Взаимодействия лекарственных средств

Содержание

ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Различают следующие виды лекарственных взаимодействий (Викторов А.П. и соавт., 1991; Викторов А.П., 2000; Пальцев М.А. и соавт., 2005; Деримедведь Л.В. и соавт., 2006):

• фармацевтическое, связанное с физико-химическими взаимодействиями лекарственных веществ вне организма (например образованием нерастворимых соединений);
• фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик лекарственных веществ (Пальцев М.А. и соавт., 2005);
• фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратов.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Фармацевтическое взаимодействие лекарственных веществ возможно еще до их введения в организм или же непосредственно в месте их введения.

Фармацевтическое взаимодействие обычно происходит вне организма при производстве препаратов, в клинической практике при смешивании препаратов в одном шприце или инфузионной системе. Негативные примеры такого неосмотрительного смешивания приведены в табл. 5.1.

Таблица 5.1. Взаимодействие лекарственных препаратов в одном шприце (в одной инфузионной системе)

Обычно фармацевтическое взаимодействие является результатом физико-химических реакций лекарственных веществ (например кислот и щелочей). При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах, фармацевтические свойства лекарственных веществ. Обычно этот вид взаимодействия возникает при составлении нерациональных прописей лекарственных средств. Например, в щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды, что приводит к потере их активности.

Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для лекарственных веществ, являющихся слабыми кислотами, поскольку возможно выпадение лекарственных веществ в осадок; в них нестабильны гепарин, аминофиллин и др.

0,9% раствор натрия хлорида, имеющий нейтральное значение рН, пригоден для растворения большинства лекарств. Норэпинефрин нестабилен при нейтральных значениях рН, однако хорошо сохраняется в кислой среде.

Барбитураты, фенитоин, фенотиазины, фуросемид и витамины группы В не рекомендуется смешивать с растворами других лекарственных средств.

В табл. 5.2 приведены примеры фармацевтической несовместимости некоторых лекарственных средств в растворах.

Таблица 5.2. Фармацевтическая несовместимость некоторых лекарственных средств в инфузионных растворах

Примером физического взаимодействия является образование так называемых эвтектических смесей лекарственных веществ. Они образуются при смешивании лекарственных средств, имеющих высокие криоскопические константы, с лекарственными веществами с низкой температурой плавления. В результате их взаимодействия образуется непригодная для употребления влажная масса.

Это свойство необходимо учитывать при выписывании порошков аскорбиновой кислоты, ментола, камфоры бромистой, феназона. Эвтектическим считают сочетание кофеина с бензоатом натрия.

Результат физического взаимодействия не всегда негативен. Так, этот тип взаимодействия используют при необходимости адсорбции (связывание молекул лекарственных средств наряду с токсическими веществами или солями тяжелых металлов и пр.). Энтеросорбенты действуют при этом в ЖКТ, препятствуя всасыванию указанных соединений. Химическое взаимодействие также используют в терапевтических целях, например реакции нейтрализации кислот. Однако такое взаимодействие может привести к развитию побочных реакций.

Фармацевтическое взаимодействие возможно и на уровне всасывания лекарственных веществ в ЖКТ. Например, сорбенты, принимаемые одновременно с другими лекарственными средствами, снижают их абсорбцию и биодоступность. Ионы кальция, связываясь с тетрациклинами, препятствуют всасыванию последних. Ионообменные смолы (например колестирамин) взаимодействуют с рядом препаратов (дигоксин, антикоагулянты непрямого типа действия и др.), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Так, угнетение всасывания препаратов гормонов щитовидной железы под влиянием колестирамина может приводить к развитию гипотиреоза у пациентов, применяющих заместительную гормональную терапию.

Взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания

Особенности взаимодействия на данном этапе фармакокинетики лекарственных средств зависит от скорости и полноты всасывания.

Изменение скорости всасывания

Имеет значение в тех случаях, когда важно быстро достичь максимального действия препарата. Также это играет роль при выборе времени назначения лекарственного средства в поддерживающей дозе при длительной терапии с тем, чтобы концентрация препарата не снижалась ниже минимальной терапевтической. Изменение скорости всасывания может повлиять на эффективность лекарственных веществ, терапевтические эффекты которых зависят не от концентрации препарата в крови, а от скорости изменения этой концентрации. При замедлении скорости всасывания может снижаться системная биодоступность плохорастворимых препаратов.

Изменение полноты всасывания

Оказывает влияние на биодоступность препарата, а следовательно, на его системные эффекты. В ряде случаев изменение полноты всасывания может влиять на характер распределения препарата в организме.

Изменение всасывания отмечают, если лекарственные вещества:

• химически взаимодействуют друг с другом (табл. 5.3);
• изменяют кислотность желудка (табл. 5.4);
• влияют на скорость прохождения химуса через ЖКТ;
• конкурируют из-за транспортных систем тонкой кишки;
• влияют на микрофлору кишечника (табл. 5.5).

Таблица 5.3. Химические взаимодействия некоторых лекарственных средств (Белоусов Ю.Б., Гуревич Г.К., 2005)

Таблица 5.4. Взаимодействия некоторых лекарственных средств, влияющих на кислотность желудочного сока

Таблица 5.5. Взаимодействия некоторых лекарственных средств на этапе их всасывания

Таким образом, при сочетанном применении одни лекарственные средства могут влиять на скорость и полноту всасывания других препаратов, приводя к изменению их системной биодоступности. К основным механизмам лекарственного взаимодействия на этапе всасывания относятся:

• изменение кислотности желудочного содержимого;
• влияние на скорость прохождения химуса через ЖКТ;
• конкуренция из-за транспортных систем тонкой кишки;
• подавление микрофлоры кишечника.

Взаимодействия в связи с конкуренцией из-за канальцевого транспорта показано в табл. 5.6.

Таблица 5.6. Взаимодействие некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств в связи с конкуренцией из-за канальцевого транспорта

Взаимодействие на этапе распределения лекарственных веществ

Лекарственные вещества системного действия из места введения поступают в кровь. В крови происходит их взаимодействие с белками плазмы крови и форменными элементами. В результате этого образуются свободная и связанная фракции лекарственного вещества (табл. 5.7), что приводит к изменению скорости его метаболизма и элиминации, а в ряде случаев — к изменению характера распределения в органах и тканях (табл. 5.8). В первую очередь подобные взаимодействия отмечают с лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками крови.

Таблица 5.7. Связывание некоторых лекарственных средств с альбуминами

Таблица 5.8. Взаимодействия некоторых лекарственных средств на этапе распределения

Обычно лекарственные вещества, попадая в кровь, в той или иной степени связываются с белками плазмы крови. Между свободной и связанной фракциями устанавливается динамическое равновесие, которое может быть сдвинуто в любую сторону. Такой сдвиг могут осуществить другие препараты, имеющие сродство к тем же белкам. Следует учитывать, что фармакологическое действие показывает свободная фракция лекарственного вещества. Уменьшение связывания с белками с 98 до 96% приводит к двухкратному повышению свободной фракции в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким образом, лекарственные вещества, имеющие большее сродство к данному белку, вытесняя из связи с ним препарат, могут значительно усилить терапевтический и токсический эффект последних, резко повышая его содержание в крови. Существенное значение это имеет для лекарственных средств, связывающихся с белками на >85%.

Сердечно-сосудистые лекарственные средства, связывающиеся с белками на >85%: пропранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин, фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид, хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.

Наиболее известным терапевтически значимым является вытеснение лекарственных средств из их связи с белками крови при одновременном назначении с:

• антикоагулянтами;
• пенициллинами;
• пероральными противодиабетическими лекарственными средствами;
• дигитоксином;
• метотрексатом.

Лекарственные взаимодействия, происходящие вследствие вытеснения одного лекарственного вещества другим из связи с белком-переносчиком, представлены в табл. 5.9.

Таблица 5.9. Некоторые лекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией из-за места связывания транспортных систем крови

Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации

Лекарственные вещества могут выступать в качестве индукторов и ингибиторов ферментов метаболизма, уменьшая или увеличивая время их полувыведения:

• если время полувыведения уменьшается (индукция ферментов), то для поддержания концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона необходимо повышение дозы препарата или уменьшение интервала времени между его приемами;
• если время полувыведения увеличивается (ингибирование ферментов), то требуется коррекция дозы препарата в сторону ее снижения или увеличение интервалов между его приемами.

В потенцировании действия одного лекарственного средства другим играют роль, по-видимому, не только вышеуказанные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микросомах печени (табл. 5.10). Сильными индукторами печеночного метаболизма являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин и др., активными индукторами являются ментол, кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые добавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ (4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повышают активность печеночного метаболизма. В то же время другие токсические вещества (свинец, ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлористый углерод, анилин и др.) снижают ее.

Таблица 5.10. Лекарственные взаимодействия, связанные с изменением активности печеночного метаболизма

Следует отметить, что индукция активности микросом печени обычно развивается медленно. Примерно только через 7–10 сочетанных приемов лекарственных веществ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, выявляют клинически значимое изменение концентрации другого лекарственного вещества. При этом обычно концентрация в крови препарата-индуктора не оказывает существенного влияния на степень индукции ферментов. Если отмечают индукцию печеночных ферментов, для достижения желаемого терапевтического эффекта следует повысить дозу препарата, метаболизм которого стимулируется.

Ингибирование ферментов печени обычно происходит быстрее, чем индукция. Как правило, для развития феномена ингибирования достаточно достижения определенной концентрации препарата-ингибитора. Эта концентрация может быть достигнута даже при его первом применении. Чем выше концентрация препарата-ингибитора в крови (то есть чем выше доза), тем больше вероятность развития лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием ферментов печени. При угнетении печеночного метаболизма необходимо снизить дозу препарата, метаболизм которого угнетен, или же увеличивать интервал между его приемами. В противном случае резко повышается вероятность развития побочных реакций, связанных с передозировкой.

Поскольку заранее невозможно рассчитать степень индукции (ингибирования) печеночного метаболизма, то длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.

Таким образом, при сочетанном применении одни лекарственные вещества могут влиять на скорость метаболизма и/или экскреции других лекарственных веществ. Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7–10 и более дней приема препарата-индуктора. При этом концентрация препарата-индуктора в плазме крови не имеет существенного значения. Ингибирование ферментов зависит от концентрации препаратов-ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных лекарственных веществ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока. Длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.

Изменение фармакологической активности при действии препаратов-индукторов системы цитохрома Р450 печени представлено в табл. 5.11.

Таблица 5.11. Изменение фармакологической активности некоторых сердечно-сосудистых средств при действии препаратов — индукторов системы цитохрома Р450 печени

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:

• Конкуренция связывания с рецепторами. Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты.
• Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия. Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.
• Влияние на синаптическую передачу. Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.
• Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты.

Таблица 5.12. Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию побочных реакций

Таблица 5.13. Опасные комбинации некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных веществ с пищей

• образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• перераспределением лекарственных препаратов между химусом и просветом ЖКТ;
• конкуренцией из-за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.

Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения.

Если бы взаимодействие отмечали только на этапе всасывания лекарственных веществ из ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов в ЖКТ, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, своеобразной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р450. Пища может содержать витамины (А, Е, В₆ и др.) и микроэлементы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Углеводы, липиды, этиловый спирт являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма.

Однако, как свидетельствует практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей в тех случаях, когда оно возникает на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и биодоступность лекарственных веществ в ЖКТ. Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных реакций, особенно у пациентов групп риска и принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном.

Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей чаще всего выявляют при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств лекарственных веществ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина, лекарственных средств с высокой молекулярной массой (например спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), которые лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2–3 ч после приема пищи. С одной стороны, пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых лекарственных веществ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда лекарственных средств с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным лекарственным средствам относят: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника становится >7,0. Поэтому, если в этот период принять лекарственные средства, являющиеся слабыми кислотами, то наблюдается повышенная инактивация их кишечным соком. К подобным лекарственным веществам относят ампициллин, тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).

Таблица 5.14. Влияние приема пищи на всасывание некоторых лекарственных средств

На результат взаимодействия лекарственных препаратов и пищи влияет не только химический состав пищи, но и дозировка, длительность приема лекарственных средств. Так, одновременное применение кетоконазола и кока-колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Однократное повышение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения, однако длительное повышение концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных реакций.

Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодоступности лекарственных средств. Особенно опасно одновременное применение ингибиторов МАО и продуктов, богатых тирамином. В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение АД (табл. 5.15).

Таблица 5.15

Продукты, богатые тирамином

Продукты, вызывающие аллергические реакции, содержащие гистамин или высвобождающие его из тучных клеток (гистаминолибераторы), могут привести к развитию псевдоаллергической реакции. Она может быть ошибочно оценена как побочный эффект лекарственной терапии и привести к отмене препарата или к неоправданному назначению противоаллергических средств (табл. 5.16А, Б, В).

Таблица 5.16. Гистаминосодержащие пищевые продукты и гистаминолибераторы

А. Продукты, наиболее часто вызывающие развитие аллергии

Б. Пищевые продукты, богатые гистамином и его аналогами

В. Пищевые продукты — гистаминолибераторы

Пищевые продукты, содержащие витамин К, являются антагонистами варфарина и других непрямых антикоагулянтов, поскольку на основе витамина К печенью синтезируются некоторые из плазменных факторов свертывания крови (табл. 5.16Г).

Г. Пищевые продукты, содержащие витамин К

Многие из витаминов, в частности витамин В₆, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В связи с этим последние увеличивают интенсивность метаболизма соответствующих лекарственных препаратов. Так, продукты, богатые витамином В₆, увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают концентрацию допамина в крови и уменьшают выраженность противопаркинсонических эффектов препарата. С другой стороны, дефицит витамина В₆ может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид и др. (табл. 5.16Д)

Д. Пищевые продукты, богатые витамином В₆

Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных лекарственных препаратов в ЖКТ между просветом кишечника и химусом, что изменяет их скорость и степень абсорбции. Так, потребление жирной пищи повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интраконазола, мебендазола и др. Абсорбция диданозина, индинавира, зидовудина и других лекарственных средств замедляется под влиянием жиров.

Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым снижая биодоступность ряда лекарственных средств (тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов железа, некоторых ингибиторов вирусных протеиназ, например нелфинавира).

Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы цитохрома Р450 — CYP 3А4 (не только в печени, но и в кишечнике) и гликопротеин Р. Несмотря на то что с учетом механизма действия можно ожидать широкого спектра взаимодействия синтетических лекарственных средств с грейпфрутовым соком, только для ограниченного количества лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия. Это может быть связано как с ограниченным объемом подобных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наиболее значимым является взаимодействие грейпфрутового сока с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации препаратов, AUC и повышает риск развития побочных реакций. При одновременном применении терфенадина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлинение интервала Q–T на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии.

Пектины получают из растительного сырья различного происхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Их применяют в качестве источников пищевых волокон и энтеросорбентов, также они эффективны в качестве гепатопротекторов. Наиболее интересным является пектин, полученный из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), поскольку он практически не разрушается в ЖКТ. Данные широких клинических испытаний свидетельствуют, что, в отличие от других пектинов, указанный не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен. Из-за высоких сорбционных свойств одновременное пероральное применение пектинов и низкомолекулярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине.

Пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов.

Проблема взаимодействия лекарственных средств и пищи является комплексной. Соответственно ее должны изучать и решать группы специалистов, включающие фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стандартизации. Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение пород домашнего скота, птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.

Кроме того, культурные, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов.

Таким образом, в настоящее время пока легче обсуждать проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, чем решить ее. Вместе с тем, поскольку есть взаимодействия, которые следует учитывать при применении соответствующих препаратов, врач должен обязательно оговаривать режим питания больного с тем, чтобы снизить вероятность взаимодействия препаратов с пищей.

Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами

Использование растительных компонентов в качестве лекарственных средств уходит корнями в глубокую древность. На использовании трав основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки. Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ. Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области создания новых синтетических лекарственных веществ, в настоящее время между современной и традиционной медициной установились партнерские отношения. По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными медицинскими вмешательствами. Так, в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традиционными методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Австралии до 48% случаев оказания медицинской помощи составляют методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — 42%. ВОЗ в 1991–2002 гг. выпустил ряд публикаций по традиционной медицине, включая публикации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама.

В состав многих готовых форм препаратов в качестве активного начала входят экстракты и вытяжки из лекарственных растений. На растительных компонентах основаны многие биологически активные добавки, составляющие существенную часть фармакологического рынка. При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, внимательно относящиеся к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине.

Экстракты и вытяжки лекарственных растений, входящих в состав некоторых комбинированных лекарственных препаратов, способны вступать во взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами: валериана лекарственная, гинкго двулопастное, панакс женьшень, зверобой продырявленный, агава, конский каштан, солодка голая, ромашка аптечная, чеснок, эфедра хвощевая, эхинацея пурпурная.

К сожалению, для многих препаратов растительной природы отсутствуют критерии стандартизации, не изучены активные действующие начала, не разработаны терапевтические дозировки, практически не известен механизм действия.

Эффективность и безопасность медицинского применения большинства природных лекарственных средств до настоящего времени остаются неизвестными. До 70% пациентов, применяющих фитотерапевтическое лечение, не информированы о возможных побочных реакциях, вызываемых этими препаратами, о взаимодействиях с лекарственными средствами синтетического происхождения. Большинство пациентов не относят фитотерапевтические средства к лекарственным препаратам, поэтому не обращают внимания и не помнят, какие препараты применяли, какова эффективность этих лекарственных средств. Многие из них не считают, что побочные реакции (в частности аллергические) могли возникнуть в связи с применением лекарственных средств растительного происхождения. Многие начинают фитотерапию без предварительной консультации с врачом или фармацевтом, то есть занимаются самолечением, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и потенциальный риск от ее применения. Часто отмечается длительное применение природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению активности ферментов, участвующих в биотрансформации синтетических препаратов.

Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом

Ряд комбинированных лекарственных препаратов для внутреннего применения, в том числе настойки лекарственных растений, седативные средства, содержат этиловый спирт в различных концентрациях — от 1–20 до 81–99%. Алкогольные напитки, а также лекарственные препараты, содержащие в качестве одного из активных компонентов этиловый спирт, вступают в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим количеством лекарственных препаратов. Эти взаимодействия не только снижают эффективность проводимой терапии, но и повышают вероятность развития побочных реакций. В ряде случаев этиловый спирт принципиально не совместим с лекарственным средством.

Высвобождаемые надпочечниками под влиянием этанола катехоламины увеличивают потребность тканей в глюкозе. Вероятно, на увеличении потребления глюкозы тканями основано потенцирование этиловым спиртом гипогликемических эффектов инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.

Под влиянием этилового спирта происходит перераспределение ионов в клеточном и межклеточном пространстве, в результате нарушается их баланс, причем наиболее опасным является изменение баланса калия. Поэтому сочетание этилового спирта с сердечными гликозидами и диуретиками (особенно калийнесберегающими) могут быть связаны с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Важно отметить, что под влиянием ранитидина и других блокаторов Н₂-рецепторов повышается биодоступность этилового спирта из-за изменения скорости прохождения пищи через желудок. Подобные эффекты выявлены у ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этилового спирта и лекарственных средств, особенно больным хроническим алкоголизмом. В некоторых случаях с целью контроля эффективности и/или безопасности терапии необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга.

Взаимодействие лекарственных средств с никотином

Никотин и другие вещества, входящие в состав сигарет, могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных средств (табл. 5.17). Ингаляционно как у активных, так и у пассивных курильщиков они попадают в системный кровоток. Входящие в состав сигарет ароматические углеводы и никотин метаболизируются с участием трех основных изоформ цитохрома P450, CYP 1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукторами соответствующих ферментов. Поэтому у курильщиков снижена концентрация в плазме крови таких препаратов, как имипрамин, флувоксамин, что снижает эффективность терапии с их применением. Аналогичным образом сигаретный дым влияет на метаболизм кофеина, теофиллина, пентазоцина, эстрадиола, гепарина и ряда других препаратов.

Никотин взаимодействует с большинством лекарственных веществ за счет индукции их метаболизма.

Таблица 5.17. Взаимодействие некоторых лекарственных средств с никотином

Завершая эту главу, следует подчеркнуть, что последствия взаимодействия лекарственных средств между собой, с пищей, с другими ксенобиотиками в организме больного человека многогранны и не всегда прогнозируемы. Их изучение довольно сложно и требует значительных затрат. Наших знаний в этих вопросах недостаточно. Поэтому врачу необходимо всегда внимательно относиться к выбору необходимых взаимодействующих препаратов, диеты больных, в данной ситуации, условий труда и быта. Необходимо обязательное информирование пациента, ознакомление с инструкцией (листом-вкладышем), строгое выполнение им всех рекомендаций, содержащихся в ней (нем).

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
2. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища. Лікування і діагностика, 1: 48–57.
3. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища (окончание). Лікування і діагностика, 3: 41–47.
4. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. (1991) Взаимодействие лекарств и пищи. Здоровье, Киев, 240 с.
5. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. (2001) Взаимодействие лекарственных средств и эффективность фармакотерапии. Мегаполис, Харьков, 784 с.
6. Крылов Ю.Ф., Вышковский Г.Л. (ред.) (2005) Взаимодействие лекарств. Лекарственных средств-ПАТЕНТ, Москва, 240 с.
7. Пальцев М.А. и др. (2004) Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств. Астра Фарм Сервис, Москва, 224 с.
8. Пальцев М.А. и др. (2005) Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств. Издательский дом «Русский врач», Москва, 294 с.
9. Рейхарт Д.В. и др. (2007) Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Т. 1. Литтерра, Москва, 256 с.