Фелодип (Felodip)
Фелодипін - 5 мг
фармакодинаміка. Фелодипін ― вазоселективний блокатор кальцієвих каналів, який знижує АТ шляхом зниження периферичного судинного опору. У терапевтичних дозах фелодипін вибірково впливає на гладкі м’язи артеріол, не чинить безпосереднього впливу на скоротливість та провідність серця. Препарат не впливає на гладкі м’язи вен та адренергічні вазомоторні механізми, відповідно, прийом фелодипіну не пов’язаний із симптомами ортостатичної гіпотензії. Фелодипін виявляє помірний натрійуретичний та діуретичний ефект, відповідно, не спричиняє затримки рідини в організмі.
Фелодипін є ефективним при різних ступенях АГ. Його можна застосовувати в якості монотерапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами, наприклад блокаторами β-адренорецепторів, діуретиками або інгібіторами АПФ для посилення антигіпертензивної дії. Фелодипін знижує систолічний та діастолічний АТ і його можна призначати при ізольованій систолічній АГ. Фелодипін зберігає свою антигіпертензивну ефективність також у комбінації з НПЗП.
Фелодипін чинить антиангінальну та протиішемічну дію завдяки впливу на баланс між споживанням і постачанням міокарда киснем. Фелодипін знижує опір коронарних судин. Кровотік через коронарні судини і насичення міокарда киснем також підвищуються завдяки дилатації епікардіальних артерій та артеріол. Фелодипін ефективно попереджає утворення і розвиток спазму коронарних судин. Зниження системного АТ, зумовлене фелодипіном, послаблює постнавантаження на лівий шлуночок і знижує потребу міокарда в кисні.
Фелодипін поліпшує переносимість навантажень і знижує частоту виникнення нападів у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги. Пацієнтам зі стабільною стенокардією фелодипін можна призначати як монотерапію або в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів.
Фелодипін є ефективним засобом, який добре переноситься дорослими пацієнтами, незважаючи на вік, расу, а також пацієнтами з супутніми захворюваннями, такими як застійна серцева недостатність, БА та інші обструктивні захворювання легень, ниркова недостатність, цукровий діабет, подагра, гіперліпідемія, феномен Рейно, а також пацієнтами після трансплантації нирок. Фелодипін не впливає на глікемію і ліпідний профіль.
Місце і механізм дії. Основна фармакодинамічна характеристика фелодипіну полягає у високому ступені судинної селективності. Міогенно активні гладкі м’язи резистивних артеріол особливо чутливі до дії фелодипіну. Фелодипін пригнічує електричну та скоротливу активність гладких м’язів судин, впливаючи на кальцієві канали у клітинній мембрані.
Гемодинамічні ефекти. Первинний гемодинамічний ефект фелодипіну полягає у зниженні загального периферичного судинного опору, що призводить до зниження АТ. Цей ефект залежить від дози. Загалом зниження АТ досягається через 2 год після однократного прийому і триває щонайменше 24 год, а співвідношення Т/Р (trough/peak — співвідношення кінцевого і пікового ефекту) досягає величин значно вищих, ніж 50%. Існує позитивне співвідношення між концентрацією фелодипіну в плазмі крові, зниженням периферичного судинного опору та АТ.
Серцеві ефекти. У терапевтичних дозах фелодипін не впливає на скоротливість серця, AV-провідність та рефрактерний період AV-вузла. Гіпотензивна терапія фелодипіном пов’язана зі значною регресією існуючої гіпертрофії лівого шлуночка.
Ниркові ефекти. Фелодипін чинить незначну натрійуретичну та діуретичну дію, оскільки знижує тубулярну реабсорбцію натрію. Фелодипін не впливає на добове виведення калію або альбуміну. Судинний опір нирок знижується після прийому фелодипіну. Нормальна швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) не змінюється. У пацієнтів із порушеною функцією нирок у процесі лікування фелодипіном ШКФ може підвищуватися.
У пацієнтів, які приймають циклоспорин після трансплантації нирок, фелодипін знижує АТ, покращує кровотік у нирках і ШКФ. Фелодипін може покращувати функціонування трансплантату на ранніх стадіях після трансплантації.
Ефективне зниження високого АТ особливо корисне у підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом.
Клінічна ефективність. У дослідженні HOT (Hypertension Optimal Treatment — «Оптимальне лікування артеріальної гіпертензії») вивчали залежність великих серцево-судинних подій (гострий інфаркт міокарда, інсульт та летальний наслідок через серцево-судинне захворювання) від цільового діагностичного АТ ≤90 мм рт. ст., ≤85 мм рт. ст. та ≤80 мм рт. ст. та досягнутого показника АТ, при цьому фелодипін застосовувався як базисна терапія.
Загалом 18 790 пацієнтів з АГ (діастолічний АТ 100–115 мм рт. ст.) віком 50–80 років знаходилися під наглядом протягом в середньому 3,8 року (3,3–4,9 року). Фелодипін застосовувався як монотерапія або в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів та/або інгібітором АПФ та/або діуретиком. Позитивними результатами дослідження було зниження систолічного і діастолічного АТ до 139 і 83 мм рт. ст. відповідно.
У дослідженні STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 — «Шведське дослідження за участю пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією–2»), в якому брали участь 6614 пацієнтів віком 70–84 роки, блокатори кальцієвих каналів, що є похідними дигідропіридину (фелодипін та ісрадипін), показали такий самий попереджувальний ефект, що стосується частоти серцево-судинних захворювань та смертності внаслідок серцево-судинної патології, як інші загальновживані класи антигіпертензивних лікарських засобів ― інгібітори АПФ, блокатори β-адренорецепторів та діуретики.
Фармакокінетика
Всмоктування. Фелодипін повністю всмоктується у травному тракті після перорального прийому таблеток з модифікованим вивільненням. Біодоступність становить близько 15% у людей і не залежить від прийнятої дози протягом усього терапевтичного інтервалу. Завдяки особливостям лікарської форми модифіковане вивільнення фелодипіну подовжує фазу всмоктування та забезпечує його рівномірну концентрацію у плазмі крові протягом 24 год. При застосуванні лікарської форми з пролонгованою дією Сmax у плазмі крові досягається через 3–5 год. У разі одночасного застосування фелодипіну з жирною їжею підвищується швидкість його абсорбції без зміни ступеня абсорбції.
Розподіл. 99% фелодипіну зв’язується з плазмовими протеїнами, переважно з альбумінами. Об’єм розподілу у рівноважному стані становить 10 л/кг.
Метаболізм. Фелодипін метаболізується головним чином у печінці за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4), усі його метаболіти неактивні. Фелодипін належить до лікарських засобів, що швидко виводяться з організму, і має середній плазмовий кліренс 1200 мл/хв. При тривалому застосуванні не відзначено суттєвої кумуляції лікарського засобу.
У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції печінки концентрація фелодипіну в плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів. Фармакокінетика фелодипіну не змінюється у пацієнтів із порушенням функції нирок, у тому числі пацієнтів на гемодіалізі.
Виведення. Т½ фелодипіну становить близько 25 год, а рівноважна концентрація досягається через 5 днів. При тривалому застосуванні кумуляції діючої речовини не відбувається. Близько 70% прийнятої дози препарату виводиться з сечею, а 30% ― з калом у формі метаболітів. У незміненому вигляді із сечею виводиться <0,5% прийнятої дози.
Лінійність/нелінійність. Концентрації в плазмі крові прямо пропорційні до дози в межах терапевтичного діапазону, що становить 2,5–10 мг.
- АГ;
- профілактичне лікування хронічної стабільної стенокардії.
дорослі
Артеріальна гіпертензія. Режим дозування завжди визначається індивідуально.
Терапія починається з дози 5 мг 1 раз на добу. Залежно від клінічної відповіді дозу можна знизити до 2,5 мг або підвищити до 10 мг/добу. В разі необхідності можна додати інший антигіпертензивний препарат. Стандартна підтримувальна доза становить 5–10 мг 1 раз на добу.
Стенокардія. Режим дозування завжди визначається індивідуально.
Терапія починається з дози 5 мг 1 раз на добу. В разі необхідності цю дозу можна підвищити до 10 мг 1 раз на добу.
Максимальна доза становить 20 мг/добу.
Фелодипін можна застосовувати в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів, інгібіторами АПФ або діуретиками. Гіпотензивна дія зазначених препаратів може зумовлювати адитивний ефект, тому комбіновану терапію слід застосовувати з обережністю для уникнення гіпотензії.
Пацієнти літнього віку: лікування слід розпочинати з найнижчої наявної дози препарату.
Пацієнти з порушенням функції нирок: пацієнти з порушенням функції нирок не потребують корекції дози.
Пацієнти з порушенням функції печінки: у пацієнтів з порушенням функції печінки можливе підвищення концентрації фелодипіну в плазмі крові. Такі пацієнти можуть бути чутливими до лікування нижчими дозами.
Спосіб застосування: препарат краще приймати вранці, перед прийомом їжі або після легкого сніданку, небагатого жирами та вуглеводами. Таблетки не можна розжовувати, ділити чи подрібнювати. Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою.
– підвищена чутливість до фелодипіну та інших дигідропіридинів (теоретичний ризик перехресної реактивності) або інших компонентів препарату.
- Декомпенсована серцева недостатність.
– Нестабільна стенокардія.
- Гострий інфаркт міокарда.
– Динамічна обструкція виносного тракту лівого шлуночка.
- Виражений аортальний/мітральний стеноз.
як і інші блокатори кальцієвих каналів, препарат може спричиняти почервоніння обличчя, головний біль, відчуття серцебиття, запаморочення і втомлюваність. Більшість із цих реакцій є дозозалежними і найчастіше відмічаються на початку лікування або при підвищенні дози. Зазвичай вони є тимчасовими і з часом минають. Також можуть виникнути, залежно від дози, набряки у ділянці щиколоток, які є наслідком прекапілярної вазодилатації, а не схильністю до затримання рідини в організмі. У пацієнтів із запаленням ясен чи періодонтитом може виникнути гіперплазія ясен. Цьому можна запобігти при дотриманні ретельної гігієни ротової порожнини.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (наприклад кропив’янка та ангіоневротичний набряк).
З боку нервової системи: головний біль, порушення сну, сонливість, запаморочення, парестезія, неспокій, дратівливість, сплутаність свідомості, депресія.
З боку респіраторної системи: задишка, носова кровотеча.
З боку серцево-судинної системи: погіршення проявів стенокардії (особливо на початку лікування). Переважно у пацієнтів із симптоматичною ІХС: синкопе, відчуття серцебиття, тахікардія, інфаркт міокарда, припливи, периферичний набряк (ступінь набряку в ділянці щиколоток залежить від дози), артеріальна гіпотензія.
З боку репродуктивної системи: імпотенція/статева дисфункція.
З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання.
З боку ШКТ: нудота, гінгівіт, гіперплазія ясен, біль у черевній порожнині, блювання, періодонтит, діарея, запор, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівнів печінкових ферментів, холестатичний гепатит.
З боку шкіри: гіперемія, шкірний висип, свербіж, чутливість до світла, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, вузликова еритема, лейкоцитокластичний васкуліт.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія, м’язовий тремор.
Системні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла.
ефективність та безпеку застосування фелодипіну при лікуванні гіпертонічного кризу не досліджували.
Як і у випадку з іншими вазодилататорами, препарат Фелодип може рідко спричиняти сильну артеріальну гіпотензію із тахікардією, що у чутливих пацієнтів може призвести до ішемії міокарда.
Фелодипін метаболізується в печінці. У зв’язку з цим більш високі терапевтичні концентрації і відповідь на лікування можна очікувати у пацієнтів зі зниженою функцією печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування потужних індукторів або інгібіторів ізоферментів CYP 3A4 може призводити до значного зниження або підвищення плазмових рівнів фелодипіну відповідно. Тому слід уникати таких комбінацій (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Легка гіперплазія ясен була зареєстрована у пацієнтів із вираженим гінгівітом/періодонтитом. Цьому можна запобігти при дотриманні ретельної гігієни ротової порожнини.
Фелодип з обережністю призначати пацієнтам з тяжкою дисфункцією лівого шлуночка.
Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або при мальабсорбції глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Фелодип протипоказаний у період вагітності.
Фелодип може проникати у грудне молоко, але невідомо, чи чинить він негативний вплив на новонароджених. Однак через обмежені дані щодо безпеки препарату для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, фелодипін не слід застосовувати в період годування грудьми.
Відсутні дані щодо впливу фелодипіну на фертильність. Дослідження на щурах продемонстрували наявність певного впливу на розвиток плода та відсутність впливу на фертильність при застосуванні в терапевтичних дозах.
Діти. З огляду на обмежений досвід застосування в педіатричній практиці препарат не слід призначати дітям.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Якщо під час лікування препаратом відмічаються запаморочення та інші побічні ефекти з боку нервової системи, слід утриматися від керування транспортними засобами або роботи з механізмами.
фелодипін метаболізується в печінці за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4). Одночасне застосування речовин, які взаємодіють із ферментною системою цитохрому P450 3A4, може вплинути на рівні фелодипіну в плазмі крові.
Ферментні взаємодії. Препарати, які є інгібіторами або індукторами ізоферменту 3А4 цитохрому Р450, можуть впливати на рівень фелодипіну в плазмі крові.
Взаємодії, що призводять до підвищення концентрації фелодипіну в плазмі крові. Інгібітори ензимів, такі як циметидин, ранітидин, еритроміцин, ітраконазол, кетоконазол, анти-ВІЛ препарати/інгібітори протеази (наприклад ритонавір), хінідин та деякі флавоноїди, що містяться в грейпфрутовому соку, підвищують концентрацію фелодипіну в плазмі крові. У разі розвитку клінічно значущих побічних явищ внаслідок надмірного впливу фелодипіну, що виник при комбінації препарату з потужними інгібіторами CYP 3A4, рекомендується відкоригувати дозу фелодипіну та/або припинити застосування інгібітора CYP 3A4.
Взаємодії, що призводять до зниження концентрації фелодипіну в плазмі крові. Індуктори ензимів, такі як фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, барбітурати, ефавіренц, невірапін і звіробій (Hypericum perforatum) можуть знижувати концентрацію фелодипіну в плазмі крові, тому можуть бути потрібні дози вищі за звичайні, пацієнтам, які приймають ці ліки. Слід уникати комбінацій фелодипіну з потужними індукторами CYP 3A4.
У разі недостатньої клінічної ефективності внаслідок зниження концентрації фелодипіну при його застосуванні в комбінації з потужними індукторами CYP 3A4 рекомендується відкоригувати дозу фелодипіну та/або припинити застосування індуктора CYP 3A4.
Додаткові взаємодії. Фелодипін може підвищувати концентрацію такролімусу. При одночасному застосуванні фелодипіну і такролімусу необхідно контролювати концентрацію такролімусу в плазмі крові і відповідно відкоригувати його дозу.
Фелодипін не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину.
Грейпфрутовий сік підвищує плазмовий рівень і біодоступність фелодипіну через наявність у ньому флавоноїдів, тому його не можна застосовувати разом з фелодипіном.
Антигіпертензивні препарати пролонгують гіпотензивну дію фелодипіну.
Симпатоміметики знижують ефект фелодипіну.
Корекції дози не потрібно при одночасному застосуванні фелодипіну з дигоксином.
Фелодипін не вливає на частку вільних фракцій інших ліків, які характеризуються значним зв’язуванням з білками плазми крові, наприклад, варфарин.
симптоми. Передозування може спричиняти надмірну периферичну вазодилатацію з вираженою артеріальною гіпотензією, яка іноді може супроводжуватися брадикардією.
Лікування. При можливості застосовувати активоване вугілля, промивання шлунка, якщо воно проводиться протягом 1 год після прийому їжі. При тяжкій артеріальній гіпотензії показане симптоматичне лікування. Слід надати пацієнту горизонтальне положення із піднятими догори ногами. При брадикардії в/в ввести атропін 0,5–1 мг. Якщо цього недостатньо, необхідно поповнити об’єм плазми крові за допомогою інфузії, наприклад, глюкози, 0,9% р-ну натрію хлориду, декстрану. Можна призначити симпатоміметики з переважним впливом на α1-адренорецептори.
при температурі не вище 25 °C