Синдром Труссо

Содержание

Синдром Труссо (паранеопластическая тромбофилия или тромбоз, ассоциированный с раком) — это состояние, при котором у пациента диагностируют рецидивирующие эпизоды тромбофлебита, часто ассоциированные с онкологическими заболеваниями, особенно с аденокарциномами (например раком поджелудочной железы, желудка или легких).

В 1865 г. Арманд Труссо (Armand Trousseau) впервые диагностировал тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), вызванную множественным венозным тромбозом у больных раком желудка. А. Труссо отметил, что мигрирующий тромбофлебит может быть предвестником скрытой висцеральной злокачественности (Liu X.J. et al., 2023).

В 1977 г. ученые расширили термин синдрома Труссо, включив в него хроническую диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, связанную с микроангиопатией, эндокардитом Либмана — Сакса и артериальной эмболией у пациентов с новообразованием, часто возникающую при муцин-положительных карциномах. Позднее все клинические проявления больных с онкопатологией с аномальной коагуляцией и фибринолизом стали называть синдромом Труссо (Varki A. et al., 2007).

Синдром Труссо не является доброкачественным тромбофлебитом, и при установлении диагноза необходимо немедленное лечение. Согласно результатам исследования, риск венозной тромбоэмболии в 4–7 раз выше у пациентов с опухолью, чем у тех, у кого ее нет. Тромбоэмболическое заболевание может быть первым проявлением скрытой злокачественности или проявиться в течение 6 мес после установления диагноза рака. Выживаемость в течение 1 года составляет всего 12% (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).

Причины синдрома Труссо

Факторы, которые обусловливают повышение риска артериальной и венозной тромбоэмболии у больных с онкопатологией:

• ткань опухоли (тканевой фактор (ТФ));
• сопутствующие заболевания пациента, включая ожирение и пожилой возраст;
• хирургическое и терапевтическое онкологическое лечение.

Роль ТФ и тромбоэмболии

Повышение тканевого фактора в опухолях обусловливают онкогены — K-ras, EGFR, PML-RARA и MET или потеря супрессоров новообразования — p53 и PTEN. Повышенный уровень ТФ приводит к гиперкоагуляции, агрессивности опухоли и ангиогенезу. Активность циркулирующего TФ зависит от онкогена опухоли и статуса ее гена-супрессора.

С ТФ взаимодействует фактор коагуляции VII (проконвертин). Это белок, который участвует в свертывании крови. После связывания проконвертина с ТФ, высвобождаемым из поврежденных тканей, проконвертин преобразуется в фактор свертывания крови VIIa, который, в свою очередь, активирует фактор свертывания крови IX (фактор Кристмаса является одной из сериновых протеаз, участвующих в коагуляции) и фактор X (фактор Стюарта — Прауэра, фермент каскада свертывания крови). Этот каскад приводит к формированию тромбина, который помогает формировать фибрин, активирует тромбоциты и ускоряет свертывание крови.

ТФ может локально взаимодействовать с кровотоком, однако микровезикулы из опухолевых клеток с ТФ также могут вызывать отдаленный тромбоз (Tatsumi K., 2024).

Роль гипоксии опухоли

Согласно результатам исследования, существует связь между гипоксией опухоли и синдромом Труссо. Гипоксия приводит к вырабатыванию опухолевыми клетками прокоагулянтных и ангиогенных факторов. Кроме того, гипоксия повышает экспрессию генов, которые способствуют коагуляции, включая ТФ и ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) (Varki A. et al., 2007).

Роль онокологического лечения

В дополнение к потенциальному прокоагулянтному эффекту раковых клеток, противораковая терапия является дополнительной причиной тромбоза, связанного с раком. Установлено, что различные химиотерапевтические агенты, включая метотрексат, циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, 5-фторурацил и леналидомид, значительно повышают риск венозной тромбоэмболии и летального исхода.

Другие причины включают венозный застой из-за сдавления кровеносных сосудов опухолью или длительной неподвижности у тяжелобольных пациентов онкологического профиля. Когда тромбозы диагностируют на фоне скрытых карцином, можно предположить, что основной причиной являются продукты жизнедеятельности опухоли, попадающие в кровоток (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).

Симптомы синдрома Труссо

Признаки синдрома Труссо:

• спонтанные, рецидивирующие или мигрирующие венозные тромбозы (поверхностные или глубокие) у пациентов со скрытыми или недавно диагностированными злокачественными заболеваниями внутренних органов;
• гиперкоагуляция, связанная со злокачественным заболеванием;
• мигрирующий флебит;
• боль и покраснение в области пораженных вен, формирование плотных болезненных узлов;
• возможны отеки конечностей;
• нарушение мозгового кровообращения;
• инфаркт миокарда;
• окклюзия периферических артерий;
• венозная тромбоэмболия;
• идиопатический тромбоз глубоких вен;
• печеночная веноокклюзионная болезнь;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• синдром полиорганной недостаточности;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (Liu X.J. et al., 2023).

Диагностика синдрома Труссо

Сбор подробного анамнеза и проведение полного физического обследования имеют важное значение.

Рекомендовано сделать лабораторные исследования: определить уровень лейкоцитов, С-реактивного белка, D-димер в плазме крови, коагулограмму.

Рекомендованы следующие инструментальные исследования, такие как:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, таза;
• рентгенография грудной клетки;
• компьютерная томография (КТ);
• магнитно-резонансная томография (МРТ);
• допплерография сосудов.

У пациентов с неспровоцированной венозной тромбоэмболией, а также у лиц с артериальным тромбозом без идентифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска всегда следует подозревать скрытую злокачественность (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).

У больных при синдроме Труссо можно диагностировать:

• повышение D-димера в плазме крови;
• при МРТ можно диагностировать «знак трех территорий» (three territory Sign — TTS) — двусторонние передние и задние циркуляционные острые ишемические диффузионно-взвешенные поражения.

Риск венозной тромбоэмболии по шкале Хорана повышается при:

• онкопатологии очень высокого риска (желудка, поджелудочной железы);
• опухоли высокого риска (легких, лимфоме, мочевого пузыря, яичников, матки);
• уровне лейкоцитов в плазме крови перед химиотерапией (>11•10⁹/л);
• тромбоцитемии перед химиотерапией (>350•10⁹/л);
• индексе массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м².

Раком низкого риска считают рак молочной и предстательной желез (Pfrepper C., 2020).

Лечение синдрома Труссо

Учитывая повышенный риск тромбоэмболии, пациентам с клинически активным злокачественным новообразованием рекомендована тромбопрофилактика.

Согласно текущим рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), в качестве тромбопрофилактики рекомендована антикоагулянтная терапия (АКТ) нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (НМГ) у госпитализированных онкологических пациентов.

У лиц с активным кровотечением, тромбоцитопенией (количество тромбоцитов в плазме крови составляет <50 000/мкл), признаками геморрагической коагулопатии или больным с постоянным нейроаксиальным катетером рекомендована механическая профилактика вместо АКТ. Противопоказания к механической профилактике включают острый тромбоз глубоких вен и тяжелую артериальную недостаточность.

К механической профилактике тромбоза относят:

• компрессионный трикотаж — эластичные чулки или бинты, создающие градуированное давление на нижние конечности. Они улучшают венозный отток и предотвращают застой крови;
• интермиттирующую пневматическую компрессию — использование специальных устройств, которые надувают и сдувают манжеты на ногах, имитируя работу мышечного насоса и увеличивая венозный отток;
• раннее активное движение — подъем и ходьба после операций или длительного постельного режима для восстановления кровообращения;
• позиционирование конечностей — приподнятое положение ног для уменьшения выраженности венозного застоя;
• упражнения для нижних конечностей — движения стопами, сгибание и разгибание ног для стимуляции кровообращения.

Что касается амбулаторной профилактики венозной тромбоэмболии, пациентам с хирургической тазовой или абдоминальной онкопатологией рекомендована тромбопрофилактика до 4 нед после операции.

Пациентам со множественной миеломой, которые принимают иммуномодулирующие препараты, рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты или АКТ. Для больных с солидными опухолями, получающих химиотерапию и имеющих высокий балл по шкале Хорана, рекомендована профилактика с применением прямых пероральных антикоагулянтов (ППА) или НМГ.

Рекомендуемая доза НМГ составляет 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч и 1 мг/кг массы тела 1 р/сут для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Важно избегать применения НМГ у пациентов, которые находятся на диализе.

Другие варианты лечения включают ППА, такие как апиксабан, ривароксабан, эдоксабан, фондапаринукс и варфарин.

У пациентов с ТЭЛА, угрожающей жизни, или острым тромбозом глубоких вен с учетом противопоказаний, таких как внутричерепные опухоли или метастазы, активное кровотечение и анамнез внутричерепного кровоизлияния, рекомендована тромболитическая терапия. Согласно рекомендациям NCCN, продолжительность тромболитической терапии — не менее 3 мес или на протяжении активной злокачественной опухоли. Для пациентов с тромбозом глубоких вен, не связанным с катетером, или тромбоэмболией легочной артерии рекомендована бессрочная АКТ.

У больных с тромбозом глубоких вен, локализованным в нижней полой вене, подвздошных, бедренных и подколенных венах, в дополнение к противопоказаниям к АКТ, предотвратить ТЭЛА может установка кава-фильтров. После установки кава-фильтров важно периодически оценивать пациентов для устранения противопоказаний, удаления кава-фильтров и перехода на АКТ. Для пациентов с тромбозом, связанным с катетером, лечение заключается в удалении катетера или АКТ, если катетер необходимо оставить.

Согласно рекомендациям NCCN, у лиц с поверхностным венозным тромбозом, если он связан с периферическим катетером, рекомендовано удалить катетер и рассмотреть проведение АКТ, если происходит прогрессирование тромба. У пациентов с поверхностным венозным тромбозом, не связанным с катетером, особенно в нижних конечностях, рекомендована АКТ не менее 6 нед (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).

Прогноз синдрома Труссо

Синдром Труссо может быстро прогрессировать и стать опасным для жизни. У лиц, у которых развился необъяснимый церебральный инфаркт, затрагивающий несколько артериальных территорий, с повышенным уровнем D-димера в плазме крови и раковых антигенов, всегда следует рассматривать синдром Труссо. По сравнению с пациентами с другими типами церебрального инфаркта, для лиц с синдромом Труссо характерна более тяжелая форма и более неблагоприятный прогноз. Кроме того, у пациентов диагностируют самый высокий средний уровень D-димера в плазме крови (Bao L. et al., 2020).