АЛЗЕПИЛ

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/о 5 мг блистер, № 28

Донепезила гидрохлорид 5 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400.

№  UA/10701/01/01 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту B

табл. п/о 10 мг блистер, № 28

Донепезила гидрохлорид 10 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400.

№  UA/10701/01/02 от 03.09.2015 до 03.09.2020 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозгу. Ингибируя холинестеразу в головном мозгу, донепезил блокирует распад ацетилхолина, который осуществляет передачу нервного возбуждения в ЦНС. Донепезил ингибирует ацетилхолинэстеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в структурах, расположенных в основном вне ЦНС.

После однократного приема донепезила в дозах 5 или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы оценивается в мембранах эритроцитов и составляет 63,6 и 77,3% соответственно.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями шкалы ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Фармакокинетика. Cmax в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови и AUC повышаются пропорционально дозе. Т½ составляет около 70 ч, поэтому повторное применение препарата 1 раз в сутки постепенно приводит к равновесному состоянию, которое достигается в течение 3 нед от начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно изменяются в течение дня. Пища не влияет на всасывание донепезила.

Донепезил связывается с белками плазмы крови на 95%. Распределение донепезила в разных тканях изучено недостаточно. Теоретически донепезил и его метаболиты могут сохраняться в организме до 10 сут.

Метаболизм/выведение. Донепезила гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде и подвергается биотрансформации системой цитохрома Р450 с образованием многочисленных метаболитов; некоторые из них не установлены.

После однократного введения 5 мг донепезила, меченного 14С, доля неизмененного донепезила в плазме крови составляет 30% введенной дозы, 6-О-десметилдонепезила — 11% (единственный метаболит, который имеет схожую активность с донепезилом), донепезил-цис-М-оксида — 9%, 5-О-десметилдонепезила — 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила — 3%. Около 57% введенной радиоактивной дозы выявлено в моче (17% в виде неизмененного донепезила) и 14,5% — в кале; это свидетельствует о том, что первичными путями выведения препарата являются биотрансформация и экскреция с мочой. Сведений о возможности энтероренальной рециркуляции донепезила и/или любого его метаболита нет. Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т½ около 70 ч. Средние уровни донепезила в плазме крови больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушение функции печени легкой и средней степени, а также нарушение функции почек существенно не влияют на клиренс донепезила.

ПОКАЗАНИЯ

симптоматическое лечение болезни Альцгеймера легкой или средней тяжести.

ПРИМЕНЕНИЕ

взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста. Лечение начинают с дозы 5 мг/сут (прием 1 раз в сутки). Алзепил следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Дозы 5 мг/сут следует придерживаться в течение не менее 1 мес, чтобы обеспечить как можно более ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации донепезила. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг/сут в течение 1 мес дозу донепезила можно повысить до 10 мг/сут (прием 1 раз в сутки). Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических исследованиях не изучали.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока есть терапевтическая польза. Таким образом, клиническую пользу донепезила следует регулярно оценивать. Если доказательств терапевтического эффекта больше нет, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Индивидуальный ответ на донепезил прогнозировать невозможно.

При отмене лечения отмечают постепенное уменьшение выраженности благоприятного эффекта донепезила.

Нарушение функции почек и печени. Для пациентов с нарушением функции почек можно придерживаться той же схемы дозирования, поскольку клиренс донепезила не будет изменяться при этом состоянии.

Из-за возможного увеличения экспозиции при легкой или умеренной печеночной недостаточности повышение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к донепезилу гидрохлориду, производным пиперидина или любым вспомогательным веществам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью любого компонента препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, превышающей уровень редких случаев, указаны ниже по категориям «Система-орган-класс» и по частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Система-орган-класс Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко
Инфекции и инвазии   Простуда, ринит      
Метаболические и алиментарные нарушения   Анорексия      
Со стороны психики   Галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, состояние тревожности      
Со стороны нервной системы   Синкопе*, головокружение, бессонница Эпилептические приступы, судороги* Экстрапирамидные симптомы Злокачественный нейролептический синдром, ночные кошмары, необычные сновидения
Со стороны сердечно-сосудистой системы     Брадикардия Синоатриальная блокада, AV-блокада, инсульт  
Со стороны пищеварительной системы Тошнота, диарея Рвота, диспепсия, дискомфорт в животе Желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и двенадцатиперстной кишки (риск образования повышается при сочетанном применении с НПВП)    
Со стороны печени и желчевыводящих путей       Печеночная дисфункция, в том числе гепатит***  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Сыпь, зуд      
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани   Мышечные судороги      
Со стороны почек и мочевыводящих путей   Недержание мочи      
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Головная боль Повышенная утомляемость, боль      
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования     Незначительное повышение плазменной концентрации мышечной КФК    
Травмы, отравления и процедурные осложнения   Травматизм      

*При обследовании пациентов по поводу синкопе или судорог следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

**Сообщалось о галлюцинации, возбуждении и агрессивном поведении, проходивших после снижения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, которая не объясняется очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

лечение следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики болезни Альцгеймера и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать согласно общепринятым рекомендациям (например DSM, IV, ICD 10 — Международная классификация болезней, 10-й выпуск). Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, если есть человек, ухаживающий за пациентом, который будет постоянно контролировать прием таблеток. Поддерживающую терапию необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента отмечают терапевтический эффект. В связи с этим необходимо регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтического эффекта нет, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. Индивидуальную реакцию на донепезил предусмотреть невозможно. Эффективность донепезила у больных с тяжелой деменцией Альцгеймера, другими типами деменции и другими типами нарушения памяти (например возрастное снижение когнитивной функции) не изучали.

Анестезия. Как ингибитор холинэстеразы, Алзепил способен усилить сукцинилхолиновую миорелаксацию во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения. Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут выявлять ваготонические эффекты на ЧСС (например вызывать брадикардию). Риск подобных нарушений имеет особое значение у больных с синдромом слабости синусного узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например при синоатриальной или AV-блокаде).

Сообщалось о головокружении и судорожных приступах. При обследовании таких пациентов необходимо учитывать возможность развития сердечной блокады или длинных пауз в синусном ритме.

Желудочно-кишечные нарушения. Необходимо тщательное наблюдение больных с риском развития язвы, например пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или больных, которые получают НПВП. Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не выявлено повышения частоты развития язвы или желудочно-кишечного кровотечения.

Заболевания органов мочеполовой системы. Холиномиметики могут вызывать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не отмечен в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния. Считают, что холиномиметики в определенной степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усилить или вызвать экстрапирамидные симптомы.

Нарушение функции легких. Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью пациентам с БА или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения Алзепила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергических рецепторов.

Тяжелая печеночная недостаточность. Данные относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией. С участием пациентов, которые отвечают критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции, было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 мес. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составляла 2/198 (1%) при применении донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4%) при применении донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5%) при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составляла 4/208 (1,9%) при применении донепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4%) при применении донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5%) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составляла 11/648 (1,7%) при применении донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0%) при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединенной группе применения донепезила (1,7%) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1,1%), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших или донепезила гидрохлорид, или плацебо, была вызвана различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у лиц пожилого возраста с существующими сосудистыми заболеваниями. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых явлений не отличалась разница в частоте этих явлений между группами применения донепезила и плацебо.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n=4 146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n=6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения донепезила.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как сообщалось, ЗНС развивается очень редко в связи с применением донепезила, особенно у пациентов, которые параллельно получают нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента развились признаки и симптомы, указывающие на ЗНС или состояния с непонятной высокой температурой тела без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение должно быть прекращено.

Период беременности и кормления грудью. Не рекомендуют применять препарат в период беременности и кормления грудью.

Дети. Алзепил не рекомендуют применять у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может вызывать ухудшение способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и судороги мышц, в основном в начале лечения или при повышении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять транспортными средствами или механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не угнетают метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм донепезила гидрохлорида не изменяется при одновременном применении дигоксина и циметидина.

Исследования in vitro показали, что метаболизм донепезила осуществляется при участии фермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP 3A4 и 2D6 соответственно) подавляют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP 3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP 2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Для донепезила характерен потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами, которые оказывают антихолинергическое действие. Также существует возможность взаимного усиления действия при одновременном применении с донепезилом таких лекарственных средств, как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или блокаторы β-адренорецепторов, способные влиять на сердечную проводимость.

При одновременном применении с донепезилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопиролат, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, который характеризуется выраженной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением функции дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, которая может привести к смерти в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любой передозировке, показаны общие поддерживающие мероприятия. Как антидот при передозировке донепезила могут быть применены антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуют в/в введение атропина сульфата, дозу которого титруют до достижения эффекта: начальная доза составляет 1–2 мг/кг массы тела в/в, затем дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны АД и ЧСС при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиролат. Неизвестно, могут ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой