Піодермія гангренозна

Содержание

Визначення

Піодермія гангренозна (ПГ) — це рідкісне виразкове захворювання шкіри, що належить до групи нейтрофільних дерматозів. Незважаючи на свою назву, захворювання не пов’язане ні з інфекцією, ні з гангреною. Воно являє собою неінфекційне запальне ураження шкіри, що характеризується болісними виразками, які швидко прогресують, з підритими краями фіолетового відтінку.

ПГ часто починається з папули, пустули, міхура або вузлика, що виникає після травми, яка швидко прогресує в болісну виразку. Найчастіші локалізації ПГ — нижні кінцівки. Однак ПГ може також формуватися в ділянках навколо стоми, післяопераційних ран, на тулубі, обличчі або верхніх кінцівках залежно від підтипу захворювання. У більш ніж 50% випадків ПГ супроводжується системною хворобою (Łyko M. et al., 2024).

Не слід плутати ПГ з піогенною гранульомою (лобулярна капілярна гемангіома), яка є доброякісним судинним новоутворенням, що часто розвивається після травми або на тлі гормональних змін, і може бути пов’язана із системними захворюваннями.

Точні епідеміологічні дані щодо ПГ обмежені з огляду на рідкісність патології та незначну кількість популяційних досліджень. Згідно з результатами дослідження, поширеність ПГ у США оцінюють у 58 випадків на 1 млн дорослих. Жінки хворіють частіше, ніж чоловіки (Łyko M. et al., 2024).

Згідно з результатами дослідження, <5% випадків ПГ діагностують у дітей. Захворювання розвивається у віковому діапазоні 11–89 років, найчастіше у віці близько 50 років (Schmieder S.J. et al., 2023).

Класифікація ПГ

Існує 6 форм ПГ:

• виразкова — найчастіша і також відома як класична ПГ. Починається із запальної пустули або вузлика, який трансформується в некротичну виразку, найчастіше на нижніх кінцівках;
• бульозна — характеризується болісними бульбашками,  що  швидко зростають, на обличчі або верхніх кінцівках, які переходять в ерозії або виразки;
• пустульозна — характеризується пустулами на ногах або тулубі;
• вегетативна — проявляється поодинокими виразками на тулубі, які менш болісні, більш поверхневі, повільно прогресують і добре піддаються лікуванню;
• періостомальна — виразки формуються з папул поблизу стоми;
• післяопераційна — розвивається після хірургічних втручань на животі або грудях і проявляється еритемою та погано загоєними ранами, що зливаються у виразки (Chen B. et al., 2023).

Причини ПГ

Етіологія ПГ остаточно не встановлена, проте нерідко вона асоціюється із системними захворюваннями, такими як запальні захворювання кишечнику (ЗЗК — виразковий коліт і хвороба Крона), ревматоїдний артрит і гематологічні злоякісні новоутворення.

Серед ЗЗК найсильніший зв’язок ПГ відзначається з виразковим колітом — у 5–12% випадків, тоді як із хворобою Крона ПГ асоційована в 1—2% випадків. Важливо зазначити, що розвиток шкірних проявів не завжди корелює зі ступенем тяжкості або фазою загострення основного захворювання. Крім того, усунення кишкової патології не гарантує регрес шкірних уражень.

Також встановлено зв’язок ПГ з онкологічними захворюваннями, включно з як солідними пухлинами, так і гематологічними злоякісними новоутвореннями. В одному з досліджень, що охоплювало 103 пацієнти з діагнозом ПГ, у 20% виявлено гематологічні захворювання, а у 19% — серонегативний артрит (Schmieder S.J. et al., 2023).

Патогенез ПГ до кінця не вивчений. Вважається, що ключову роль у розвитку захворювання відіграють генетичні мутації, дисфункція нейтрофілів і порушення регуляції імунної та запальної відповідей.

В окремих випадках в уражених ділянках шкіри діагностували проліферацію клональних T-клітин, що вказує на можливу участь адаптивного імунітету. Крім того, припускають залучення інфламмасом — мультибілкових комплексів вродженого імунітету, відповідальних за активацію запальних каскадів і хемотаксис нейтрофілів. Порушення цих процесів зумовлює активний приток нейтрофілів у вогнище запалення.

Деякі випадки захворювання асоційовані з мутацією в гені Janus kinase 2 (JAK2), що відіграє важливу роль у продукції та передачі сигналу цитокінів. Ймовірно, також бере участь у патогенезі аномальна активація сигнальних шляхів T-клітин і макрофагів, пов’язана з порушенням регуляції цитокінів.

Крім того, у вогнищах ураження ПГ діагностують підвищений вміст прозапальних медіаторів. Зокрема, відзначено підвищення рівня інтерлейкіну-23 (IL-23), який активує нейтрофіли та спричиняє запуск запалення, опосередкованого інтерлейкіном-17 (IL-17) (Łyko M. et al., 2024).

Симптоми ПГ

ПГ може проявлятися в кількох клінічних варіантах, включно з:

• везикуло-бульозною формою, яка найчастіше локалізується на обличчі та верхніх кінцівках. Цей варіант може клінічно перегукуватися із синдромом Світа — нейтрофільним дерматозом. Часто супроводжується системними симптомами, такими як гарячка і біль у суглобах;
• пустульозною формою, яка характеризується множинними дрібними пустулами, що можуть самостійно розрішуватися або прогресувати у виразки. Цей варіант особливо часто асоційований із ЗЗК;
• виразковою формою, яка є класичним проявом захворювання — глибокі болісні виразки з підритими фіолетовими краями;
• поверхневу гранулематозну (вегетативну) форму, що проявляється поверхневими ураженнями, які повільно прогресують, з мінімальною запальною реакцією. Ця форма має більш доброякісний перебіг і краще піддається лікуванню.

Однією з ключових особливостей ПГ є патергія — надмірна шкірна реакція на мінімальну травму. Патергія може проявлятися як розвиток нових вогнищ ураження на місці навіть незначного подразнення шкіри або збільшення вираженості наявних виразок за мінімального зовнішнього впливу.

Цей феномен має важливі клінічні наслідки. У цих випадках необхідна обережність при виконанні будь-яких інвазивних процедур, включно з хірургічним втручанням, біопсією, перев’язками і навіть простим дотиком до шкіри. У пацієнтів із вираженою патергією навіть незначна травма, нешкідлива для більшості людей, може спровокувати тяжку шкірну реакцію (Schmieder S.J. et al., 2023).

Діагностика ПГ

Діагноз ПГ встановлюють клінічно після виключення інших захворювань із подібною шкірною симптоматикою, зокрема інфекційними ураженнями, васкулітами та злоякісними пухлинами.

Незважаючи на типові клінічні ознаки, патологія не має специфічних лабораторних маркерів, що ускладнює діагностику. Гістологічні зміни також є неспецифічними і включають стерильну нейтрофільну інфільтрацію дерми, можливо, з елементами змішаного запалення або лімфоцитарного васкуліту.

У 2004 р. запропоновано діагностичні критерії, які до теперішнього часу не отримали остаточного підтвердження. Згідно з цією системою, для встановлення діагнозу ПГ необхідні обидва основні критерії і не менше 2 додаткових.

Основні критерії:

• швидкий розвиток болісної некротичної шкірної виразки з неправильними, фіолетовими, підритими краями;
• виключення інших причин шкірних виразок (інфекції, васкуліти, пухлини).

Додаткові критерії:

• наявність анамнезу, характерного для патергії або рубцювання (cribriform scarring);
• наявність системного захворювання, асоційованого з ПГ;
• гістологічні дані — стерильна нейтрофільна інфільтрація дерми, +/- лімфоцитарний васкуліт;
• швидка клінічна відповідь на системну терапію кортикостероїдами.

Пацієнтам з ПГ рекомендовано провести:

• біопсію шкіри з підшкірно-жировою клітковиною;
• рентгенографію грудної клітки — для оцінки можливої інфекції до початку імуносупресивної терапії;
• колоноскопію — для оцінки основного ЗЗК;
• доплерографію або ангіографію — дослідження функції вен та артерій;
• повний аналіз крові — для оцінки основних гематологічних захворювань;
• визначити наявність антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл у плазмі крові — для оцінки гранулематозного васкуліту;
• ревматоїдний фактор — як компонент оцінки кріоглобулінемії та ревматоїдного артриту;
• титр антинуклеарних антитіл — для оцінки системного червоного вовчака або колагенових судинних захворювань;
• антифосфоліпідні антитіла — для оцінки наявності антифосфоліпідного синдрому;
• аналіз на гепатит В та С — особливо в пацієнтів, яким планують проведення імуномодулювальної терапії (Chen B. et al., 2023).

Синдроми, пов’язані з ПГ, та імунологічні особливості

Існує низка синдромів, до клінічних критеріїв яких належить ПГ. Ці синдроми позначаються акронімами, що відображають їхні ключові компоненти:

• PAPA-синдром (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, Acne) — піогенний артрит, ПГ, акне;
• PASH-синдром (Pyoderma Gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis) — ПГ, акне, гнійний гідраденіт.

Рекомендовано класифікувати ці стани за наявністю 3 основних компонентів: ПГ, акне і додаткових ознак (гідраденіту, коліту, артриту).

Спільним патофізіологічним механізмом для всіх цих синдромів є дисрегуляція імунної системи, зокрема порушена передача сигналу інтерлейкіну-1 (IL-1) (Schmieder S.J. et al., 2023).

Диференційна діагностика ПГ

Диференційну діагностику ПГ необхідно проводити з некротичним фасциїтом, синдромом антифосфоліпідних антитіл, вазооклюзійним захворюванням, патологією вен, васкулітом, злоякісним новоутворенням, інфекцією шкіри, пошкодженням тканин, спричиненого лікарськими засобами чи травмою, та виразковим запальним захворюванням (Chen B. et al., 2023), а також артеріальними виразками (можуть супроводжуватися ослабленням пульсу на відповідному анатомічному боці) і трофічними виразками Марторелла (Schmieder S.J. et al., 2023).

Лікування ПГ

Насамперед необхідно лікувати основне системне захворювання, проте не встановлено прямої залежності між тяжкістю перебігу системної хвороби та вираженістю ПГ.

Системна терапія

Системні кортикостероїди — перша лінія при тяжких формах ПГ:

• преднізолон — доза становить 0,5–2 мг/кг маси тіла на добу, зазвичай починають із 40–80 мг/добу;
• дексаметазон — 100 мг у 500 мл 5% декстрози вливають протягом 3–4 год 3 дні поспіль (9 пульс-терапій з інтервалом 28 днів);
• у тяжких випадках застосовують в/в пульс-терапію метилпреднізолоном (0,5–1 г/добу, курс — 1–5 днів) із подальшим зниженням дози препарату протягом 2 тиж — зі збереженням терапії 30 мг преднізолону щоденно протягом 6 міс.

Тривала терапія кортикостероїдами спричиняє низку ускладнень (інфекції, гіперглікемія, остеопороз), тому застосовують стероїд-зберігальні агенти — циклоспорин, мікофенолату мофетил, дапсон, міноциклін.

Призначення преднізолону в дозі 0,75 мг/кг маси тіла/добу за ефективністю порівнюється із застосуванням циклоспорину. Згідно з результатами дослідження, обидва препарати однаково ефективно сприяють загоєнню виразок — через 6 міс загоєні виразки були в 47% пацієнтів, які приймали циклоспорин А, і в 47% хворих, які приймали преднізолон (Schmieder S.J. et al., 2023). Рекомендована доза циклоспорину А — 2,5–5 мг/кг маси тіла/добу.

Згідно з результатами дослідження, призначення мікофенолату мофетилу в дозі 1 або 2 г на добу (підтримувальна доза становить 2 або 3 г на добу; середня тривалість лікування — 12,1 міс) зумовило високу ефективність, особливо в пацієнтів із резистентною формою ПГ. Зменшення вираженості симптомів наставало у більшості пацієнтів, повне загоєння — у 40%. Побічні ефекти — анемія, ШКТ-порушення, інфекції.

При призначенні метотрексату часткова відповідь відзначена у 52% хворих (доза становила 5–20 мг/тиж). Препарат позитивно переноситься, зменшує потребу в прийомі глюкокортикостероїдів.

Азатіоприн ефективний у пацієнтів із супутніми аутоімунними захворюваннями (ЗЗК, ревматоїдним артритом).

Дапсон призначають як допоміжну терапію та стероїд-зберігальний агент у дозі 50–200 мг/добу. Згідно з результатами дослідження, поліпшення стану наставало у 96,9% пацієнтів із ПГ, а повне загоєння — у 15,6% осіб. Побічний ефект — гемолітична анемія, особливо при дефіциті G6PD (необхідний скринінг перед початком терапії).

Міноциклін призначають по 100 мг 2 рази на добу, часто в комбінації з іншими препаратами. Можливий побічний ефект — гіперпігментація (Łyko M. et al., 2024).

За наявності в анамнезі ПГ, особливо агресивної форми, деякі лікарі застосовують профілактичне призначення імуносупресантів перед хірургічним втручанням для запобігання формуванню піодерми. Одна з таких схем включає комбінацію метилпреднізолону та циклоспорину.

У лікуванні ПГ також проявили свою ефективність деякі біологічні препарати:

• інфліксимаб (5 мг/кг маси тіла на 0-, 2- і 6-й тижні, далі — кожні 6–8 тиж) — химерне мишачо-людське моноклональне антитіло класу IgG1, що зв’язує як розчинну, так і мембранну форми фактора некрозу пухлини-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), тим самим перешкоджаючи його взаємодії з рецепторами і пригнічуючи запалення. Найбільша кількість наукових даних про застосування інгібіторів TNF-α за ПГ стосується саме інфліксимабу, особливо у пацієнтів із супутнім ЗЗК;
• адалімумаб — повністю людське моноклональне антитіло проти TNF-α. Його ефективність встановлена у відкритому 52-тижневому дослідженні ІІІ фази із залученням 22 пацієнтів із ПГ. Протягом перших 26 тиж хворі приймали 160 мг на 0-му тижні, 80 мг на 2-му тижні і далі по 40 мг щотижня. До 26-го тижня 12 із 22 пацієнтів (54,5%) досягли позитивного клінічного результату;
• етанерцепт — рекомбінантний рецептор TNF, застосовують у разі ПГ у дозі 50 мг 1–2 рази на тиж, потім — 50 мг 1 раз на 2 тиж протягом 6 міс;
• устекінумаб — моноклональне антитіло, що блокує інтерлейкіни IL-12 і IL-23. У науковій літературі описано 13 успішних випадків застосування устекінумабу в осіб із ПГ. Рекомендована схема — 90 мг двічі з інтервалом у 4 тиж, потім — кожні 8 тиж;
• канакінумаб (моноклональне антитіло до IL-1β) — доведено ефективність у відкритому проспективному дослідженні із залученням 5 пацієнтів. Рекомендована схема — 150 мг в/в на 0-му та 2-му тижнях, потім — 150–300 мг на 4-му тижні за потребою (Łyko M. et al., 2024).

ПГ на вульварній та перистомальних ділянках — стійка до терапії. Біль у вогнищі ураження часто неспіврозмірний його розміру і може істотно знижувати якість життя пацієнта. При загоєнні виразки формується характерний гратчастий рубець.

Місцеве лікування

Для більш обмежених або індукційних форм хвороби достатньо місцевого лікування. У цих випадках призначають кортикостероїди, такролімус, нікотинову кислоту, дапсон і натрію кромоглікат для місцевого застосування.

Догляд за ранами та контроль болю

Основні аспекти в лікуванні ПГ — це догляд за ранами та контроль больового синдрому. Рани необхідно очищати для запобігання інфекції. Дебридмент необхідно проводити дуже обережно, видаляючи тільки нежиттєздатні тканини, щоб уникнути розвитку нових виразок на місці травмованих тканин.

Догляд за ранами включає:

• очищення стерильним фізіологічним розчином або антисептиками;
• використання неадгезивних пов’язок, що створюють вологе, але не мокре середовище;
• дбайливу зміну пов’язок без травматизації тканин.

Хірургічні втручання слід обмежити, щоб уникнути розвитку патергії. Допускається щадний механічний або аутолітичний дебридмент. За допомогою компресійної терапії можливо зменшити вираженість набряку і запалення, поліпшити кровотік. Терапія негативним тиском залишається спірною через ризик патергії. Однак згідно з результатами дослідження, поліпшення стану рани за ПГ фіксувалося у 85,1% пацієнтів. Водночас у деяких даних зазначено, що терапія негативним тиском без шкірної пластики не прискорює загоєння рани (Łyko M. et al., 2024).

Профілактика ПГ

Ключові напрями профілактики ПГ:

• контроль основного захворювання (підтримання ремісії) — ЗЗК, ревматоїдного артриту, системної червоної вовчанки, гематологічного злоякісного новоутворення;
• уникання травм та інвазивних процедур — у пацієнтів з ПГ існує феномен патергії — розвиток нових виразок у місці механічного подразнення шкіри (наприклад після ін’єкцій, операцій, біопсій, травм);
• підтримання гігієни шкіри, використання м’яких мийних засобів, запобігання пересушуванню шкіри або її мацерації;
• контроль стресу та психоемоційного стану;
• моніторинг стану в період відміни терапії ПГ (у разі зниження дози системних кортикостероїдів або імуносупресантів проводити поступову відміну, спостереження за станом шкіри, можливе призначення стероїд-зберігальної терапії);
• освіта пацієнта — важливо навчити хворого розпізнавати перші ознаки рецидиву (почервоніння, болісність, набряк), обговорити важливість раннього звернення до лікаря; пояснити, які дії можуть спровокувати загострення.

Прогноз ПГ

Прогноз ПГ варіабельний і залежить від безлічі факторів — ступеня тяжкості захворювання, швидкості встановлення діагнозу, наявності супутніх хвороб і відповіді на терапію.

Згідно з результатами дослідження, лише близько 47% пацієнтів досягли повного загоєння виразок через 6 міс, незважаючи на системну терапію (циклоспорин або преднізолон). Середній час до рецидиву ПГ — 582 дні (~1,6 року), при цьому рецидив трапляється у близько ¹/₃ хворих.

Пацієнти з ПГ мають у 3 рази вищий ризик летального результату, ніж особи без цієї патології (особливо за наявності системного захворювання).