + отмечалось при получении препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений, в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетные мышцы: поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно >20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось зависящее от дозы повышение уровня КФК. В большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При повышении уровня КФК >5 ВГН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печень: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности трансаминаз, зависящее от дозы, отмечалось у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

При применении некоторых из статинов возникали такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно повышением активности печеночных трансаминаз) возрастает при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе пострегистрационного применения препарата идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциирующихся с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят после отмены статинов, а также характеризуются разным временем до появления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).

Дети. Повышение уровня КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

нарушения со стороны почек. Протеинурия канальцевого происхождения, подтвержденная лабораторно, отмечалась при применении розувастатина в высоких дозах, особенно 40 мг, в большинстве случаев нарушения имели временный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством развития острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Частота тяжелых нарушений со стороны почек возрастает при приеме препарата в дозе 40 мг. При назначении препарата в дозе 40 мг в программу стандартного мониторинга необходимо обязательно включить исследование функции почек.

Нарушения со стороны скелетных мышц. Нарушения в виде миалгии (нечасто — рабдомиолиза) отмечались на фоне приема розувастатина в любых дозах, чаще всего >20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие. Следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при применении в дозе 40 мг.

Определение уровня КФК. Определение уровня КФК не следует проводить после активной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин повышения концентрации КФК из-за возможности получения ложноположительных результатов. В случае повышения концентрации КФК до начала терапии (>5 ВГН) повторное определение уровня КФК для проверки полученного результата следует провести через 5–7 дней. Если результаты повторного анализа подтверждают предварительные данные — повышение концентрации КФК (>5 ВГН), лечение начинать не следует.

До начала терапии. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять у пациентов, склонных к миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются: нарушение функции почек, гипотиреоз, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов — ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, хронический алкоголизм, возраст >70 лет, ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови, одновременное применение фибратов. При назначении препарата таким пациентам следует тщательно оценить соотношение польза/риск; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае повышения концентрации КФК до начала терапии (>5 ВГН) лечение начинать не следует.

В период терапии. При появлении непонятной боли в мышцах, слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой, следует немедленно обратиться к врачу. В таких случаях необходимо определение концентрации КФК. Терапию следует отменить при значительном повышении концентрации КФК (>5 ВГН) или при тяжелых симптомах со стороны мышц, являющихся причиной дискомфорта (даже при уровне КФК ≤5 ВГН). После устранения симптомов и нормализации уровня КФК возможно возобновление терапии розувастатином или альтернативными препаратами — ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КФК при отсутствии симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротической миопатии являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, сохраняющееся даже после отмены статинов. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозита и миопатии у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Польза от влияния на снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать, учитывая потенциальный риск подобного комбинированного применения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует принимать одновременно с препаратами для системного применения, содержащими фузидиевую кислоту, и в течение 7 дней после отмены фузидиевой кислота. Пациентам, для которых системное применение фузидиевой кислоты является необходимым, следует прекратить прием статинов на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидиевую кислоту в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц, или при появлении боли в мышцах.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидиевой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезного острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, которое провоцирует развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Нарушения со стороны печени. Как и другие препараты — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин Сандоз следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Рекомендуется проводить мониторинг функции печени до, а также через 3 мес после начала терапии. Дальнейший прием розувастатина следует отменить или снизить дозу препарата в случаях, когда уровень плазменных трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН. Частота случаев тяжелых нарушений со стороны печени (проявлениями которых преимущественно является повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период выше на фоне приема препарата в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома основное заболевание следует вылечить до начала терапии розувастатином.

В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не возобновлять лечение розувастатином.

Раса. В исследованиях фармакокинетики выявлено увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина; начальная доза должна составлять 5 мг. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина отмечена у лиц, принимавших розувастатин с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, применяющих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Интерстициальное заболевание легких. Сообщалось об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов группы статинов, особенно при длительной терапии. Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечено повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.

В исследованиях показано, что розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении розувастатина и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте 10–17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 нед исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено.

В исследованиях у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КК >10 ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Непереносимость лактозы. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение розувастатина противопоказано. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает пользу от терапии. Результаты исследований на животных свидетельствуют об ограниченном отсроченном токсическом воздействии. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует немедленно отменить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и с учетом того, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Опыт применения препарата в терапии детей в возрасте до 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (в возрасте 8–10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Итак, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии детей в возрасте до 10 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения, которое иногда возникает на фоне терапии.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин. Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии (см. таблицу).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможно значительное повышение показателей влияния розувастатина. Известно, что при одновременном применении розувастатина у здоровых добровольцев в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), наблюдалось увеличение показателя AUC0–24 розувастатина в состоянии динамического равновесия в 3 раза, а показателя Cmax — в 7 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной коррекции дозы препарата, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к повышению показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Известно, что специфического взаимодействия с лекарственными средствами, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидают, однако не исключено фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибраты, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, которую применяют для снижения содержания липидов (≥1 г/сут), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, вследствие того, что эти препараты могут вызвать развитие миопатии и при отдельном применении. Прием препарата в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов. Применение препарата у таких пациентов рекомендуется начинать с дозы 5 мг/сут.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты. Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC (0–t) на 20%, а Cmax розувастатина — на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, вызванного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP 2А6 и CYP 3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается повышение экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, отмечаемую при приеме суточной дозы 40 мг розувастатина в отсутствие взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатина при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатина при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазанавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Таблица. Влияние на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) лекарственных средств, вводимых одновременно

Режим дозирования лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин, 75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней 7,1 раза ↑
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза 3,1 раза ↑
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 2,8 раза ↑
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней 2,1 раза ↑
Клопидогрель нагрузочная доза 300 мг, в дальнейшем — 75 мг 1 раз в сутки 20 мг, разовая доза 2 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза 1,9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза 1,6 раза ↑
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней 1,5 раза ↑
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза 1,4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Данных нет 1,4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза 1,4 раза** ↑
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 1,2 раза** ↑
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза
Алеглитазар 0,3 мг 7 дней 40 мг, 7 дней
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней 10 мг, 7 дней
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней 20 мг, разовая доза
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней 80 мг, разовая доза
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза 20% ↓
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг, разовая доза 47% ↓

*Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.

**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства. Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других препаратов — ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих препараты — антагонисты витамина К (например варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя МНО. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к повышению значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные по приему розувастатина на фоне гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, аналогичное воздействие не исключено. Однако подобную комбинацию широко применяли у женщин в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства. Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сочетанно применяли с антигипертензивными, гипогликемическими средствами и гормонозаместительной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двух- и пятикратным увеличением показателей равновесной AUC (0–24) и Cmax розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая редкие летальные случаи) у пациентов, применяющих эту комбинацию.

Если системное применение фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в случае передозировки пациенту следует провести симптоматическое лечение, при необходимости — поддерживающую терапию. Необходим мониторинг функций печени и уровня КФК. Проведение гемодиализа нецелесообразно.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С.

3-11-КРД-РЕЦ-1117

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® в городах Украины

Винница 135.95 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 129.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Винница, ул. Ващука Николая, 14, тел.: +380432468145

Ивано-Франковск 153.00 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 153 грн./уп.
«D.S.» Ивано-Франковск, ул. Днестровская, 16А

Киев 143.82 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 117.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, ул. Драгоманова, 2, тел.: +380442239551

Львов 145.30 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 124.15 грн./уп.
«АПТЕКА ЗНАХАРЬ» Львов, ул. Хмельницкого Богдана, 1, тел.: +380322645337

Одесса 170.46 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 119.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, ул. Героев обороны Одессы, 52А, тел.: +380487550055

Ровно 141.95 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 141.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ровно, ул. Юбилейная, 11, тел.: +380362622017

Ужгород 163.61 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 153.75 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, пл. Корятовича, 8/1, тел.: +380504340968

Чернигов 146.96 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 136.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, просп. Мира, 193, тел.: +380462253352

Черновцы 147.48 грн./уп.

РОЗУВАСТАТИН САНДОЗ® табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер № 28, Sandoz ..... 134.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черновцы, ул. Шевченко Тараса, 5, тел.: +380372523600