Гранулематозные поражения печени: определение

Гранулематозные поражения печени (син. гранулематозный гепатит) представляют собой гранулемы паренхимы печени, являющиеся скоплениями активированных макрофагов и других клеток, участвующих в воспалительном процессе. Появление и рост гранулем — результат различных заболеваний, обычно инфекционных или аутоиммунных.

Гранулематозные поражения печени: этиология и патофизиология

В таблице перечислены наиболее частые причины гранулематозных поражений печени.

Воздействие указанных выше факторов запускает начальный иммунный ответ и рекрутинг воспалительных клеток. Гранулемы являются проявлением воспаления, а также частью усилий организма по биохимической деградации чужеродного вещества, бактерий или персистирующего антигенного стимула. Примерами биохимической деградации персистирующего антигенного стимула являются саркоидоз или ятрогенное поражение печени.

Патофизиологический каскад при гранулематозных поражениях печени включает врожденный и приобретенный иммунитет и состоит из нескольких этапов:

• первоначальный врожденный иммунный ответ;
• активация макрофагов;
• активация Т- и В-лимфоцитов;
• процесс формирования гранулемы.

Их совокупность в конечном итоге может привести к развитию фиброза печени.

Процесс формирования гранулемы представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа, опосредованную Т-хелперами. Двумя основными компонентами этого процесса являются резидентные макрофаги и CD4⁺, Т-лимфоциты (Т-хелперы).

Антигенный стимул через Toll-подобные рецепторы вызывает аттракцию макрофагов к месту воспаления в качестве составной части врожденного иммунного ответа. Макрофаги захватывают и пытаются уничтожить захватчика путем фагоцитоза. Макрофаги, В-лимфоциты и дендритные клетки действуют как антигенпрезентирующие клетки в процессе формирования приобретенного иммунного ответа, а также играют определенную роль в модуляции Т-хелперов и инициации ответа в виде синтеза цитокинов Т-хелперами 1-го типа (Th2) и Т-хелперами 2-го типа (Th2).

Активация макрофагов цитокинами также является необходимым условием процесса формирования гранулемы. Активация макрофагов цитокинами, вырабатываемыми Th2, преобладает при гранулематозном воспалении, обычно связанном с внутриклеточными патогенами, такими как микобактерии, лейшмании, или с идиопатическими воспалительными заболеваниями, такими как саркоидоз. Это обусловливают следующие провоспалительные цитокины: гамма-интерферон (γ-IFN), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), а также интерлейкины (IL)-2, -6 и -12.

Синтез цитокинов Th2 и участие IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 являются наиболее выраженными при таких паразитарных инфекциях, как шистосомоз.

Затем происходит агрегация активированных макрофагов с формированием организованных гранулем. Гранулемы представляют собой динамично развивающиеся структуры, по мере созревания которых могут происходить их фиброз (обычно) или некроз.

К развитию фиброза приводит секреция макрофагами факторов роста и белков внеклеточного матрикса. Фиброз может развиваться как при неинфекционных, так и инфекционных заболеваниях.

Также может происходить некроз гранулемы, особенно в случае ее инфекционной этиологии. Одним из ярких примеров является казеозная туберкулезная гранулема, некроз которой связан с усиленной бактериальной пролиферацией. При проведении протеомного анализа некротических очагов продемонстрировано наличие большого количества провоспалительных эйкозаноидов, таких как лейкотриен В₄ (LTB₄), и простаноидов, таких как циклооксигеназа (ЦОГ)-1 ЦОГ-2.

На животных моделях показано, что значительное количество TNF-α и реактивных форм кислорода в некротических очагах оказывают не только микробоцидное действие, но и одновременно с этим могут разрушать ткани органа (Mironova M. et al., 2024).

Гранулематозные поражения печени: клиническая картина

Обычно течение гранулематозных поражений печени бессимптомное. Гранулематозные поражения печени могут даже не сопровождаться отклонением от нормы значений лабораторных показателей функционального состояния печени и нарушением ее функции.

Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование пациента являются необходимыми условиями для установления правильного диагноза «гранулематозные поражения печени».

Определяемые в процессе сбора анамнеза особенности пациента, такие как этническое происхождение/расовая принадлежность, текущий или недавний прием лекарственных средств, воздействие различных токсинов, отягощенный семейный анамнез, профессиональные вредности, а также недавняя поездка в регионы, в которых распространены те или иные инфекционные заболевания, а также факторы риска развития оппортунистических инфекций, такие как применение иммуносупрессивных препаратов или ВИЧ-инфекция, могут помочь врачу с установлением этиологии гранулематозного поражения печени.

Клинические проявления гранулематозных поражений печени являются результатом вызвавшего их основного заболевания.

Клинические проявления могут быть неспецифическими, однако возможность наличия гранулематозных поражений печени следует рассматривать у любого пациента с абдоминальной болью, особенно при ее локализации в правом верхнем квадранте живота, лихорадкой неизвестного происхождения, гепатомегалией или легким трансаминитом — феноменом повышения активности печеночных ферментов без проявлений гепатотоксичности.

Конституциональные симптомы, такие как продолжительная лихорадка, повышенное потоотделение в ночное время, озноб, уменьшение массы тела, анорексия, миалгии и артралгии, особенно выражены при туберкулезе и саркоидозе.

У пациентов с гранулематозными поражениями печени отмечаются асцит, сосудистые звездочки, фиброз печени с портальной гипертензией или цирроз печени, как при первичном билиарном холангите, саркоидозе или шистосомозе (Doppalapudi H. et al., 2024).

Гранулематозные поражения печени: диагностика

Несмотря на отсутствие специфических для гранулематозных поражений печени патологических изменений функциональных печеночных проб, наиболее часто у пациентов определяется холестатическая биохимическая картина, проявляющаяся повышением уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в плазме крови, за которой следует смешанная биохимическая картина, проявляющаяся повышением уровней ЩФ, ГГТП и аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АлАТ) и аланинаминотрансферазы (АсАТ)) в плазме крови. Указанная биохимическая картина нарушений функциональных печеночных проб отмечается у большинства пациентов при саркоидозе печени. Аналогичную биохимическую картину выявляют у пациентов при ятрогенном поражении печени.

При гранулематозных поражениях печени, связанных с применением лекарственных средств — ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, у равного числа пациентов отмечались как холестатическое, так и гепатоцеллюлярное повреждение.

Повышение уровня функциональных печеночных проб может коррелировать с тяжестью гранулематозного воспаления и степенью фиброза печени.

При многих заболеваниях, являющихся причинами развития гепатоцеллюлярных поражений печени, имеет значение проведение специфических лабораторных исследований, например:

• определение концентрации ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — при саркоидозе;
• определение концентрации 1,3ؘ-β-D-глюкана, посев крови или биопсия тканей — при грибковых инфекциях;
• серологические исследования для определения антигенов вирусов и/или антител к ним — при вирусных инфекциях;
• аутоиммунная панель — при первичном билиарном холангите.

Методы диагностической визуализации дополняют лабораторные методы исследования гранулематозных поражений печени.

Компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) используют для оценки поражений печени и портальной гипертензии.

Несмотря на то что для многих гранулематозных поражений печени характерны такие неспецифические признаки, как гиперэхогенность паренхимы печени, которую диагностируют во время ультразвукового исследования (УЗИ), или узелковые образования паренхимы печени, наличие которых диагностируют при проведении КТ или МРТ, для некоторых гранулематозных поражений печени характерно наличие некоторых патогномоничных признаков. Наличие кальцифицированных перегородок, перпендикулярных капсуле печени, рисунок которых на КТ-снимках напоминает «панцирь черепахи», является патогномоничным признаком шистосомоза, который становится все более заметным по мере прогрессирования заболевания. Необходимо отметить, что при шистосомозе выраженность кальцификации этих перегородок коррелирует со степенью фиброза печени. Наличие кальцификатов также определяют у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, а также выздоровевших пациентов, которые перенесли туберкулез или грибковую инфекцию.

При шистосомозе ультразвуковое исследование (УЗИ) является важным методом диагностической визуализации для оценки степени перипортального фиброза и мониторинга реакции на проводимое лечение.

УЗИ с контрастным усилением является важным методом диагностики инфекционных гранулем печени: 93% этих гранулем неправильной формы и гипоэхогенны, а 60% — демонстрируют усиление в артериальной фазе контрастирования.

При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) гранулемы могут проявлять повышенную метаболическую активность, имитируя картину метастазирования (Mironova M. et al., 2024).

Гранулематозные поражения печени: лечение

Лечение гранулематозных поражений печени следует начинать с учетом причины их появления и дальнейшего роста. Течение бессимптомных, случайно диагностированных или идиопатических гранулематозных поражений печени следует контролировать путем последующего проведения регулярного динамического наблюдения и/или определения функциональных печеночных проб.

Большинство пациентов с идиопатическими гранулематозными поражениями печени, у которых имеются симптомы заболевания, хорошо реагируют на лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Тем не менее перед началом иммуносупрессивной терапии ГКС у этих пациентов необходимо исключить туберкулез.

Лечение ГКС начинают со стартовой дозы преднизолона 20–40 мг/сут, которую постепенно снижают в течение 4–8 нед. При необходимости возможно назначение второго курса ГКС.

Назначение метотрексата и инфликсимаба может быть альтернативой для пациентов, которые не реагируют на лечение ГКС или у них имеются противопоказания к назначению этой группы лекарственных средств.

Пациентов, которые не реагируют на лечение ГКС, необходимо обследовать на предмет наличия у них атипичных инфекций, лимфомы или других злокачественных новообразований.

Прекращение применения вызывающих гранулематозные поражения печени лекарственных средств или действия токсина(-ов) может привести к разрешению гранулем (Doppalapudi H. et al., 2024).

Гранулематозные поражения печени: прогноз

Регресс гранулематозных поражений печени возможен при проведении соответствующего лечения, особенно если они вызваны лекарственными средствами или инфекцией.

Гранулематозные поражения печени при саркоидозе могут рассасываться спонтанно или сохраняться в течение многих лет. Обычно их течение бессимптомное, тем не менее, довольно часто может отмечаться их прогрессирование вплоть до развития фиброза/цирроза печени и портальной гипертензии.

Установлено, что прием урсодезоксихолевой кислоты тормозит прогрессирование первичного билиарного холангита и улучшает гистологическую картину. Применение урсодезоксихолевой кислоты улучшает показатели общей выживаемости и выживаемости без проведения трансплантации печени. У пациентов, принимающих урсодезоксихолевую кислоту, которым была выполнена трансплантация печени, отмечаются отличные результаты проведенного лечения, а однолетняя выживаемость составляет >90%.