Острая перемежающаяся порфирия представляет собой редкое метаболическое расстройство, обусловленное нарушением в образовании гема, важного компонента крови. Это заболевание развивается из-за недостатка фермента гидроксиметилбилансинтазы (HMBS), играющего ключевую роль в биохимическом пути синтеза гема. Особенность заболевания заключается в том, что оно является результатом генетических мутаций в гене HMBS, передающихся по аутосомно-доминантному типу, характеризующемуся слабой пенетрацией.

При острой перемежающейся порфирии недостаточная активность HMBS приводит к сбою в превращении порфобилиногена (PBG) в его гидроксилированную форму и в δ-аминолевулиновую кислоту (ALA). В норме активности HMBS хватает для эффективного превращения PBG, но при заболевании из-за повышенной активности синтазы ALA происходит избыточное образование PBG. Это превышает каталитические возможности HMBS, ведя к накоплению PBG и ALA, что способствует развитию атак порфирии.

Клинические проявления этого заболевания связаны с нейротоксичностью ALA, особенно ее воздействием на периферическую и вегетативную нервную систему. Механизм этой нейротоксичности остается не до конца выясненным, но известно, что гематоэнцефалический барьер обеспечивает относительную защиту центральной нервной системы от воздействия ALA.

В контексте порфирии, заболевания, связанного с нарушением метаболизма гема, существует ряд триггеров, способных вызвать его обострения. К ним относятся некоторые лекарственные средства, признанные неблагоприятными для пациентов с порфирией. Важным фактором является также контакт с определенными химическими веществами, включая краски, лаки и растворители.

Гормональные изменения, происходящие во время менструального цикла, в период беременности или в результате гормональной терапии, также могут спровоцировать симптомы порфирии. Кроме того, употребление алкоголя и табакокурение, особенно из-за воздействия полициклических ароматических углеводородов, являются известными триггерами. Использование наркотиков, наличие острой или хронической инфекции, особенно вирусной, также могут усугублять состояние.

Другие факторы, способные спровоцировать порфирию, включают голодание или хронический дефицит калорий, нарушение циркадных ритмов, интенсивные физические нагрузки и сильный стресс. Понимание этих триггеров и их избегание могут помочь в контроле симптомов и предотвращении обострений заболевания.

Клиническая картина

При острой перемежающейся порфирии, наследственном метаболическом заболевании, ключевую роль играет активность фермента HMBS. Интересный факт заключается в том, что у около 80% лиц, носителей мутации, ответственной за развитие заболевания, оно проявляется в латентной форме, то есть бессимптомно, когда активность HMBS снижена до около 50%. Это указывает на возможность носителей мутации сохранять нормальную жизнь без явных клинических признаков порфирии.

Кроме того, у около 70% этих носителей мутации отмечается нормальная экскреция прекурсоров порфирина. Это подчеркивает, что даже при наличии генетической предрасположенности к порфирии многие люди могут не испытывать активных симптомов.

Клинические симптомы атаки порфирии

Тем не менее клинические проявления острой перемежающейся порфирии, включая атаки болезни, чаще всего возникают в возрасте 15–45 лет, и эти случаи более распространены среди женщин. Это связано с гормональными триггерами, которые могут способствовать активации симптомов у женщин. Понимание этих аспектов заболевания важно для правильной диагностики и контроля заболевания, особенно у лиц, находящихся в группе риска.

Атаки острой перемежающейся порфирии проявляются различными клиническими симптомами, отражающими разнообразные поражения нервной системы. Одним из наиболее ярких и характерных признаков является сильная, диффузная болезненность в животе, которая может быть ошибочно принята за симптомы острого живота. Этот симптом часто сопровождается тошнотой, рвотой, учащенным сердцебиением (тахикардией) и повышением артериального давления. В некоторых случаях возможны запоры, атония мочевого пузыря, аритмии, повышение температуры тела, повышенная потливость и тремор, что указывает на вовлечение вегетативной нервной системы.

Другая группа симптомов — проявления, связанные с периферической сенсомоторной нейропатией, включая ослабление сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности (особенно в области крайних точек тела, например симптом «перчатки и носки»), значительная мышечная слабость и парезы конечностей.

Кроме того, нервно-психические расстройства также являются важной частью клинической картины заболевания. Эти расстройства могут включать симптомы депрессии, изменения личности, бессонницу, тревогу, зрительные и слуховые галлюцинации и в редких случаях — даже кому. Иногда отмечают симптомы острого психоза, которые могут предшествовать развитию висцеральных симптомов.

Понимание этих разнообразных симптомов имеет ключевое значение для диагностики и эффективного лечения порфирии.

Неадекватное лечение острой перемежающейся порфирии может привести к серьезному ухудшению здоровья и развитию осложнений. Одним из критических последствий является вялая тетраплегия, состояние, при котором происходит паралич всех конечностей. Кроме того, может развиться дыхательная недостаточность, обусловленная параличом дыхательных мышц, что делает невозможным нормальное дыхание без медицинской поддержки.

Другая серьезная проблема — затруднение глотания, что может стать причиной пищевых и дыхательных осложнений. Нарушения сознания, включая состояния, схожие с комой, также могут быть результатом нелеченой порфирии. При этом судорожные приступы могут развиваться у около 20% пациентов, особенно в связи с увеличением выраженности электролитных нарушений, таких как гипонатриемия и гипомагниемия.

В крайних случаях возможна внезапная остановка кровообращения, что представляет собой непосредственную угрозу для жизни. Эти последствия подчеркивают важность своевременного и адекватного лечения острой перемежающейся порфирии для предотвращения серьезных и потенциально опасных осложнений.

Диагностика

При диагностике острой перемежающейся порфирии особое внимание уделяется сбору анамнеза, который играет ключевую роль в определении заболевания. Важно учитывать следующие аспекты:

1. Обстоятельства появления симптомов и их возможная цикличность: это помогает понять, как симптомы связаны с определенными временными периодами или событиями.
2. Длительность симптомов: особенно важно обращать внимание на продолжительность болевых ощущений, поскольку это может указывать на хронический характер заболевания.
3. Фаза менструального цикла: у женщин следует учитывать, возникают ли симптомы в определенные фазы менструального цикла, что может указывать на гормональную связь симптомов.
4. Связь с лекарственными средствами: важно определить, возникают ли симптомы после приема определенных препаратов, даже если они были приняты однократно.
5. Применение стимуляторов: особое внимание следует уделить употреблению алкоголя и психоактивных веществ, поскольку они могут провоцировать симптомы заболевания.
6. Контакт с химическими веществами или тяжелыми металлами: профессиональная деятельность, хобби или воздействие окружающей среды, связанные с химическими веществами или тяжелыми металлами, также могут обусловливать развитие симптомов.
7. Уменьшающие выраженность симптомов препараты: необходимо определить, какие действия или лекарственные средства могут уменьшить выраженность симптомов.
8. Семейный анамнез: у около 30% пациентов семейный анамнез отрицательный, однако наличие порфирии у близких родственников может указывать на наследственный характер заболевания.

Также важным диагностическим признаком является потемнение мочи после ее 10–30-минутной экспозиции к солнечным лучам, что часто отмечается у большинства пациентов с порфирией. Этот признак помогает визуально подтвердить наличие заболевания.

Вспомогательные исследования

Лабораторные исследования играют важную роль в диагностике острой перемежающейся порфирии. Среди ключевых анализов и тестов можно выделить следующие:

1. Общий анализ крови: обычно выявляются небольшая анемия, лейкоцитоз, а также снижение уровня натрия и калия в плазме крови. Кроме того, отмечается повышение уровня креатинина и активности трансаминаз плазмы крови, а также уровня PBG в плазме крови.
2. Анализ мочи: важным является определение количества PBG и ALA в суточном сборе мочи или отдельном образце, соотнося их с концентрацией креатинина в том же образце. Эти показатели следует измерять в период появления симптомов или вскоре после их исчезновения.
3. Спектр флуоресценции порфиринов в плазме крови и анализ порфиринов в кале: эти исследования помогают в дифференциальной диагностике острой перемежающейся порфирии и других ее видов.
4. Генетическое исследование: определение мутации, ответственной за развитие острой перемежающейся порфирии, позволяет окончательно подтвердить диагноз и определить способ наследования заболевания в семье. Этот анализ имеет особое значение, учитывая генетический характер заболевания.

Таким образом, комплексный подход к лабораторной диагностике является ключевым в подтверждении наличия острой перемежающейся порфирии и позволяет точно определить характер и степень заболевания.

В рамках диагностики острой перемежающейся порфирии визуализационные исследования, такие как рентгенография (РГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, имеют важное значение, особенно для выявления определенных осложнений. Например при атаке порфирии одним из возможных осложнений может быть кишечная непроходимость. Именно в таких случаях обзорные РГ и УЗИ брюшной полости могут быть эффективными методами для выявления признаков этого состояния.

Эти исследования помогают визуализировать структуру и состояние внутренних органов брюшной полости, в том числе кишечника, что дает возможность медицинским специалистам оценить наличие и степень кишечной непроходимости. Таким образом, визуализационные методы являются важной частью комплексного подхода к диагностике и лечению этого заболевания, позволяя своевременно выявлять и предотвращать потенциальные осложнения.

Диагностические критерии

Явная форма

Для диагностики острой перемежающейся порфирии используются следующие критерии:

1. Клинические симптомы: эти симптомы включают боль в животе, тошноту, рвоту, тахикардию (быстрый пульс), повышение артериального давления, а также различные неврологические проявления. Наличие этих симптомов часто указывает на возможное развитие заболевания.
2. Увеличение экскреции порфобилиногена (PBG) и аминолевулиновой кислоты (ALA) с мочой: диагностика острой перемежающейся порфирии подразумевает выявление значительного, обычно примерно в 4–10 раз, повышения уровня PBG и ALA в моче пациента. Это повышение является важным лабораторным признаком, подтверждающим нарушения в метаболизме порфирина.
3. Выявление причинной мутации в гене HMBS: хотя генетическое исследование и не является обязательным для установления диагноза, определение наличия мутации в гене HMBS может окончательно подтвердить диагноз. Однако стоит отметить, что у около 2% пациентов с явной формой острой перемежающейся порфирии мутация в этом гене не определяется.

Эти диагностические критерии позволяют врачам точно диагностировать заболевание и разработать соответствующий план лечения, учитывая индивидуальные особенности каждого пациента.

При исследовании латентной формы острой перемежающейся порфирии, особенно в рамках семейного скрининга, ключевым моментом является подтверждение наличия мутации гена HMBS, которая ответственна за развитие порфирии в семье. Этот процесс включает поиск специфического варианта гена HMBS, который был ранее идентифицирован у члена семьи, с диагностированной симптоматической формой заболевания.

Такой подход позволяет выявить носителей мутации среди родственников, даже если у них отсутствуют клинические проявления заболевания. Это особенно важно, поскольку у заболевания генетическая природа и оно может передаваться от родителей к детям. Выявление носителей мутации помогает предпринять профилактические меры и обеспечить раннюю диагностику и лечение в случае развития симптомов порфирии.

Таким образом, генетический анализ в рамках семейного скрининга является важным инструментом для контроля заболевания на уровне семьи, позволяя своевременно идентифицировать и контролировать риск заболевания у родственников.

Дифференциальная диагностика

Перечисленные состояния и заболевания представляют собой разнообразные медицинские проблемы, каждая из которых требует особого внимания и подхода в лечении:

1. Перитонит — это серьезное воспалительное состояние брюшины, требующее немедленной медицинской помощи.
2. Острое воспалительное заболевание органов малого таза — это состояние, включающее воспаление структур в области малого таза, которое может иметь различные причины.
3. Метаболические нарушения, такие как кетоацидоз (возникающий при сахарном диабете или отравлении этанолом) и гипокальциемический криз, представляют собой серьезные эндокринные и метаболические нарушения, требующие специализированного лечения.
4. Синдром Гиена — Барре — редкое, но серьезное неврологическое состояние, характеризующееся быстрым развитием мышечной слабости и паралича.
5. Эпилепсия — это хроническое неврологическое расстройство, характеризующееся рецидивирующими судорогами.
6. Миопатии — группа заболеваний, поражающих мышечную ткань.
7. Острый психоз, паническая атака и гипертонический криз — это различные психические и неврологические состояния, требующие специализированного подхода в лечении.
8. Острый гемолиз — это состояние, при котором происходит ускоренное разрушение эритроцитов.
9. Воспалительные состояния кишечника, сопровождающиеся рвотой, и тирозинемия 1-го типа — это заболевания пищеварительной системы, требующие специфического внимания.
10. Отравление свинцом — серьезное токсическое состояние, вызванное воздействием свинца, требует немедленной детоксикации и медицинского вмешательства.

Каждое из этих состояний имеет свои особенности и при каждом требуется индивидуальный подход к диагностике и лечению. Важно обеспечить своевременное обращение к специалистам и адекватное лечение для предотвращения осложнений и улучшения прогноза.

Лечение

Общие принципы

В случае тяжелой атаки порфирии, которая является жизнеугрожающим состоянием, следует принять следующие меры лечения и ухода:

1. Госпитализация с мониторингом жизненно важных показателей: пациентам с тяжелым течением порфирии требуется немедленная госпитализация. Во время госпитализации необходимо тщательно контролировать пульс, артериальное давление, неврологический статус, баланс жидкости, а также уровни электролитов и креатинина в плазме крови как минимум 1 раз в день.
2. Устранение порфириногенных факторов: необходимо отменить прием всех лекарственных средств, противопоказанных при порфирии. Важно также лечить любые сопутствующие инфекции, обеспечить пациенту покой и комфортные условия, а также восполнить дефицит калорий.
3. Эффективное лечение боли: необходимо немедленно начать симптоматическое лечение боли с применением препаратов, безопасных при порфирии.
4. Диета с высоким содержанием углеводов и белков: рекомендуется введение диеты, в которой содержится 2000–2500 ккал в день, богатой углеводами и белками. В особых ситуациях, когда пациент не может принимать пищу самостоятельно, следует использовать парентеральное питание.

Эти шаги являются частью комплексного подхода к контролю и лечению тяжелых атак порфирии, направленного на стабилизацию состояния пациента и предотвращение дальнейших осложнений.

Лечение атаки порфирии

В лечении слабо выраженных атак порфирии глюкоза играет важную роль. Применяются следующие подходы:

1. Пероральное употребление глюкозы: если пациент может принимать пищу и пить, рекомендуется употребление около 300 г глюкозы в сутки. Это количество глюкозы часто оказывается достаточным для прекращения слабо выраженной атаки заболевания.
2. Внутривенное введение глюкозы: в случаях, когда пероральное употребление глюкозы невозможно, например, из-за сильной тошноты или рвоты, применяется ее внутривенное введение. В этих ситуациях рекомендуется введение 1500–2000 мл 10% раствора глюкозы в сутки. Для предотвращения ухудшения гипонатриемии (низкого уровня натрия в крови) применяется сочетанное введение раствора NaCl (обычно 10 мл 10% раствора NaCl на каждые 500 мл 10% раствора глюкозы).

Эти методы лечения позволяют контролировать симптомы порфирии и предотвращать ухудшение ее течения, обеспечивая необходимое количество глюкозы для организма во время атаки. Они являются частью комплексного подхода к лечению этого заболевания.

При лечении атак острой перемежающейся порфирии гемин (аргинат гема) является важным компонентом терапии, особенно если симптомы сохраняются, несмотря на введение глюкозы и обезболивающих лекарственных средств. Протокол лечения включает следующие шаги:

1. Дозирование гемина: рекомендуется вводить гемин в дозе 3–4 мг/кг массы тела пациента 1 раз в сутки, но не более 250 мг в сутки. Курс лечения обычно длится 1–4 дня, в зависимости от клинического состояния пациента.
2. Подготовка и введение препарата: гемин следует растворить в 0,9% растворе NaCl или в 20% растворе альбумина. Затем его необходимо вводить внутривенно инфузионно в течение 30–60 мин, предпочтительно в большую вену, такую как медиальная подкожная вена.
3. Применение при тяжелых атаках: в случаях тяжелой атаки порфирии, особенно если у пациента возникают парез и другие неврологические расстройства, гемин следует вводить немедленно, одновременно с глюкозой, не дожидаясь эффекта от ее введения и результатов анализов на выведение ALA и PBG с мочой.
4. Эффективность гемина: важно помнить, что введение гемина не приводит к немедленному исчезновению неврологических симптомов, однако это важный шаг в предотвращении дальнейшего повреждения нервной системы и увеличения выраженности симптомов.

Применение гемина в комплексной терапии этого заболевания помогает контролировать симптомы и минимизировать риски для здоровья пациента.

Симптоматическое и вспомогательное лечение

При контроле и лечении острой перемежающейся порфирии необходим комплексный подход к лечению, в частности:

1. Коррекция электролитного дисбаланса: важно нормализовать уровни электролитов в организме для поддержания оптимального баланса и функционирования органов.
2. Обезболивание: неопиоидные обезболивающие препараты, такие как кетопрофен и парацетамол, редко бывают эффективными. Опиоиды, такие как морфин (10–15 мг внутримышечно (в/м) до 6 раз в сутки) или бупренорфин (0,3–0,6 мг в/м или 0,2–0,4 мг сублингвально каждые 6 ч), могут применяться для контроля болевых симптомов. В крайних случаях применяется петидин, несмотря на его нейротоксичный метаболит норпетидин. Можно добавить нейролептик, например хлорпромазин (10–15 мг), чтобы снизить дозу обезболивающих препаратов.
3. Артериальная гипертензия и тахикардия: применение блокаторов β-адренорецепторов, таких как пропранолол или метопролол.
4. Тошнота и рвота: могут быть эффективны хлорпромазин, дроперидол или ондансетрон.
5. Возбуждение, бессонница, раздражительность, психоз: хлорпромазин или лоразепам применяются для симптоматической терапии.
6. Запор: лактулоза улучшает состояние.
7. Диарея: лоперамид может быть эффективным в лечении диареи.
8. Судороги: бензодиазепины, такие как диазепам или клоназепам, а также габапентин могут помочь в управлении судорогами.
9. Дыхательные расстройства: в тяжелых случаях может потребоваться механическая респираторная поддержка.
10. Дисфагия: кормление через назогастральный зонд может быть необходимо, если у пациента есть проблемы с глотанием.
11. Атония мочевого пузыря: катетеризация мочевого пузыря может потребоваться для контроля этого состояния.
12. Моторная нейропатия: раннее начало двигательной реабилитации может помочь в контроле этих симптомов.

Каждый из этих шагов важен для обеспечения адекватной поддержки и улучшения качества жизни пациентов с острой артериальной порфирией.

Профилактика атак

В контроле острой перемежающейся порфирии важно соблюдение комплексных рекомендаций, включающих диету, образ жизни, прием лекарственных средств и профилактику.

1. Соблюдение рекомендаций: пациентам с этим заболеванием крайне важно строго следовать медицинским рекомендациям по диете, образу жизни и приему лекарственных средств. Также необходимо исключить воздействие других порфириногенных факторов, таких как алкоголь, некоторые препараты и химические вещества.
2. Профилактическое введение гемина: при частых атаках порфирии может быть рассмотрена целесообразность профилактического введения гемина, например 1 раз в неделю. Это может помочь снизить частоту и тяжесть атак.
3. Гормональная терапия у женщин: у женщин, у которых симптомы заболевания усиливаются перед менструацией, может быть необходимо применение низких доз прогестагенов или комбинации эстрогена с прогестагеном, или аналог гонадолиберина для подавления менструального цикла. Однако это не всегда бывает эффективно.
4. Применение гивосирана: гивосиран, доза которого составляет 2,5 мг/кг массы тела 1 раз в месяц подкожно, представляет собой малую интерферирующую РНК (siРНК), ингибирующую синтез мРНК ALAS1 в печени. Это приводит к снижению концентрации ALAS1, что может помочь в контроле симптомов AIP.

Эти подходы помогают улучшить качество жизни пациентов с острой перемежающейся порфирией и снизить риск развития тяжелых атак.

Прогноз

Несмотря на эффективное лечение, острая перемежающаяся порфирия иногда может привести к серьезным осложнениям. Около 1% атак может закончиться летально из-за различных осложнений, таких как:

• нарушения электролитного баланса;
• расстройства сердечного ритма;
• осложнения, связанные с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
• развитие инфекций;
• почечная недостаточность.

Скорость устранения симптомов атаки заболевания зависит от степени повреждения нервной системы. Если лечение начато своевременно, симптомы обычно проходят в течение нескольких дней. Однако последствия тяжелой двигательной нейропатии могут сохраняться в течение месяцев и даже лет.

Из-за повышенного риска развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и хронической почечной недостаточности (ХПН) у пациентов с острой перемежающейся порфирией необходимо регулярно проводить обследование. К таким обследованиям относятся ежегодное определение активности печеночных ферментов и параметров функции почек, УЗИ брюшной полости и измерение артериального давления.

У пациентов с частыми приступами этого заболевания, особенно из-за риска развития тромботических осложнений при частом введении канюль в большие вены и раздражающего действия гемина на вены, следует рассмотреть возможность имплантации венозного порта.

В некоторых случаях единственным шансом на полное выздоровление может быть пересадка печени, предлагаемая как крайняя мера в контроле этого заболевания.