Левофлоксацин (Levofloxacinum)

Данные Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний указывают, что в общей структуре амбулаторной антибиотикотерапии доля фторхинолонов составляет более 10%. Открытие налидиксовой кислоты G. Lesher и соавторами в 1962 г. стало отправной точкой в создании группы клинически наиболее востребованных антибиотиков – фторхинолонов. Левофлоксацин – это представитель III поколения флорхинолонов, который применяется по широкому кругу показаний, причем как амбулаторно, так и в стационарных условиях (Синопальников А.И., 2016).

Как действует левофлоксацин

Левофлоксацин — левовращающий изомер в составе рацемической смеси, которая известна как офлоксацин и по своей химической природе является гетероциклическим производным 6-фторхинолон-карбоновой кислоты. Препарат оказывает высокоактивное бактерицидное действие в отношении преобладающего большинства грамотрицательных бактерий, кроме псевдомонад. Также препарат проявляет эффект в отношении коагулазоположительных и коагулазоотрицательных стафилококков; в меньшей степени — в отношении пневмококков, энтерококков и стрептококков. Очень ценным свойством левофлоксацина является его активность по отношению к внутриклеточным патогенам – микобактериям, хламидиям и микоплазмам. Левофлоксацин применяется для эрадикации таких респираторных патогенов, как моракселла, легионелла и гемофильная палочка, а также нозокомиальных штаммов (Митрохин С.Д., 2004).

Механизм действия левофлоксацина связан с угнетением активности двух энзимов класса топоизомераз – ДНК-гираза (топоизомераза II) и топоизомераза IV. Первый энзим катализирует процесс отрицательной суперспирализации (расщепление) нитей ДНК, а второй отвечает за процессы декатенации (разъединения) дочерних хромосом, полученных при репликации. Таким образом, вследствие ингибирования топоизомераз в бактериальной клетке нарушаются процессы роста и деления (Синопальников А.И., 2013).

При определении чувствительности бактерий к антибиотикам используется такой показатель, как минимальная подавляющая концентрация (МПК). Для левофлоксацина МПК для большинства чувствительных штаммов не превышает 4 мг/л. Соответственно, высокочувствительными штаммами считаются те, для которых МПК левофлоксацина не превышает 0,02 мг/л, чувствительными — МПК 0,1–1 мг/л, умеренно чувствительными — МПК 1–4 мг/л. Штаммы расцениваются как умеренно устойчивые при МПК 4–8 мг/л и как устойчивые — при МПК 8–32 мг/л (Митрохин С.Д., 2004).

Первые публикации об опыте клинического применения левофлоксацина датируются 1991 г. (Osato K., 1991), а на фармацевтический рынок Японии он вышел в 1993 г. С 1997 г. препарат стал широко применяться и в других странах. Сегодня этот антибактериальный препарат относится к категории наиболее востребованных, что подтверждается результатами международных пострегистрационных исследований (Синопальников А.И., 2013).

Применение левофлоксацина: клинические исследования и практический опыт

В инструкции МЗ Украины указано, что левофлоксацин назначается в практике пульмонолога как основной компонент лечения инфекций дыхательной системы (острый синусит, хронический бронхит в фазе обострения, негоспитальная пневмония), в урологической практике — терапия инфекций мочевого тракта (в том числе для терапии пиелонефрита), а также при инфекционном поражении кожи и мягких тканей в случае, если установлено или предполагается, что заболевание вызвала чувствительная к левофлоксацину микрофлора.

Левофлоксацин относится к респираторным фторхинолонам, то есть широко применяется в схемах лечения заболеваний дыхательных путей инфекционного происхождения. Одним из аргументов в пользу назначения левофлоксацина является то, что он выпускается как в форме раствора для в/в инфузий, так и в таблетках для перорального применения. Левофлоксацин в таблетированной форме может выступать в качестве компонента ступенчатой терапии (перевод с парентерального пути введения на таблетки). Идея ступенчатой терапии предполагает применение одного препарата как для перорального, так и для парентерального путей введения. Идентичная биодоступность, фармакокинетика и спектр действия разных форм препарата обеспечивают полноценную эрадикацию возбудителя и позволяют избежать формирования резистентности штамма (Кречиков В.А., 2006).

Левофлоксацин может считаться одним из антибактериальных препаратов выбора при внебольничной пневмонии — одном из наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Действующее вещество проявляет высокую бактерицидную активность по отношению к основным возбудителям внебольничной пневмонии – S. pneumoniae, M. catarralis, H. influenzae. Оно активно и против штаммов тех пневмококков, которые демонстрируют полирезистентность (устойчивость к 3 и более классам антибактериальных препаратов). Кроме того, пневмония также может быть вызвана атипичными возбудителями, в число которых входят Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., которые также чувствительны к левофлоксацину (Кречиков В.А., 2006).

Американское общество по инфекционным болезням и Американское торакальное общество уже в 2005 г. рекомендовали применять левофлоксацин для лечения нозокомиальной (госпитальной) пневмонии, включая вентиляторассоциированную пневмонию в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Отмечается существенное возрастание терапевтического эффекта левофлоксацина, если комбинировать его с антибактериальными препаратами других классов, что связано не только с суммарным расширением спектра действия, но и с синергизмом их механизмов действия (Синопальников А.И., 2016).

По результатам проспективного когортного исследования продемонстрировано сравнение результатов лечения пневмонии легионеллезной этиологии у 130 пациентов. При этом в группе получавших левофлоксацин пациентов отмечалась тенденция к сокращению среднего времени пребывания в стационаре (7,6 сут против 9,9 сут), а среднее время от начала терапии до нормализации температуры тела было достоверно меньше (48 ч против 77,1 ч), (Кречиков В.А., 2006). Кроме того, левофлоксацин рекомендуется применять для лечения пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae, в случаях, когда отсутствует клинический ответ на терапию макролидами или бактериологически установлена резистентность к ним (Ha S.G., 2018).

Также в рандомизированных клинических исследованиях было установлено преимущество ступенчатой терапии левофлоксацином над схемами ступенчатой терапии цефалоспоринами и комбинациями препаратов (таких как цефтриаксон + кларитромицин, цефотаксим + офлоксацин, цефтриаксон + азитромицин) (Кречиков В.А., 2006).

Хронический бронхит в фазе обострения также является показанием к назначению терапии левофлоксацином. Хронический бронхит — это заболевание, которое поражает до 13,6% взрослого населения, а его обострения, связанные с нетипируемыми штаммами H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarralis приводят к прогрессированию болезни. Применение левофлоксацина при обострении хронического бронхита позволяет достичь высокого клинического (94,5% положительных исходов) и бактериологического (эрадикация возбудителя у 97,4% пациентов) результатов. Препарат в таблетированной форме можно принимать раз в сутки (доза зависит от типа, тяжести инфекции и чувствительности вероятного возбудителя), что обеспечивает высокий уровень комплаенса у пациентов. Кроме того, левофлоксацин не вступает во взаимодействие с теофиллином и другими назначаемыми в пульмонологии препаратами, что является ещё одним аргументом в его пользу (Дворецкий Л.И., 2003).

Таблетированный левофлоксацин может применяться для терапии неосложненного пиелонефрита. По данным клинического исследования, прием 750 мг левофлоксацина 1 раз в сутки позволяет достичь быстрого (уже на 2-е–3-и сутки) улучшения состояния пациента: купируется боль в поясничной области, нормализуется температура тела, значительно снижается бактериурия (на 7-е сутки терапии наблюдается только у 2% пациентов), лейкоцитурия (уже на 2-е сутки терапии выявляется у 42% пациентов) (Аль-Шукри А.С., 2019).

Левофлоксацин в урологической практике также применяется в терапии хронического бактериального простатита — заболевания, которое поражает 10–15% мужчин и сопровождается копулятивной и фертильной дисфункцией. Это заболевание вызывается преимущественно представителями семейства грамотрицательных бактерий — кишечной палочкой, энтерококками, клебсиеллами и протеями, то есть возбудителями, в отношении которых активны фторхинолоны. После 10-дневного курса лечения таблетками левофлоксацина в дозе 750 мг у 87,5% пациентов отмечается выраженный клинический эффект, а бактериологическая эффективность (эрадикация возбудителя) достигает 90% (Логвинов Л.А., 2013).

Описан опыт 5-летнего обсервационного исследования лечения острого аппендицита с применением левофлоксацина у 530 пациентов. Установлено, что введение эртапенема в/в с последующим переводом на левофлоксацин в таблетках может выступать в качестве полноценной альтернативы хирургическому вмешательству при неосложненном остром аппендиците. При этом средняя продолжительность госпитализации не отличается, но существенно снижается общий уровень осложнений, таких как раневые инфекции, грыжи послеоперационного рубца и т.д. В группе антибиотикотерапии риск повторного развития острого аппендицита колеблется от 34,0% в 2-летней перспективе до 39,1% в 5-летней перспективе (Salminen P., 2018).

Левофлоксацин применяется в гематологической практике: его рекомендуется применять в качестве антибиотикопрофилактики во время химиотерапии у пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Wolf J., 2017), симптоматической миеломой (Drayson M.T., 2019), острой лейкемией (при подготовке и в процессе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (Alexander S., 2018) и прочими нейтропеническими состояниями (Carena A.A., 2016). Когортные исследования демонстрируют преимущества антибиотикопрофилактики, которые заключаются в уменьшении числа эпизодов фебрильных судорог (Drayson M.T., 2019), минимизации присоединения клостридиальной инфекции, MRSA и потребности в развернутой антибиотикотерапии.

Левофлоксацин в таблетках нашел применение и в гастроэнтерологической практике. В проспективном когортном исследовании было установлено, что включение левофлоксацина в состав квадротерапии (в сочетании с цефуроксимом, эзомепразолом и висмута цитратом) позволяет достичь 85,5% эрадикации H. pylori при язвенной болезни. Такая схема терапии применима для тех больных, у которых отмечается аллергия на пенициллин (Song Z., 2019). Исследование, проведенное в Мехико в 2012–2014 гг., позволило установить, что левофлоксацин в составе тройной терапии (сочетанно с азитромицином и пантопразолом) может расцениваться как терапия первой линии и характеризуется комфортной переносимостью и простым режимом дозирования (Ladron-de-Guevara L., 2019).

Левофлоксацин: заключение

Левофлоксацин — препарат, который проявляет бактерицидную активность по отношению к большинству возбудителей инфекционных заболеваний респираторного и урологического профиля, в том числе и к полирезистентным штаммам. Его высокая биодоступность при применении внутрь и хорошая переносимость обусловливают широкое применение препарата как на амбулаторном этапе, так и в составе ступенчатой терапии после в/в введения левофлоксацина в условиях стационара. По сравнению с другими представителями группы фторхинолонов препарат с меньшей частотой вызывает кардиотоксические, фототоксические и нейротоксические реакции, не взаимодействует с большинством патогенетических препаратов, а также характеризуется минимальным риском возникновения резистентности.