0
UA | RU

АПИКСАБАН (APIXABANUM)

Описание активного вещества

CAS №: 503612-47-3 C25H25N5O4

USPDDN:1H-пиразоло(3,4-c)пиридин-3-карбоксамид,4,5,6,7-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксо-1- пиперидинил)фенил)-;
USPDDN: 1-(4-метоксифенил)-7-оксо-6-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло(3,4c)пиридин-3-карбоксамид

Mm = 459,5035 Да. Белый или бледно-желтый порошок. При физиологическом уровне pH (1,2-6,8) находится в неионизированном состоянии. Растворимость в воде при физиологическом уровне pH составляет ~ 0,04 мг/мл.

Фармакологические свойства

апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для реализации антитромботического действия ему не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Непосредственно апиксабан не влияет на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушающих процессов гемостаза.

Апиксабан угнетает фактор Xa. В результате угнетения фактора Xa апиксабан удлиняет протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей крови при применении терапевтических доз незначительны и чрезвычайно вариативны, поэтому для оценки фармакодинамики апиксабана использование этих показателей не рекомендуется. Во время проведения анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина, количественного показателя образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность относительно угнетения фактора Xa, которое подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa по результатам разных коммерческих наборов для определения угнетения активности фактора Xa, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность относительно угнетения фактора Xa связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет почти линейный характер, и максимальная активность относительно угнетения фактора Xa наблюдается во время достижения пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью относительно угнетения фактора Xa имеет почти линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Несмотря на то, что терапия апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных случаях, когда информация про уровень экспозиции может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве), следует использовать метод количественного определения активности угнетения фактора Xa Rotachrom®.

Показания АПИКСАБАН

профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска: инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст от 75 лет, АГ, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов.

Применение АПИКСАБАН

апиксабан принимают перорально. Препарат следует принимать с приемом пищи или натощак, запивая водой.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг 2 раза в день.

Снижение дозы. Для пациентов с наличием неклапанной фибрилляции предсердий и не менее двух из следующих показателей: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатитина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза апиксабана — 2,5 мг 2 раза в день (препарат необходимо принимать в дозе 2,5 мг). Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально 2 раза в день в течение первых 7 дней. Затем апиксабан принимают в дозе 5 мг перорально 2 раза в день.

Согласно действующим медицинским рекомендациям кратковременный курс лечения (сроком не менее 3 месяцев) должен учитывать преходящие факторы риска (напр., недавно перенесенное хирургическое вмешательство,травму, иммобилизацию). Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг 2 раза в день,

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки.Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом.

Длительность полного курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска развития кровотечения.

Пропуск приема дозы. Если прием апиксабана пациентом пропущен, пациенту следует немедленно принять апиксабан и продолжать лечение в обычном режиме 2 раза в день.

Замена препаратов. Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы. Эти лекарственные препараты не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение апиксабаном. При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение апиксабаном следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение апиксабаном в случае МНО <2,0.

Перевод с лечения апиксабаном на лечение антагонистами витамина К. При переводе пациентов с лечения апиксабаном на лечение антагонистом К, следует продолжить прием аписабана в течение не менее 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы апиксабана определяют МНО. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают, пока МНО не достигнет уровня ≥ 2,0

Противопоказания

гиперчувствительность, клинически значимое кровотечение, заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и значительным риском развития обильного кровотечения; патология или состояние, сопровождающееся значительным риском обильного кровотечения (язвенная болезнь, наличие злокачественных новообразований с высоким риском развития кровотечения, свежие травны головного или спинного мозга, недавно перенесенные оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или офтальмологические, недавние внутричерепные кровотечения, внутрипозвочночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение других антикоагулянтов (напр., нефракционного гепарина), низкомолекулярных гепаринов (эноксипарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринкуса и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарина, ривароксабан, дабигатрана и тд), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии или введения нефракционного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катететра.

Побочные эффекты

нарушения со стороны иммунитета: гиперчувствительность, аллергический отек, анафилактические реакции, зуд;

нарушения со стороны нервной системы: кровоизлияние в головной мозг;

нарушения со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз (включая конъюктивальную геморрагию);

нарушения со стороны сосудистой системы: кровотечение, гематома, внутрибрюшное кровотечение;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кровотечение из носа, кровохарканье, кровотечение из дыхательных путей;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, кровотечение в забрюшинное пространство, кровотечение из десен;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания на коже;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия;

нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеиспускательного канала;

нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата:кровотечение в месте введения препарата;

данные лабораторных методов исследования: положительный результат теста на скрытую кровь;

травмы, отравления и осложнения процедур: кровоподтеки, синяки, травматическое кровотечение, кровотечение после проведения медицинской процедуры, кровотечение из места хирургического разреза.

Особые указания

применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, крайне ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца. Безопасность и эффективность апиксабана не изучалась у пациентов с искусственным клапаном сердца с АГ так и с нормальным артериальным давлением.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключена, и процедур, для которых риск развития кровотечения является недопустимым.

Лечение апиксабаном следует остановить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это относится к вмешательствам, во время проведения которых возможные кровотечения, как ожидается, будут незначительны и некритичны для данной области или легко контролируемы.

При невозможности отложить оперативное вмешательство или инвазивную процедуру, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация, и были приняты надлежащие меры по обеспечению гемостаза.

временное прекращение лечения. Прекращение лечения антикоагулянтами (в т.ч., апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случаях необходимости временного прекращения лечения апиксабаном (по какой-нибудь причине), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

пациенты с ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой или пациенты, нуждающиеся в проведении тромболизиса или легочной эмболэктомии. Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой, или которым может быть выполнен тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку в данных клинических ситуациях безопасность и эффективность апиксабана не определены.

Взаимодействия

ингибиторы CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 и P-gp, вызвало 2-кратное увеличение средней AUC и 1,6-кратное повышение средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не следует назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp — азольными антимикотическими препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Напроксен является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Прием этого препарата вызывал 1,5-кратное увеличение средней AUC и 1,6-кратное повышение средней Cmax апиксабана. Коррекции дозы апиксабана при одновременном назначении со слабыми ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp не требуется.

индукторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и рифампицина вело к снижению

средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабан и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (напр.,карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которые одновременно получают системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена.

антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП. В связи с ростом риска кровотечения применение пациентами любых других антикоагулянтов противопоказано.

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался кумулятивный эффект активности анти-Ха фактора.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению среднего значения AUC и 1,6-кратного увеличения среднего значения Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, но не вело к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные препараты обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля.

Одновременно с апиксабаном не следует назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрель), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

прием с другими сопутствующими препаратами. При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После дальнейшего приема двух лекарственных препаратов одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или Cmax апиксабана.

влияние апиксабана на другие лекарственные препараты. Исследование апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. В значительной степени апиксабан не ингибирует активность P-gp.

Активированный уголь. Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабана.

Передозировка

известного антидота к апиксабану не существует. Передозировка апиксабаном может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливания свежезамороженной плазмы.

Применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировок апиксабаном или случайного приема этого препарата.

Если представляющее опасность для жизни кровотечение невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть вариант введения концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидной в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых людей в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Тем не менее, клинический опыт по использованию концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko