Кеппра^® (Keppra)

Леветирацетам - 500 мг

Фармакодинамика. Леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са²⁺ путем частичного подавления тока через Са²⁺ каналы N-типа и снижения высвобождения Са²⁺ из интранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК-и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, который участвует в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не оказывая противосудорожного эффекта.
Активность препарата подтверждена как относительно фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно прогнозировать исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости в мониторинге плазменных уровней леветирацетама.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема перорального р-ра).
Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения.
Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. С_max в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. С_max обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под влиянием пищи.
Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (<10%).
Объем распределения леветирацетама примерно составляет от 0,5 до 0,7 л/кг массы тела, что примерно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого количества клеток, включая клетки крови.
Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были определены два второстепенных метаболита. Один — образующийся в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), другой — в результате разрыва пирролидинового кольца (0,9% дозы).
Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.
Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.
В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам оказывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, подобных Cmax после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.
Выведение. Т_½ из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс — 0,96 мл/мин/кг.
Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выделялось почками (около 93% дозы — в течение 48 ч). С калом выводится лишь 0,3% дозы.
Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 и 24% дозы соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста
У лиц пожилого возраста Т_½ возрастает примерно на 40% (10–11 ч). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции.
Дети в возрасте 4–12 лет
После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, Т_½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (в возрасте 4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. С_max в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозы. С_max и AUC увеличивались линейно и зависели от дозы. Т_½ составляет около 5 ч; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.
Дети (в возрасте от 1 мес до 4 лет)
После разовой дозы (20 мг/кг) перорального р-ра 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 мес до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, Cmax в плазме крови наблюдали через 1 ч после приема препарата.
Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что Т_½ был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).
Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у детей младшего возраста, с возрастом уменьшался и был минимальным у детей в возрасте около 4 лет.
Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали об увеличении видимого клиренса леветирацетама на ≈20% при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.
Нарушение функции почек
Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корригировать поддерживающую дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У пациентов с анурией с терминальной стадией заболевания почек Т_½ составлял примерно 25 и 3,1 ч соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводится 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У лиц с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м² поддерживающую суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте старше 4 лет, больных эпилепсией (Кеппра таблетки);
• парциальных приступов со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 1 мес, больных эпилепсией (Кеппра р-р пероральный);
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.
Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет следует начинать с дозы по 250 мг 2 раза в сутки. Через 2 нед доза может быть повышена до начальной терапевтической — по 500 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу можно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в сутки, то есть не должна превышать 3 г.
В составе комплексной терапии у детей в возрасте старше 4 лет лечение следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Повышение суточной дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендованной суточной дозы — по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. При необходимости суточную дозу можно снижать. Рекомендуют применять минимальную эффективную дозу. Рекомендуемые дозы, в зависимости от массы тела ребенка, такие:
15–20 кг*: начальная доза — по 150 мг 2 раза в сутки; максимальная — по 450 мг 2 раза в сутки;
20–25 кг*: начальная доза — по 200 мг 2 раза в сутки; максимальная — по 600 мг 2 раза в сутки;
25–50 кг: начальная доза — по 250 мг 2 раза в сутки; максимальная — по 750 мг 2 раза в сутки.
*Детям с массой тела <25 кг назначают препарат Кеппра в форме орального р-ра, 100 мг/мл в комплекте с дозирующим устройством.
У детей с массой тела >50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.
Взрослым и подросткам в возрасте старше 16 лет с массой тела >50 кг лечение начинают с дозы 500 мг 2 раза в сутки. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточная доза может быть повышена до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Повышение дозы на 500 мг 2 раза в сутки можно проводить каждые 2–4 нед.
Р-р оральный принимают внутрь независимо от приема пищи. Р-р можно принимать непосредственно или после разведения в стакане воды. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.
Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет начальная доза составляет 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть повышена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии.
Взрослые (>18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела ≥50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут. С этой дозы можно начинать в 1-й день лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повысить до 3000 мг/сут. Дозу можно повышать или снижать на 1000 мг/сут каждые 2–4 нед.
Дети в возрасте 6–23 мес, дети (в возрасте 2–11 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела <50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повышать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу можно повышать или снижать на более чем 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует применять наименьшую эффективную дозу.
У детей с массой тела ≥50 кг применяют те же дозы, что и у взрослых.
Рекомендуемые дозы для детей в возрасте от 6 мес, детей и подростков:

Дети в возрасте от 1 до <6 мес
Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг массы тела 2 раза сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повышать до 21 мг/кг массы тела 2 раза сутки. Дозу можно повышать или снижать на более чем 7 мг/кг массы тела 2 раза сутки каждые 2 нед. Следует применять наименьшую эффективную дозу.
Дозы, рекомендуемые для детей в возрасте до 6 мес:

Метод применения р-ра орального
Дозировка осуществляется с помощью мерного шприца, добавляется в упаковке. Шприцы номинальной емкости:

• 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетаму) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей в возрасте от 4 лет, подростков и взрослых;
• 3 мл (соответствует 300 мг) с делением 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей в возрасте от 6 мес до <4 лет;
• 1 мл (соответствует 100 мг) с делением 0,05 мл (соответствует 5 мг) для детей в возрасте от 1 до 6 <мес.

Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) в бутылке для кормления.
Пациенты с нарушениями функции почек
Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с функцией почек, поскольку от нее зависит клиренс креатинина. Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек опираются на результаты исследования взрослых пациентов с нарушением функции почек.
Дозу препарата следует корригировать, как показано в таблицах ниже.
Поскольку леветирацетам выделяется из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от уровня клиренса креатинина.
У взрослых клиренс креатинина можно расчитать, исходя из концентрации креатинина плазмы крови, по формуле:

Клиренс креатинина для женщин можно расчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Для детей применяют формулу Шварца:

у доношенных новорожденных в возрасте до 1 года ks = 0,45; в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.
Режим дозирования при почечной недостаточности:

*В 1-й день лечения рекомендуют применение насыщающей дозы — 750 мг.
**После диализа рекомендуют применение дополнительной дозы — 250–500 мг.
При клиренсе креатинина <70 мл/мин рекомендуют снижение суточной дозы на 50%.
Рекомендаци относительно корекции дозы для детей с нарушением функции почек

⁽¹⁾В 1-й день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг) массы тела.
⁽²⁾В 1-й день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
⁽³⁾После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).
⁽⁴⁾После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы не требуется для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. У лиц с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также любым компонентам препарата. Таблетки: детский возраст до 4 лет; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); тяжелые нарушения функции печени; почечная недостаточность. Р-р оральный: детский возраст до 1 мес (безопасность и эффективность препарата не установлены), следует применять с осторожностью пациентам в возрасте старше 65 лет, при тяжелых нарушениях функции печени или почечной недостаточности.

к наиболее частым побочным эффектам относятся:
нарушения общего характера: очень часто — астения, утомляемость;
со стороны ЦНС: очень часто — сонливость; часто — головная боль, амнезия, атаксия, судороги, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, спутанность сознания, ухудшение памяти, парестезии;
со стороны психики: возбуждение, депрессия, эмоциональная нестабильность, изменения настроения, враждебность, агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, спутанность сознания, галлюцинации, психотические нарушения, самоубийство, попытки самоубийства и суицидальные мысли;
со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; иногда — панкреатит;
со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатиты. Препарат влияет на результаты печеночных проб;
со стороны обмена веществ: часто — анорексия (риск повышается при одновременном применении с топираматом), уменьшение массы тела;
со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: головокружение;
со стороны органа зрения: диплопия, нарушение четкости зрения;
со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия;
травмы, интоксикации и осложнения: случайные травмы;
инфекции и инвазии: инфекционные заболевания, назофарингит;
со стороны дыхательной системы: часто — кашель;
со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь; отдельные сообщения — алопеция (во многих случаях восстановление волосяного покрова отмечено после отмены препарата);
со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; иногда — лейкопения, нейтропения, панцитопения.

при прекращении приема препарата отмену рекомендуют проводить постепенно (например у взрослых и детей с массой тела ≥50 кг снижают разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед; у детей в возрасте от 6 мес и старше с массой тела <50 кг — снижение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг/кг массы тела каждые 2 нед), у детей в возрасте до 6 мес дозу снижают не более чем на 7 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед.
В настоящее время известны данные относительно применения препарата у детей: не отмечено влияния на процессы роста и полового созревания при применении препарата.
У взрослых и детей с парциальной формой эпилепсии, принимавших леветирацетам, возможно повышение частоты приступов (на ≈25% у взрослых и на ≈14% — у детей). Но в настоящее время не доказана связь с приемом препарата, поскольку у взрослых и детей, получавших плацебо, подобное отмечено в 26 и 21% случаев соответственно. При применении препарата для терапии при первичных тонико-клонических приступах у взрослых и подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией не отмечено повышения частоты приступов. Поскольку леветирацетам выделяется из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и лицам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от уровня клиренса креатинина.
Применение в период беременности и кормления грудью. Не применяют препарат в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, поскольку необходимо учитывать, что перерыв в проведении противоэпилептической терапии может привести к ухудшению состояния, а это может нанести ущерб здоровью как матери, так и плода. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата для матери кормление грудью следует прекратить.
Дети. Препарат не рекомендуют применять у детей в возрасте до 4 лет в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания — см. ПОКАЗАНИЯ. Детям с массой тела <25 кг назначают препарат Кеппра, оральный р-р, 100 мг/мл в комплекте с дозирующим устройством (см. примечание(*) к разделу ПРИМЕНЕНИЕ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами нет. Ввиду возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким лицам следует соблюдать осторожность при выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон). Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 22% выше у детей, принимающих ферментсодержащие противосудорожные средства.
Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, угнетает почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, которые активно секретируются, например НПВП, сульфаниламиды и метотрексат, неизвестно.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не влияет на фармакокинетику дигоксина и варфарина. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства, и варварин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама. Степень всасывания леветирацетама не менялась в зависимости от приема пищи, но скорость всасывания снижалась. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

симптомы: сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.
Лечение: прием активированного угля и промывание желудка. Специфического антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60%).

таблетки — в сухом месте при температуре не выше 25 °С; р-р — в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С, после вскрытия флакона р-р использовать в течение 7 мес.