Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это клинический диагноз, который включает стеатоз печени, определяемый с помощью визуализации или биопсии печени. НАЖБП диагностируется у более чем 25% людей во всем мире (Duell P.B. et al., 2022).

НАЖБП варьирует от простого стеатоза или неалкогольной жировой дистрофии печени (НАЖБ) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который гистологически определяется как стеатоз печени, воспаление печени.

НАЖБП приводит к сердечно-сосудистым, печеночным и онкологическим последствиям. НАЖБП — ведущая причина терминальной стадии заболевания печени и трансплантации печени (Carr R.M. et al., 2016).

Стадии НАЖБП

Выделяют 4 стадии НАЖБП. У большинства людей развивается только первая стадия.

Основными стадиями НАЖБП являются:

• простая НАЖБП (стеатоз) — накопление липидов в гепатоцитах, которое можно диагностировать только во время исследований, проводимых по другой причине;
• неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — более серьезная форма НАЖБП, при которой воспаляется печень;
• фиброз — устойчивое воспаление приводит к образованию рубцовой ткани вокруг печени и близлежащих кровеносных сосудов с сохраненной функцией печени;
• цирроз печени — диагностируется после многих лет воспаления, печень сморщивается, покрывается рубцами и бугорками.

Патогенез НАЖБП

НАЖБП является метаболическим расстройством, и его патогенез включает сложное взаимодействие гормональных, пищевых и генетических факторов.

Роль гормонов

У большинства пациентов с НАЖБП диагностируют ожирение, возникающее в результате дисбаланса между перееданием и расходом энергии. Чрезмерное употребление продуктов с высоким содержанием жиров и сахара связано с активацией опиоидных и дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре головного мозга, ответственной за развитие тяги к приему пищи.

Кроме того, чрезмерное употребление фруктозы увеличивает церебральный приток крови к областям головного мозга, которые отвечают за мотивацию и вознаграждение. При этом не снижается ощущение насыщения после приема пищи.

После активации центров вознаграждения в головном мозге происходит системное снижение уровня гормонов кишечника, которые способствуют насыщению (например глюкагоноподобного пептида 1 — GLP-1). Одновременно увеличивается количество гормонов кишечника, которые стимулируют голод (например грелин). Эти изменения связаны с повышением уровня циркулирующих триглицеридов в плазме крови, которые участвуют в патогенезе НАЖБП.

Роль питания и дисбактериоза кишечника

Микробиота является основным сенсором питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, а диета модулирует бактериальный состав кишечника у пациентов с НАЖБП.

Роль инсулинорезистентности, липотоксичности и воспаления печени

И гиперинсулинемия, и резистентность к инсулину играют центральную роль в патофизиологии НАЖБП. В нормальных условиях бета-клетки поджелудочной железы секретируют инсулин в первую очередь в ответ на уровень циркулирующей глюкозы. Инсулин действует на несколько метаболических тканей, включая жировую ткань, способствуя этерификации жирных кислот и их хранению в адипоцитах, одновременно ингибируя противоположный процесс липолиза.

В гепатоцитах инсулин выполняет три основных действия: способствует накоплению гликогена, ингибирует глюконеогенез и активирует ключевые регуляторы липогенеза de novo.

У пациентов с НАЖБП развитие инсулинорезистентности приводит к:

• усилению липолиза адипоцитов и высокому содержанию циркулирующих свободных жирных кислот, доступных для последующего поглощения в печени;
• снижению запасов гликогена в печени;
• усилению глюконеогенеза.

Возможно, в ответ на системную инсулинорезистентность развивается гиперинсулинемия, которая усиливает пути липогенеза в печени de novo. Конечным эффектом является увеличение внутрипеченочного накопления липидов (стеатоз) и усиленная секреция триглицеридов в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Считается, что эти процессы ответственны за прогрессирование от НАЖБ до НАСГ и развития фиброза, гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с НАЖБП.

Роль генов

Ген, содержащий домен пататинподобной фосфолипазы 3 (PNPLA3), белок, обладает как триацилглицеринлипазной, так и ацилглицеринтрансацилазной активностью. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) I148M (полиморфизм PNPLA (I148M) способствует накоплению жирового компонента ретинолпальмитата в звездчатых клетках печени) ассоциируется как с риском, так и с тяжестью НАЖБП у взрослых и детей. Этот так называемый аллель «G» чаще всего диагностируется среди лиц латиноамериканского происхождения и реже всего — среди афроамериканского происхождения (Carr R.M. et al., 2016).

Причины

По оценкам, у около 46% взрослых лиц европеоидной расы диагностируют НАЖБП (в среднем около 25%). Заболевание поражает людей всех возрастов, включая детей.

Накопление липидов в печени при НАЖБП в большинстве случаев происходит из-за употребление большего количества калорий во время приема пищи и ведения сидячего (неактивного) образа жизни. Поэтому чаще всего, но не всегда, НАЖБП возникает в связи с избыточной массой тела/ожирением.

Причины макровезикулярного стеатоза:

• чрезмерное употребление алкоголя;
• вирусная инфекция — гепатит С;
• болезнь Вильсона;
• аутоиммунный гепатит;
• парентеральное питание;
• прием лекарственных средств (например амиодарон, метотрексат, тамоксифен, кортикостероиды, антиретровирусные препараты);
• липодистрофия;
• абеталипопротеинемия.

Причины микровезикулярного стеатоза:

• синдром Рея;
• вирусная инфекция — гепатит D;
• HELLP-синдром (гемолиз, повреждение печеночной паренхимы и тромбоцитопения);
• острый жировой гепатоз беременных;
• прием лекарственных средств (например вальпроат, тетрациклин, антиретровирусные препараты);
• генетические аномалии и врожденные нарушения метаболизма.

Факторы риска НАЖБП

• Метаболический синдром;
• нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет II типа (сахарный диабет II типа связан с резистентностью к инсулину, гипергликемией, гипертриглицеридемией, увеличением потока свободных жирных кислот из жировой ткани в печень и увеличением висцерального ожирения);
• гипертриглицеридемия;
• висцеральное ожирение;
• синдром поликистозных яичников;
• хроническая болезнь почек;
• липодистрофия;
• гипобеталипопротеинемия
• дефицит лизосомальной кислой липазы;
• дефекты окисления митохондриальных жирных кислот (врожденные и приобретенные);
• употребление наркотиков, алкоголя;
• применение амиодарона, ацетилсалициловой кислоты, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов обратной транскриптазы, тамоксифена, тетрациклина, вальпроевой кислоты;
• генетические факторы;
• семейный анамнез НАЖБП.

Диагноз метаболического синдрома основывается на наличии 3 или более из следующих признаков:

• увеличение окружности талии (мужчины >40 дюймов, женщины >35 дюймов);
• гипергликемия (глюкоза плазмы натощак ≥100 мг/дл);
• гипертриглицеридемия (триглицериды натощак ≥150 мг/дл);
• низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) (мужчины <40 мг/дл, женщины <50 мг/дл);
• повышенное артериальное давление (≥130/85 мм рт. ст.).

Симптомы НАЖБП

Большинство взрослых не отмечают никаких симптомов на ранних стадиях НАЖБП и узнают о них, когда проходят обследование.

При НАЖБП больной может жаловаться на:

• усталость;
• общую вялость;
• дискомфорт или боль в правой части живота, под ребрами;
• уменьшение массы тела;
• пожелтение кожи и белков глаз;
• зуд кожи;
• отеки ног.

Диагностика

Врачи назначают анализы крови, методы визуализации и иногда биопсию печени для диагностики НАЖБП, дифференциальной диагностики между НАЖБ и НАСГ.

Лабораторная диагностика

В плазме крови у пациента с НАЖБП врач может выявить повышенный уровень ферментов печени аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

Инструментальные методы диагностики:

• ультразвуковое исследование (стеатоз печени диагностируется с помощью ультразвука, когда >20% гепатоцитов содержат адипоциты);
• компьютерная томография (КТ);
• магнитно-резонансная томография (МРТ);
• транзиторная эластография, контролируемая вибрацией (FibroScan), — показатель контролируемого параметра рассчитывается на основе сигнала переходной эластографии, контролируемого вибрацией. Это измерение помогает врачу дифференциировать 4 степени стеатоза: S0 — 0–10%; S1 — 11–33%; S2 — 34–66%; и S3 >67% (Duell P.B. et al., 2022).

Биопсия печени

С помощью биопсии печени фиброз диагностируется на более ранних стадиях, чем с помощью эластографии. Не рекомендована биопсия печени пациентам с подозрением на НАЖБП. Биопсию печени можно проводить, если у пациента более вероятен НАСГ с развитым фиброзом или есть признаки прогрессирующего заболевания печени или цирроза.

Лечение

Специфического лечения НАЖБП не существует. Пациенту можно назначить симптоматическую терапию для лечения гипертонической болезни, гиперхолестеринемии, сахарного диабета II типа и/или терапии ожирения.

Медикаментозное лечение

• Согласно систематическому обзору сахароснижающих препаратов, применяемых для терапии НАСГ, пиоглитазон способствует уменьшению выраженности НАСГ, несмотря на увеличение массы тела;
• агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 лираглутид высокоэффективен для терапии сахарного диабета II типа. Лечение лираглутидом пациентов с НАСГ в дозе 1,8 мг подкожно ежедневно в течение 48 нед — замедляет прогрессирование фиброза;
• метформин является терапией первой линии для больных сахарным диабетом II типа. Показано, что назначение метформина приводит к умеренному улучшению биохимических показателей у пациентов с НАЖБП, не реагирующих на изменения образа жизни. Он также улучшает гистологию печени и уровень АлАТ у около ⅓ пациентов с НАСГ, что, вероятно, частично связано с уменьшением массы тела.

В настоящее время проводится большое количество проспективных рандомизированных клинических исследований для проверки безопасности и эффективности этих препаратов для регресса стеатоза и предотвращения фиброза и прогрессирования цирроза печени.

У пациентов с НАСГ, подтвержденным биопсией, уровни антиоксидантов в плазме крови, включая α-токоферол (витамин Е), значительно снижены.

Терапию витамином Е в дозе 800 МЕ можно рассматривать для некоторых пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ, у которых не диагностирован сахарный диабет ІІ типа и еще не развился цирроз печени. Побочный эффект от ежедневной терапии витамином Е в дозе 400 МЕ в течение 7–12 лет — повышенный риск рака предстательной железы у здоровых мужчин (Duell P.B. et al., 2022).

Бариатрическая хирургия

Хирургическое вмешательство (лапароскопическое шунтирование желудка по Ру или рукавная гастрэктомия) показано, если у пациента тяжелое ожирение и метаболические нарушения (ИМТ ≥40 кг/м²) (Francque S.M. et al., 2021).

Трансплантация печени

Показание к трансплантации печени при НАЖБП — цирроз печени с печеночной недостаточностью.

В качестве альтернативы можно провести трансплантацию с использованием участка печени, взятого у живого донора. Поскольку печень способна регенерировать самостоятельно, как трансплантированная часть, так и оставшаяся часть донорской печени могут вырасти до нормального размера.

Профилактика

Здоровый образ жизни является основой для профилактики НАЖБП:

• норма массы тела (ИМТ 18,5–24,9). Потеря более 10% массы тела приводит к уменьшению части липидов в печени;
• диета — важно придерживаться сбалансированной диеты с высоким содержанием фруктов, овощей, белков и углеводов, но с низким содержанием жиров, сахара и соли;
• регулярные занятия спортом — рекомендовано уделять не менее 150 мин активности умеренной интенсивности, например ходьбе или езде на велосипеде, в неделю;
• отказ от курения — снижает риск возникновения сердечных приступов и инсульта;
• отказ от алкоголя — НАЖБП не вызвана употреблением алкоголя, но употребление алкоголя может ухудшить состояние пациента.

Необходимое употребление фруктов и овощей может снизить риск НАЖБП, поскольку в овощах и фруктах много клетчатки, витаминов и невитаминных антиоксидантов (таких как фенольные соединения). Согласно результатам исследования потребление с пищей витаминов Е и С, а также фенольных соединений защищает от повреждения печени, связанного с НАЖБП. Источники витаминов Е и С — орехи, семена, растительные масла, фрукты и овощи. Фенольные соединения в изобилии содержатся в таких продуктах, как ягоды, орехи, кофе, чай и цельнозерновые продукты (Francque S.M. et al., 2021).