Вінниця
Нозологічний довідник лікаря

Бічний аміотрофічний склероз

Содержание

Визначення

Бічний аміотрофічний склероз (БАС; хвороба Лу Геріга) — це найпоширеніше захворювання мотонейронів із групи захворювань, що зачіпають як верхні мотонейрони (ВМН), так і нижні (НМН). БАС є прогресуючим нейродегенеративним розладом, який спричиняє дегенерацію та загибель мотонейронів, що призводить до слабкості м’язів і дихальної недостатності. Назва «хвороба Лу Геріга» походить від імені американського бейсболіста Лу Геріга, який помер від цього захворювання в 1941 р.

Захворювання зазвичай починається з ураження НМН, що проявляється у вигляді слабкості в одній із верхніх кінцівок (наприклад слабкість у руці). Із розвитком захворювання проявляються симптоми, пов’язані з ураженням ВМН і НМН, включно з порушенням ковтання (бульбарні симптоми) і паралічем дихальних м’язів.

Зрештою всі пацієнти з БАС стикаються з дихальною недостатністю, яка неминуче призводить до летального результату.

БАС розподіляється на 2 основні форми:

  • спорадичну — становить 90–95% усіх випадків, переважає у чоловіків (співвідношення чоловіків до жінок — 2:1). Більшість пацієнтів мають генетичну схильність;
  • сімейну — діагностують у 5–10% випадків із рівним співвідношенням між чоловіками та жінками (1:1).

Довічний ризик розвитку БАС становить 1:350 для чоловіків і 1:400 для жінок. Середній вік початку захворювання — 64 роки. Найвищий ризик припадає на вік близько 75 років.

У 2020 р. у 22 європейських країнах зареєстровано 121 028 випадків БАС. У США на той самий період припадало 800 000 випадків. За прогнозами, до 2040 р. загальна кількість хворих на БАС у світі досягне 380 000 осіб.

Захворюваність на БАС становить 1–2,6 випадку на 100 000 осіб на рік. Поширеність — 4–5 випадків на 100 000 населення.

Мінімальна захворюваність на БАС зареєстрована в Еквадорі — 0,26:100 000 на рік. Максимальна — в Японії — 23,46:100 000 на рік (Brotman R.G. et al., 2024).

Причини БАС

На сьогодні єдина і точна причина БАС не встановлена. Вважається, що розвиток захворювання зумовлений взаємодією генетичних і зовнішніх факторів. Серед найімовірніших патогенетичних механізмів, описаних у науковій літературі, виділяють:

  • генетичні мутації;
  • окиснювальний стрес;
  • ексайтотоксичність;
  • дисфункції мітохондрій і протеасомної системи;
  • порушення синаптичної передачі;
  • вади аксонального транспорту;
  • нейрозапалення.

На сьогодні в розвитку БАС задіяно понад 120 генів. Одним з основних патогенетичних механізмів вважається накопичення аномальних білків унаслідок порушеної обробки РНК.

Основні гени, асоційовані з БАС:

  • TDP-43 і FUS — гени, що кодують РНК-зв’язувальні білки. При патологічних мутаціях ці білки локалізуються в цитоплазмі, а не в ядрі, що призводить до нейродегенерації. Мутації цих генів часто діагностують при сімейних формах БАС;
  • C9ORF72 — найчастіше мутований ген при БАС. Характеризується наявністю великої кількості гексануклеотидних повторів. Він бере участь у регуляції мембранного транспорту та аутофагії. Мутації C9ORF72 діагностують у близько 45% пацієнтів із сімейною формою БАС і у 7% зі спорадичною формою. За наявності цієї мутації ймовірність розвитку БАС становить близько 50% до 60 років і близько 100% до 80 років;
  • SOD1 (супероксиддисмутаза 1) — перший ген, асоційований із БАС, відкритий у 1993 р. Мутації SOD1 призводять до аномальної агрегації білків, їх діагностують у близько 20% хворих із сімейною формою та в 1% — зі спорадичною формою БАС;
  • DCTN1 (динактин 1) — регулює ретроградний аксональний транспорт;
  • PFN1 (профілін 1) — управляє полімеризацією актину і ростом нервових відростків;
  • TUBA4A (тубулін 4А) — бере участь у регуляції мікротрубочок.

Основні патоморфологічні ознаки БАС включають:

  • дегенерацію пірамідних клітин Беца в моторній корі головного мозку (ГМ);
  • ураження передніх рогів спинного мозку, спричинене ретроградною дегенерацією аксонів;
  • атрофію рухових ядер черепно-мозкових нервів у стовбурі ГМ.

На місці загиблих нейронів розвивається гліоз, що призводить до атрофії спинного мозку і відповідних скелетних м’язів.

У дегенеруючих нейронах характерна наявність різних внутрішньоклітинних включень, таких як:

  • тільця Буніна — еозинофільні включення, унікальні для БАС;
  • накопичення TDP-43 (транскрибційно-зв’язаного білка 43), у більшості випадків спорадичного БАС, фронтотемпоральної деменції, комбінованих форм БАС — фронто-темпоральної деменції, а також у деяких сімейних формах БАС.

Фактори ризику БАС

До ймовірних факторів ризику розвитку БАС належать:

  • участь у видах спорту з високим ризиком струсу ГМ;
  • військова служба;
  • паління;
  • вплив важких металів (свинця, марганця);
  • контакт із пестицидами та нейротоксинами (наприклад ціанобактеріями);
  • вплив електромагнітних полів.

Порушення на рівні нейром’язового з’єднання можуть бути діагностовані за ≥6 тиж до клінічної маніфестації моторних симптомів (Brotman R.G. et al., 2024).

Симптоми БАС

Ознаки ураження ВМН при БАС:

  • гіперрефлексія;
  • зниження спритності рухів;
  • незграбність;
  • спастичність;
  • у разі бульбарної форми (залучення бульбарної мускулатури — групи м’язів, розташованих у ділянці довгастого мозку, які іннервують бульбарні черепні нерви (IX, X і XII парами, вони відповідають за функції ковтання, артикуляції (вимови звуків), а також за роботу м’якого піднебіння, глотки й гортані) — дизартрія та дисфагія.

Ознаки ураження НМН при БАС:

  • м’язова атрофія;
  • фасцикуляції;
  • слабкість (може бути пов’язана з ураженням як ВМН, так і НМН) (Feldman E.L. et al., 2023).

Початок захворювання визначає характер його подальшого прогресування і має прогностичне значення. У більшості пацієнтів захворювання починається з асиметричних симптомів НМН, зазвичай у руці або нозі. Часті симптоми — слабкість кисті, плечового пояса, «відвисла стопа».

У 25% випадків захворювання починається з бульбарної форми — дизартрії, дисфагії, гугнявості, ларингоспазму, мимовільного прикушування язика / щік, сіалореї. У міру прогресування приєднується слабкість у кінцівках.

У рідкісних випадках БАС дебютує з дихальної недостатності або генералізованої м’язової слабкості, у тому числі з бульбарними проявами (таблиця) (Vidovic M. et al., 2023).

У 30–50% пацієнтів із БАС діагностують когнітивні порушення різного ступеня тяжкості. У 15–20% розвивається фронтотемпоральна деменція. Можливі порушення виконавчої функції, швидкості мовлення, апатія, розгальмування. Характерний псевдобульбарний параліч (напади невмотивованого сміху, плачу, позіхання) — наслідок ураження фронтомостових трактів.

Додаткові симптоми БАС:

  • закрепи;
  • парестезії;
  • біль, спричинений знерухомленістю або судомами.
Таблиця. Клінічні фенотипи БАС
Фенотип Основні ознаки Ураження ВНМ / ННМ Перебіг та прогноз
Спінальний початок (класична форма) Асиметрична слабкість у дистальних відділах рук / ніг, синдром «розщепленої кисті» (тенар > гіпотенар), «рука, що тримає ручку» Обидва (ВНМ і ННМ) Найпоширеніший тип (82%), повільне прогресування, часто починається з домінантної руки
Бульбарна форма Порушення мовлення, ковтання, слинотеча, фасцикуляції язика, псевдобульбарний афект Обидва (ВНМ і НМН) Швидке залучення інших відділів, гірший прогноз, часто потрібна рання нутритивна підтримка, штучна вентиляція легень (ШВЛ)
Прогресуюча м’язова атрофія Ізольоване ураження ННМ (атрофія, фасцикуляції), повільний початок Тільки НМН Може перейти в класичний БАС у 20–30% випадків протягом 5–10 років, повільне прогресування
Первинний латеральний склероз Ізольовані ВНМ-симптоми в ≥2 ділянках тіла, зберігаються ≥2 роки, без клінічних ознак ураження НМН Тільки ВНМ (± субклінічне ураження НМН) Дуже повільне прогресування, часто доброякісний перебіг, проте можливий перехід у БАС
Синдром звисаючої руки Симетрична, проксимальна слабкість обох рук, домінує ураження НМН Переважно ННМ (± ВНМ у ногах) Повільний перебіг, залучення інших відділів через 12–20 міс, виживаність вища за середню (медіана — 4 роки, 10-річна — 17%)
Синдром звисаючої ноги Симетрична слабкість дистальних відділів обох ніг, домінує ураження НМН Переважно НМН (± ВНМ) Залучення інших відділів через ~16 міс, схожий прогноз із класичним БАС (медіана — 3 роки, 10-річна виживаність — 13%)
Аксіальна / респіраторна форма Слабкість паравертебральних м’язів, порушення постави, синдром «звислої голови»; диспное і ортопное через слабкість діафрагми та міжреберних м’язів Важко оцінити, можливі ознаки ВНМ Невтішний прогноз при дихальному дебюті, рання дихальна недостатність, ризик пневмонії, показана рання неінвазивна вентиляція (НІВ) або ШВЛ
Геміплегічна форма (синдром Міллса) Повільно прогресуюча одностороння м’язова слабкість, асиметрія рефлексів, пірамідні прояви Переважно ВНМ Рідкісний фенотип, можливе повільне прогресування, розглядається як варіант БАС або окрема форма

БАС прогресує лінійно без ремісій і загострень. Швидкість прогресування індивідуальна, але патерн типовий:

  • починається з однієї кінцівки (рука або нога);
  • переходить на протилежну кінцівку;
  • потім на іншу кінцівку на тій самій стороні (наприклад  з руки — на ногу);
  • далі — на четверту кінцівку;
  • наостанок — залучаються бульбарні м’язи (Brotman R.G. et al., 2024).

Діагностика БАС

БАС зазвичай діагностують на основі клінічних даних.

Критерії Ель — Ескоріала

Критерії ґрунтуються на ураженні ВМН (у ГМ) та НМН (у спинному мозку та стовбурі ГМ) у різних ділянках тіла: бульбарній (голова / горло), шийній, грудній та поперековій:

  • встановлений БАС — докази ураження ВМН і НМН щонайменше 3 з 4 ділянок (бульбарна, шийна, грудна, поперекова). Прогресування симптомів підтверджено клінічно або електроміографією (ЕМГ);
  • ймовірний БАС — ураження ВМН і НМН у 2 ділянках. Характерне прогресування симптомів, необхідно провести ЕМГ для підтвердження діагнозу;
  • можливий БАС — ураження ВМН і НМН лише в 1 ділянці або ураження лише ВМН у ≥2 ділянках (без НМН);
  • підозрілий БАС — тільки ураження НМН в одній або кількох зонах без доказів ураження ВМН.

Критерії Аваджі

Критерії Аваджі — це оновлення до класичних критеріїв Ель — Ескоріала:

  • встановлений БАС — ураження ВМН і НМН (клінічно або за ЕМГ) у ≥3 ділянках (бульбарна, шийна, грудна, поперекова);
  • ймовірний БАС — ураження ВМН і НМН у 2 зонах із прогресуванням;
  • можливий БАС — ураження ВМН і НМН в 1 ділянці або тільки ВМН у двох.

На відміну від Ель — Ескоріала, критерії Аваджі дають змогу включати ЕМГ-дані для підвищення категорії (наприклад від «можливого» до «імовірного» БАС). Згідно з результатами дослідження, за допомогою критеріїв Аваджі можна діагностувати до 10–15% більше випадків БАС на ранніх стадіях порівняно з критеріями Ель — Ескоріала (Vidovic M. et al., 2023).

За допомогою ЕМГ можна підтвердити діагноз до 90% випадків. Очікувані результати ЕМГ при БАС:

  • гостра денервація (фібриляції, позитивні гострі хвилі);
  • хронічна денервація (тривалі та складні моторні одиничні потенціали);
  • хронічна реіннервація.

Параметри для встановлення діагнозу БАС:

  • гостра або хронічна денервація хоча б у 3 спінальних рівнях (бульбарному, шийному, грудному або попереково-крижовому);
  • якщо 3 рівні не змінені, то мають бути ознаки денервації хоча б у 3 кінцівках, що зачіпають по 2 різні нерви в кожній кінцівці;
  • відсутність ознак демієлінізації (підвищення латентності >30%, блок проведення, знижена швидкість провідності <70%)).

У більшості випадків МРТ при БАС буде нормальним. Однак іноді можливі зміни:

  • зниження сигналу в моторній корі на T2-зважених зображеннях (T2WI);
  • чітко окреслені вогнища з підвищеним сигналом у пірамідних трактах на T2WI;
  • ознака моторної смуги — зниження сигналу на зважених зображеннях із чутливістю до магнітних полів через прецентральну звивину (через накопичення заліза);
  • Т2— / FLAIR-гіперінтенсивність уздовж пірамідних трактів.

Додатково пацієнтам із БАС рекомендовано МР-спектроскопію зі зменшенням співвідношення N-ацетиласпартату та інозитолу.

Для моніторингу прогресування БАС  розроблено систему стадіювання Кінга. Вона включає такі стадії:

  • стадія I — початок симптомів із залученням однієї анатомічної ділянки;
  • стадія IIА — встановлення діагнозу;
  • стадія IIВ — залучення другої ділянки;
  • стадія III — залучення третьої ділянки;
  • стадія IVА — необхідність у гастростомії;
  • стадія IVБ — необхідність у ШВЛ;
  • стадія V — летальний результат.

Для ранньої діагностики БАС можна використовувати інструменти «thinkALS» і «MND Red Flag».

У зв’язку з розвитком генотипоспецифічної терапії БАС пацієнтам рекомендовано проводити генетичне тестування під час встановлення діагнозу, особливо для генів SOD1 і C9ORF72.

Генетичне тестування можна використовувати як скринінговий інструмент для пацієнтів із сімейним анамнезом захворювання, а також для оцінки ступеня пенетрантності та прогностичної значущості (Brotman R.G. et al., 2024).

Диференційна діагностика БАС

Ураження нижніх рухових нейронів можуть імітувати:

  • доброякісні фасцикуляції;
  • міопатію з включеннями;
  • мультифокальну моторну нейропатію;
  • мономелічну аміотрофію;
  • невралгічну міопатію;
  • спинобульбарну м’язову атрофію;
  • дистальну спінальну атрофію (хвороба Шарко — Марі — Тута).

Ураження верхніх рухових нейронів можуть імітувати:

Ураження верхніх і нижніх рухових нейронів можуть імітувати цервікальна радикуломієлопатія і гіпертиреоз (Brotman R.G. et al., 2024).

Лікування БАС

Основний підхід до лікування БАС — симптоматична терапія, спрямована на підвищення якості життя та уповільнення прогресування захворювання.

На сьогодні схвалено 3 препарати для лікування БАС:

  • рилузол — доза 50 мг 2 р/добу. Механізм дії — послаблює збудливу дію глутамату (антиексайтотоксичний ефект). Підвищує виживаність 74% пацієнтів проти 58% у групі плацебо через 12 міс терапії, уповільнює необхідність у трахеостомії. За тривалості симптомів БАС <5 років, життєвої ємності легень (ЖЄЛ) >60% — немає необхідності в трахеостомії. Побічні ефекти — підвищення рівня трансаміназ у 50% хворих, тому важливим є контроль аланінамінотрансфрази / аспартатамінотрансфрази (АлАТ / АсАТ) — щомісяця перші 3 міс, потім — 1 раз на 3 міс;
  • едаравон — діє як антиоксидант, уповільнює функціональний спад. Найвища ефективність за ранньої стадії БАС (до 2 років), збереженої самостійності, ЖЄЛ >80% і ≥2 балів за кожним пунктом функціональної шкали оцінки БАС (Expanded and Revised ALS Functional Rating Scale — ALSFRS-R). Клінічний ефект терапії — на 33% менша втрата функції за 24 тиж лікування;
  • фенілбутират натрію + таурурсодіол. Фенілбутират — інгібітор гістондеацетилази, знижує стрес ендоплазматичного ретикулуму. Таурурсодіол — підвищує поріг апоптозу. Препарати призначають внутрішньотикально. Побічні ефекти — асептичний менінгіт, мієліт, радикуліт, підвищення внутрішньочерепного тиску.

Оскільки БАС супроводжується прогресуючою дихальною недостатністю через слабкість діафрагми і міжреберних м’язів, важливо контролювати функцію легень кожні 3 міс і своєчасно перевести пацієнта на НВЛ. Середня виживаність пацієнта з БАС після початку НВЛ — близько 30 міс.

Також усім пацієнтам із БАС рекомендовано вакцинацію від грипу і пневмококової інфекції.

На фоні дисфагії та зменшення маси тіла (особливо в перші 2 роки) прогноз погіршується , тому рекомендовано вживання калорійно щільної їжі. У разі зменшення маси тіла >10%, індексу маси тіла (ІМТ) <18,5 кг/м², порушення ковтання або ЖЄЛ <50% — ентеральне харчування через гастростому. Гастростому слід встановлювати до зменшення ЖЄЛ <50% для зниження ризику ускладнень.

При порушенні мовлення і комунікації необхідно налагодити альтернативні способи спілкування — письмові дошки, алфавітні панелі, електронні пристрої.

Симптоматична терапія м’язових судом — мексилетин (150 мг 2 р/добу), леветирацетам, габапентин, баклофен, тизанідин. За неефективності — ботулотоксин у спастичні м’язи.

У разі сіалореї — атропін, гіосціамін, амітриптилін, глікопірролат, ботулотоксин у слинні залози.

У разі псевдобульбарного синдрому — AVP-923 (декстрометорфан + хінідин), амітриптилін, флувоксамін.

У разі болю — нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), парацетамол, кортикостероїди внутрішньосуглобово, лідокаїн. У разі невропатичного болю — габапентин, прегабалін, трициклічні антидепресанти, морфін.

Для рухової підтримки — ходунки, ортези, інвалідні візки, підголівники, адаптовані столові прилади, протипролежневі матраци (Brotman R.G. et al., 2024).

Прогноз БАС

БАС прогресує до летального результату. Середня тривалість життя пацієнтів із БАС становить 3–5 років після встановлення діагнозу. При цьому близько 30% пацієнтів виживають 5 років і 10% — 10 років.

Застосування рилузолу подовжує виживаність в середньому на 3 міс. Згідно з результатами дослідження, едаравон сприяє 33% зниженню прогресування БАС за шкалою функціональної оцінки БАС (ALSFRS-R) через 6 міс лікування.

Фактори, що впливають на підвищення виживаності:

  • ожиріння на момент діагностики;
  • молодий вік на момент початку захворювання;
  • вищий бал за шкалою функціональної оцінки БАС (ALSFRS);
  • вищі показники форсованої ЖЄЛ;
  • симптоми, які почалися з кінцівок (замість бульбарних симптомів) на момент початку хвороби.

Прогностичні маркери БАС:

  • пацієнти із синдромом «падіння руки» (flail-arm syndrome) можуть жити довше;
  • мутації SOD1 зазвичай призводять до початку захворювання з нижніх кінцівок;
  • мутації TARDP часто розпочинаються з верхніх кінцівок;
  • нижчий рівень EPHA4 пов’язаний із тривалішим терміном виживання.

Фактори, що вказують на агресивний перебіг патології:

  • старший вік на момент діагностики БАС;
  • короткий проміжок часу від початку симптомів до діагностики;
  • раннє використання НВЛ;
  • мутації A4V у SOD1 і P525L у FUS / TLS призводять до агресивнішого та швидшого прогресування хвороби, часто з проявами в дитячому віці.

За умови ранньої діагностики та своєчасного лікування можливо сповільнити прогресування захворювання і підвищити якість життя пацієнта, проте так само прогноз залишається несприятливим (Brotman R.G. et al., 2024).

ГоловнаКошикОбране