Боковой амиотрофический склероз

Определение

Боковой амиотрофический склероз (БАС; болезнь Лу Герига) — это наиболее распространенное заболевание мотонейронов из группы заболеваний, затрагивающих как верхние мотонейроны (ВМН), так и нижние (НМН). БАС является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, которое вызывает дегенерацию и гибель мотонейронов, что приводит к слабости мышц и дыхательной недостаточности. Название «болезнь Лу Герига» происходит от имени американского бейсболиста Лу Герига, умершего от этого заболевания в 1941 г.

Заболевание обычно начинается с поражения нижних мотонейронов, что проявляется в виде слабости в одной из верхних конечностей (например слабость в руке). С развитием заболевания проявляются симптомы, связанные с поражением ВМН и НМН, включая нарушения глотания (бульбарные симптомы) и паралич дыхательных мышц.

В конечном итоге все пациенты с БАС сталкиваются с дыхательной недостаточностью, которая неизбежно приводит к летальному исходу.

БАС подразделяется на 2 основные формы:

• спорадическую — составляет 90–95% всех случаев, преобладает у мужчин (соотношение мужчин к женщинам — 2:1). Большинство пациентов имеют генетическую предрасположенность;
• семейную — диагностируют в 5–10% случаев с равным соотношением между мужчинами и женщинами (1:1).

Пожизненный риск развития БАС составляет 1:350 для мужчин и 1:400 для женщин. Средний возраст начала заболевания — 64 года. Наиболее высокий риск приходится на возраст около 75 лет.

В 2020 г. в 22 европейских странах зарегистрировано 121 028 случаев БАС. В США на тот же период приходилось 800 000 случаев. По прогнозам, к 2040 г. общее число больных БАС в мире достигнет 380 000 человек.

Заболеваемость БАС составляет 1–2,6 случая на 100 000 человек в год. Распространенность: 4–5 случаев на 100 000 населения.

Минимальная заболеваемость БАС зарегистрирована в Эквадоре — 0,26:100 000 в год. Максимальная — в Японии — 23,46:100 000 в год (Brotman R.G. et al., 2024).

Причины БАС

На сегодня единая и точная причина БАС не установлена. Считается, что развитие заболевания обусловлено взаимодействием генетических и внешних факторов. Среди наиболее вероятных патогенетических механизмов, описанных в научной литературе, выделяют:

• генетические мутации;
• окислительный стресс;
• эксайтотоксичность;
• дисфункции митохондрий и протеасомной системы;
• нарушение синаптической передачи;
• дефекты аксонального транспорта;
• нейровоспаление.

На сегодня в развитии БАС задействовано более 120 генов. Одним из основных патогенетических механизмов считается накопление аномальных белков в результате нарушенной обработки РНК.

Основные гены, ассоциированные с БАС:

• TDP-43 и FUS — гены, кодирующие РНК-связывающие белки. При патологических мутациях эти белки локализуются в цитоплазме, а не в ядре, что приводит к нейродегенерации. Мутации этих генов часто диагностируют при семейных формах БАС;
• C9ORF72 — наиболее часто мутирующий ген при БАС. Характеризуется наличием большого числа гексануклеотидных повторов. Он участвует в регуляции мембранного транспорта и аутофагии. Мутации C9ORF72 диагностируют у около 45% пациентов с семейной формой БАС и у 7% со спорадической формой. При наличии этой мутации вероятность развития БАС составляет около 50% к 60 годам и около 100% к 80 годам;
• SOD1 (супероксиддисмутаза 1) — первый ген, ассоциированный с БАС, открыт в 1993 г. Мутации SOD1 приводят к аномальной агрегации белков и диагностируют их у около 20% больных с семейной формой и у 1% — со спорадической формой БАС;
• DCTN1 (динактин 1) — регулирует ретроградный аксональный транспорт;
• PFN1 (профилин 1) — управляет полимеризацией актина и ростом нервных отростков;
• TUBA4A (тубулин 4А) — участвует в регуляции микротрубочек.

Основные патоморфологические признаки БАС включают:

• дегенерацию пирамидных клеток Беца в моторной коре головного мозга (ГМ);
• поражение передних рогов спинного мозга, вызванное ретроградной дегенерацией аксонов;
• атрофию двигательных ядер черепно-мозговых нервов в стволе ГМ.

На месте погибших нейронов развивается глиоз, что приводит к атрофии спинного мозга и соответствующих скелетных мышц.

В дегенерирующих нейронах характерно наличие различных внутриклеточных включений:

• тельца Бунина — эозинофильные включения, уникальные для БАС;
• накопление TDP-43 (транскрибционно-связанного белка 43) в большинстве случаев спорадического БАС, фронтотемпоральной деменции, комбинированных форм БАС-фронто-темпоральной деменции, а также в некоторых семейных формах БАС.

Факторы риска БАС

К предполагаемым факторам риска развития БАС относятся:

• участие в видах спорта с высоким риском сотрясения ГМ;
• военная служба;
• курение;
• воздействие тяжелых металлов (свинец, марганец);
• контакт с пестицидами и нейротоксинами (например цианобактерии);
• воздействие электромагнитных полей.

Нарушения на уровне нейромышечного соединения могут быть диагностированы за ≥6 нед до клинической манифестации моторных симптомов (Brotman R.G. et al., 2024).

Симптомы БАС

Признаки поражения ВМН при БАС:

• гиперрефлексия;
• снижение ловкости движений;
• неуклюжесть;
• спастичность;
• при бульбарной форме (вовлечение бульбарной мускулатуры — группы мышц, расположенных в области продолговатого мозга и иннервируемых бульбарными черепными нервами (IX, X и XII парами, они отвечают за функции глотания, артикуляции (произношения звуков), а также за работу мягкого неба, глотки и гортани) — дизартрия и дисфагия.

Признаки поражения НМН при БАС:

• мышечная атрофия;
• фасцикуляции;
• слабость (может быть связана с поражением как ВМН, так и НМН) (Feldman E.L. et al., 2023).

Начало заболевания определяет характер его дальнейшего прогрессирования и имеет прогностическое значение. У большинства пациентов заболевание начинается с асимметричных симптомов НМН, обычно в руке или ноге. Частые симптомы — слабость кисти, плечевого пояса, «отвисшая стопа».

В 25% случаев заболевание начинается с бульбарной формы — дизартрии, дисфагии, гнусавости, ларингоспазма, непроизвольного прикусывания языка / щек, сиалореи. По мере прогрессирования присоединяется слабость в конечностях.

В редких случаях БАС дебютирует с дыхательной недостаточности или генерализованной мышечной слабости, в том числе с бульбарными проявлениями (таблица) (Vidovic M. et al., 2023).

У 30–50% пациентов с БАС диагностируют когнитивные нарушения различной степени тяжести. У 15–20% развивается фронтотемпоральная деменция. Возможны нарушения исполнительной функции, беглости речи, апатия, расторможенность. Характерен псевдобульбарный паралич (приступы немотивированного смеха, плача, зевоты) — следствие поражения фронтопонтинных трактов.

Дополнительные симптомы БАС:

• запоры;
• парестезии;
• боль, вызванная обездвиженностью или судорогами.

БАС прогрессирует линейно без ремиссий и обострений. Скорость прогрессирования индивидуальна, но паттерн типичный:

• начинается с одной конечности (рука или нога);
• переходит на противоположную конечность;
• затем на другую конечность на той же стороне (например с руки — на ногу);
• далее — на четвертую конечность;
• в последнюю очередь — вовлекаются бульбарные мышцы (Brotman R.G. et al., 2024).

Диагностика БАС

БАС обычно диагностируют на основе клинических данных.

Критерии Эль — Эскориала

Критерии основаны на поражении ВМН (в ГМ) и НМН (в спинном мозге и стволе ГМ) в разных участках тела: бульбарном (голова / горло), шейном, грудном и поясничном:

• установленный БАС — доказательства поражения ВМН и НМН не менее 3 из 4 областей (бульбарный, шейный, грудной, поясничный). Прогрессирование симптомов подтверждено клинически или электромиографией (ЭМГ);
• вероятный БАС — поражение ВМН и НМН в двух областях. Характерно прогрессирование симптомов, необходимо провести ЭМГ для подтверждения диагноза;
• возможен БАС — поражение ВМН и НМН только в одной области или поражение только ВМН в ≥2 областях  (без НМН);
• подозрительный БАС — только поражение НМН в одной или нескольких зонах без доказательств поражения ВМН.

Критерии Аваджи

Критерии Aваджи — это обновление к классическим Критериям Эль — Эскориала:

• установленный БАС — поражение ВМН и НМН (клинически или по ЭМГ) в ≥3 областях (бульбарной, шейной, грудной, поясничный);
• вероятный БАС — поражение ВМН и НМН в двух зонах с прогрессированием;
• возможный БАС — поражение ВМН и НМН в одной области или только ВМН в двух.

В отличие от Эль — Эскориала, критерии Aваджи позволяют включать ЭМГ-данные для повышения категории (например от «возможного» до «вероятного» БАС). Согласно результатам исследования, с помощью критериев Аваджи можно диагностировать до 10–15% больше случаев БАС на ранних стадиях по сравнению с критериями Эль — Эскориалом (Vidovic M. et al., 2023).

С помощью ЭМГ можно подтвердить диагноз до 90% случаев. Ожидаемые результаты ЭМГ при БАС:

• острая денервация (фибрилляции, положительные острые волны);
• хроническая денервация (длительные и сложные моторные единичные потенциалы;
• хроническая реиннервация.

Параметры для установления диагноза БАС:

• острая или хроническая денервация хотя бы в 3 спинальных уровнях (бульбарном, шейном, грудном или пояснично-крестцовом);
• если 3 уровня не изменены, то должны быть признаки денервации хотя бы в 3 конечностях, затрагивающих по 2 разных нерва в каждой конечности;
• отсутствие признаков демиелинизации (повышение латентности >30%, блок проведения, сниженная скорость проводимости <70%)).

В большинстве случаев МРТ при БАС будет нормальным. Однако иногда возможны изменения:

• снижение сигнала в моторной коре на T₂-взвешенных изображениях (T2WI);
• четко очерченные очаги с повышенным сигналом в пирамидных трактах на T2WI;
• признак моторной полосы — снижение сигнала на взвешенных изображениях с чувствительностью к магнитным полям через прецентральную извилину (через накопление железа);
• Т2- / FLAIR-гиперинтенсивность вдоль пирамидных трактов.

Дополнительно пациентам с БАС рекомендована МР-спектроскопия с уменьшением соотношения N-ацетиласпартата и инозитола.

Для мониторинга прогрессирования БАС была разработана система стадирования Кинга. Она включает следующие стадии:

• стадия I — начало симптомов с вовлечением одной анатомической области;
• стадия IIА — установление диагноза;
• стадия IIВ — вовлечение второй области;
• стадия III — вовлечение третьей области;
• стадия IVА — необходимость в гастростомии;
• стадия IVБ — необходимость в НВЛ.
• стадия V — летальный исход.

Для ранней диагностики БАС можно использовать инструменты «thinkALS» и «MND Red Flag».

В связи с развитием генотипоспецифической терапии БАС пациентам рекомендовано проводить генетическое тестирование при установлении диагноза, особенно для генов SOD1 и C9ORF72.

Генетическое тестирование может использоваться как скрининговый инструмент для пациентов с семейным анамнезом заболевания, а также для оценки степени пенетрантности и прогностической значимости (Brotman R.G. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика БАС

Поражения нижних двигательных нейронов могут имитировать:

• доброкачественные фасцикуляции;
• миопатия с включениями;
• мультифокальная моторная нейропатия;
• мономелическая амиотрофия;
• невралгическая миопатия;
• спинобульбарная мышечная атрофия;
• дистальная спинальная атрофия (болезнь Шарко — Мари — Тута).

Поражения верхних двигательных нейронов могут имитировать:

• наследственная спастическая параплегия;
• адреномиелонейропатия;
• болезнь Тея — Сакса с поздним началом;
• болезнь полиглюкозановых тел;
• миелопатия при вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ);
• рассеянный склероз;
• миастения;
• недоедание (миелоневропатии).

Поражения верхних и нижних двигательных нейронов могут имитировать цервикальная радикуломиелопатия и гипертиреоз (Brotman R.G. et al., 2024).

Лечение БАС

Основной подход к лечению БАС — симптоматическая терапия, направленная на повышение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания.

На сегодня одобрены 3 препарата для лечения БАС:

• рилузол — доза 50 мг 2 р/сут. Механизм действия — снижает возбуждающее действие глутамата (антиэксайтотоксический эффект). Повышает выживаемость 74% пациентов против 58% в группе плацебо через 12 мес терапии, замедляет необходимость в трахеостомии. При длительности симптомов БАС <5 лет жизненная емкость легких (ЖЕЛ) >60% и нет необходимости в трахеостоме. Побочные эффекты — повышение уровня трансаминаз у 50% больных, поэтому важен контроль аланинаминотрансфразы / аспартатаминотрансфразы (АлАТ / АсАТ) — ежемесячно первые 3 мес, затем — 1 раз в 3 мес;
• эдаравон — действует как антиоксидант, замедляет функциональный спад. Наивысшая эффективность при ранней стадии БАС (до 2 лет), сохранной самостоятельности, ЖЕЛ >80% и ≥2 баллов по каждому пункту функциональной шкалы оценки БАС (Expanded and Revised ALS Functional Rating Scale — ALSFRS-R). Клинический эффект терапии — на 33% меньшая потеря функции за 24 нед лечения;
• фенилбутират натрия + таурурсодиол. Фенилбутират — ингибитор гистондеацетилазы, снижает стресс эндоплазматического ретикулума. Таурурсодиол — повышает порог апоптоза. Препараты назначают внутритекально. Побочные эффекты — асептический менингит, миелит, радикулит, повышение внутричерепного давления.

Так как БАС сопровождается прогрессирующей дыхательной недостаточностью из-за слабости диафрагмы и межреберных мышц, важно контролировать функцию легких каждые 3 мес и своевременно перевести пациента на НВЛ. Средняя выживаемость пациента с БАС после начала НВЛ — около 30 мес.

Также всем пациентам c БАС рекомендована вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции.

На фоне дисфагии и уменьшения массы массы тела (особенно в первые 2 года) ухудшается прогноз, поэтому рекомендован прием калорийно плотной пищи. При уменьшении массы тела >10%, индексе массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м², нарушении глотания или ЖЕЛ <50% — энтеральное питание через гастростому. Гастростому следует устанавливать до снижения ЖЕЛ <50% для снижения риска осложнений.

При нарушении речи и коммуникации необходимо наладить альтернативные способы общения — письменные доски, алфавитные панели, электронные устройства.

Симптоматическая терапия мышечных судорог — мексилетин (150 мг 2 р/сут), леветирацетам, габапентин, баклофен, тизанидин. При неэффективности — ботулотоксин в спастические мышцы.

При сиалорее — атропин, гиосциамин, амитриптилин, гликопирролат, ботулотоксин в слюнные железы.

При псевдобульбарном синдроме — AVP-923 (декстрометорфан + хинидин), амитриптилин, флувоксамин.

При боли — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол, кортикостероиды внутрисуставно, лидокаин. При невропатической боли — габапентин, прегабалин, трициклические антидепрессанты, морфин.

Для двигательной поддержки — ходунки, ортезы, инвалидные коляски, подголовники, адаптированные столовые приборы, противопролежневые матрасы (Brotman R.G. et al., 2024).

Прогноз БАС

БАС прогрессирует до летального исхода. Средняя продолжительность жизни пациентов с БАС составляет 3–5 лет после установления диагноза. При этом около 30% пациентов выживают 5 лет и 10% — 10 лет.

Применение рилузола продлевает выживаемость в среднем на 3 мес. Согласно результатам исследования, эдаравон способствует 33% снижению прогрессирования БАС по шкале функциональной оценки БАС (ALSFRS-R) через 6 мес лечения.

Факторы, влияющие на повышение выживаемости:

• ожирение в момент диагностики;
• молодой возраст на момент начала заболевания;
• высокий балл по шкале функциональной оценки БАС (ALSFRS);
• более высокие показатели форсированной ЖЕЛ;
• симптомы, начавшиеся с конечностей (вместо бульбарных симптомов) на момент начала болезни.

Прогностические маркеры БАС:

• пациенты с синдромом «падения руки» (flail-arm syndrome) могут жить дольше;
• мутации SOD1 обычно приводят к началу заболевания с нижних конечностей;
• мутации TARDP часто начинаются с верхних конечностей;
• более низкий уровень EPHA4 связан с более длительным сроком выживания.

Факторы, указывающие на агрессивное течение патологии:

• старший возраст на момент диагностики БАС;
• краткий промежуток времени от начала симптомов до диагностики;
• раннее использование НВЛ;
• мутации A4V в SOD1 и P525L в FUS/TLS приводят к более агрессивному и быстрому прогрессированию болезни, часто с проявлениями в детском возрасте.

При ранней диагностике и своевременном лечении возможно замедлить прогрессирование заболевания и повысить качество жизни пациента, однако все так же прогноз остается неблагоприятным (Brotman R.G. et al., 2024).