Синдром ломкой Х-хромосомы

Определение

Синдром ломкой Х-хромосомы, ранее известный как синдром Мартина — Белла, представляет собой неменделевское тринуклеотидное повторение. Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее распространенной наследственной причиной легкой и тяжелой формы умственной отсталости и наиболее распространенной моногенной причиной расстройств аутистического спектра (РАС) — диагностируют у около 2–6% лиц с РАС, преимущественно у мальчиков. Синдром ломкой Х-хромосомы занимает 2-е место среди всех генетических причин умственной отсталости после трисомии 21 (Stone W.L. et al., 2023).

Первая Х-сцепленная патология с признаками умственной отсталости была описана Мартином и Беллом (Martin, Bell) в 1949 г. Позднее эта патология была установлена как синдром ломкой Х-хромосомы после идентификации гена FMR1 в 1991 г. и разработки методов анализа его тринуклеотидных повторов (Genovese A.C. et al., 2025).

Для синдрома ломкой Х-хромосомы характерны:

• удлиненное узкое лицо с выступающими лбом и нижней челюстью — у 83% пациентов (чаще у взрослых);
• большие оттопыренные уши (75%);
• гипергибкость суставов пальцев (50–70%);
• у мальчиков — пубертатный макроорхидизм (95%) (Protic D.D. et al., 2022).

У около ¹/₃ пациентов проявляются ранние признаки РАС, задержка речевого развития, гиперактивность, нередко фиксируются судорожные приступы.

Синдром ломкой Х-хромосомы с полным мутационным аллелем диагностируют у около 1:7000 мужчин и 1:11 000 женщин; однако точная частота неизвестна. Статус носительства среди женщин оценивается как 1:130–250 человек, а частота носительства среди мужчин составляет около 1:250–800 человек. Однако важно отметить, что частота носительства может значительно варьировать в зависимости от используемого диагностического тестирования и исследуемой популяции, при этом в определенных популяциях отмечается значительно более высокая или более низкая распространенность заболевания. Например, распространенность этой патологии среди мужчин в Колумбии, как сообщается, составляет 1:20, что в 343 раза больше, чем в остальном мире (Stone W.L. et al., 2023).

Причины синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы обусловлен расширением триплетного повтора CGG в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме. Ген FMR1 находится на участке Xq27.3 и кодирует белок FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). В организме человека клетки головного мозга (ГМ) и яичек производят много белка FMRP. Также этот белок участвует в ряде системных биологических процессов.

Нормальный аллель содержит 5–40 повторов CGG в 5′-нетранслируемой области. Синдром ломкой Х-хромосомы чаще всего обусловлен увеличением количества одинаковых повторов CGG, однако редкие варианты, затрагивающие кодирующую область FMR1, также могут вызывать заболевание. 55–200 повторов CGG гена FMR1 определяют премутацию или статус носительства, что, по оценкам, выявляется у около 1:250 женщин и у около 1:800 мужчин в общей популяции.

При премутации (55–200 повторов CGG) обычно нет выраженной интеллектуальной недостаточности, и носители повтора CGG в гене FMR1 часто остаются недиагностированными. Однако у мужчин повышен риск задержек развития и судорог. У женщин — чаще выявляют первичную недостаточность яичников. Носители премутации — особенно женщины с большим числом CGG-повторов — имеют высокий риск передачи полной мутации и рождения ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы.

При передаче генетической аномалии от матери к ребенку количество повторов CGG может увеличиваться — премутация может перейти в полную мутацию, что и приводит к развитию клинических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы (Genovese A.C. et al., 2025).

FMRP является ключевым регулятором постсинаптического синтеза белков — обеспечивает транспорт мРНК в дендритах, контролирует локальный белковый синтез в ответ на внешние стимулы и способствует формированию стабильных нейронных сетей. Таким образом, FMRP определяет нормальное развитие когнитивных функций и играет центральную роль в механизмах обучения и памяти. Дефицит FMRP приводит к повышенному возбуждению нейронов и снижению активности гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к развитию умственной отсталости, судорог.

Расширенные триплеты CGG в 5′-нетранслируемой области FMR1 подвергаются гиперметилированию, что дополнительным образом подавляет экспрессию гена и снижает уровень FMRP. Степень метилирования часто коррелирует с выраженностью клинических проявлений — чем выше уровень метилирования, тем более значителен дефицит FMRP и тем более тяжелым становится клинический фенотип заболевания.

Недостаток или отсутствие FMRP приводит к ряду типичных структурных изменений центральной нервной системы (ЦНС), включая:

• уменьшение размера и объема мозжечка;
• гипоплазию мозжечкового червя;
• увеличение хвостатого ядра;
• снижение функциональной активности различных корковых и подкорковых отделов (Stone W.L. et al., 2023).

Симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы

Для синдрома ломкой Х-хромосомы характерен относительно стабильный поведенческий фенотип, включающий избегание зрительного контакта, выраженную тревожность, гиперактивность, повышенную отвлекаемость, эмоциональную лабильность, стереотипные движения и эхолалию.

Средний возраст установления диагноза в США составляет около 36 мес. В младенчестве задержки развития могут быть минимальными, тогда как задержка речевого развития, как правило, становится заметной к 2–3 годам жизни.

Ранние проявления

В течение 1-го года жизни задержки развития обычно отсутствуют, однако нередко отмечают мышечную гипотонию, нарушения процесса кормления ребенка, связанные с рефлюксом и эпизодами рвоты.

К возрасту 24 мес становятся очевидными нарушения речевого развития; к возрасту 3 лет проявляются раздражительность, нарушения поведения и эпизоды выраженных истерик.

У большинства детей с синдромом ломкой Х-хромосомы описан фенотип, напоминающий синдром Прадера — Вилли: гиперфагия, тяжелая форма ожирения, гипогонадизм и задержка полового созревания (особенно у мальчиков). Однако этот фенотип обусловлен другими механизмами и не связан с делецией 15q11-q13.

К другим возрастным проявлениям относятся:

• преждевременная недостаточность яичников у женщин — проявление премутации FMR1;
• депрессия;
• тремор и атаксия, ассоциированные с FXTAS (Fragile X-associated tremor / ataxia syndrom, синдромом тремора / атаксии при премутации FMR1), клинически частично напоминающим болезнь Паркинсона.

Школьный возраст и подростковый период

Дети и подростки с синдромом ломкой Х-хромосомы часто испытывают трудности в обучении, особенно в области вербального понимания, абстрактного мышления и межличностного взаимодействия. Для многих из них эффективны индивидуализированные образовательные программы, корректирующие вмешательства, и поддержка в рамках специальных условий обучения.

Основные проявления синдрома ломкой Х-хромосомы:

• нарушение интеллектуального развития — степень нарушения интеллектуального развития у мужчин с полной мутацией соответствует диапазону от умеренной до тяжелой, со средним IQ ≈40 (у 85% мальчиков и у 25–30% девочек);
• аутистические особенности (хлопанье руками, повторяющиеся действия);
• судороги (15–20%);
• выраженная задержка психоречевого развития;
• тревожность, депрессия (в 58–86% случаев);
• симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (выявляются у около 80% пациентов, нередко сочетанно с обсессивно-компульсивным поведением, эмоциональной лабильностью и агрессивностью);
• нарушения сна;
• агрессия (у 40% мальчиков и у 10–15% девочек);
• слабый зрительный контакт.

Дополнительные частые проявления синдрома ломкой Х-хромосомы:

• скученность зубов;
• макроцефалия (в 50–81% случаев);
• выступающая челюсть (80%);
• косоглазие (8–30%);
• плоскостопие (29–69%);
• паховые грыжи;
• гипермобильность суставов пальцев;
• воронкообразная деформация грудной клетки;
• гипотония;
• умеренные или выраженные когнитивные нарушения;
• пролапс митрального клапана;
• ожирение (30–60%);
• хронический средний отит (50–75% в детстве) (Salcedo-Arellano M.J. et al., 2019).

Частые эпизоды среднего отита и синусита могут приводить к нарушениям слуха, что усугубляет задержку речевого развития. Речевая задержка чаще проявляется в трудностях с активной, выраженной речью, когда ребенок сам пытается говорить (Stone W.L. et al., 2023).

У мальчиков с синдромом ломкой Х-хромосомы выявлены изменения циркадных ритмов и профилей мелатонина. К нарушениям сна относят:

• трудности засыпания;
• фрагментированный сон;
• снижение способности поддерживать ночной сон.

У подростков мужского пола повышена частота синдрома обструктивного апноэ во сне. Особое внимание необходимо обращать на наличие громкого храпа, учитывая связь апноэ с повышенной раздражительностью и нарушением поведения.

Взрослый возраст

Лицам с синдромом ломкой Х-хромосомы может быть трудно адаптироваться ко взрослой жизни, особенно после окончания школы. Часто остаются трудности в обучении социальным, бытовым и рабочим навыкам. Однако с правильной помощью и обучением многие взрослые могут стать частично или полностью независимыми.

Часто у мужчин проявляются РАС, у женщин — расстройства настроения (Genovese A.C. et al., 2025).

До 90% мужчин и 17% женщин с полной мутацией FMR1 имеют проявления аутизма. У мужчин с полной мутацией фиксируется полная пенетрантность, и симптомы, как правило, более выражены. У женщин пенетрантность составляет около 50%, а выраженность симптомов варьирует от легкой до тяжелой (Stone W.L. et al., 2023).

Диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы

При первичном обращении необходимо собрать подробный анамнез, включающий:

• перинатальные данные;
• историю развития;
• семейный анамнез с построением родословной как минимум на 3 поколения.

Особое внимание уделяется информации о задержках развития, интеллектуальных нарушениях, преждевременном истощении яичников и случаях синдрома ломкой Х-хромосомы или синдрома тремора / атаксии при премутации FMR в семье (Stone W.L. et al., 2023).

Тестирование на синдром ломкой Х-хромосомы рекомендуется проводить у пациентов:

• с умственной отсталостью, задержками развития или аутизмом неясной этиологии;
• мужчин в возрасте старше 50 лет с тремором и атаксией;
• женщин с преждевременной недостаточностью яичников (подозрение на премутацию гена FMR1).

Согласно современным стандартам, рекомендованы:

• высокочувствительные ПЦР-методы с определением числа CGG-повторов в гене FMR1;
• саузерн-блоттинг — для оценки статуса метилирования аллеля и подтверждения наличия полной мутации;
• генетическое консультирование для семейного планирования.

Следует учитывать, что тестирование, ограниченное только оценкой количества CGG-повторов, не выявляет менее 1% случаев синдрома ломкой Х-хромосомы, обусловленных миссенс-мутациями или микроделециями FMR1. Поэтому при сохранении клинического подозрения рекомендуется:

• расширенное секвенирование гена FMR1 (включая полногеномное секвенирование);
• прямое измерение уровня белка FMRP.

Перспективным направлением является скрининг новорожденных с использованием количественного анализа CpG-областей интрона 1 гена FMR1 в крови.

У лиц с нарушениями интеллектуального развития неясной этиологии целесообразно проведение других диагностических тестов в рамках дифференциальной диагностики:

• хромосомного микроматричного анализа;
• метаболических исследований (общего гомоцистеина, органических кислот в моче, гликозаминогликанов, олигосахаридов, пуринов и пиримидинов).

При наличии отклонений в неврологическом или физикальном статусе (микро- / макроцефалия, очаговая неврологическая симптоматика, экстрапирамидные нарушения, очаговые судороги) показано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ.

По мере взросления у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы могут развиваться вторичные заболевания, в этих случаях показано дополнительное обследование. Среди наиболее востребованных методов такие, как:

• электроэнцефалография (ЭЭГ) — для диагностики эпилептиформной активности;
• исследования сна — при подозрении на обструктивное апноэ во сне;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) или другие методы визуализации мочевыводящих путей — для диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса, расширения мочеточников и других аномалий.

Даже с учетом современных диагностических методов синдром ломкой Х-хромосомы нередко остается нераспознанным. Это связано с:

• вариабельностью клинических проявлений;
• сходством фенотипа с другими генетическими синдромами;
• отсутствием характерных признаков в период новорожденности.

Недооценивание распространенности заболевания приводит к несвоевременному ведению пациентов и снижению качества медицинской помощи (Stone W.L. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы включает:

• синдром Сотоса;
• синдром Прадера — Вилли;
• синдром Клайнфельтера;
• синдром Ретта;
• синдром Дауна (трисомия 21);
• нарушение обмена вещества;
• аутизм.

Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы

Специфического лечения не существует. Тем не менее с помощью ранней диагностики возможно обеспечить своевременную коррекционно-развивающую помощь, улучшить прогноз и качество жизни пациентов и их семей, а также это способствует принятию решений относительно репродуктивного здоровья в будущем.

Основные компоненты лечения:

• логопедия. Цель — улучшение понимания и активного использования слов, правильного построения слов и предложений, развития социальных речевых навыков, навыков рассказывания и грамотности. При более сложных нарушениях коммуникации, особенно у неговорящих детей, речевые и коммуникативные навыки можно улучшить, используя дополнительные и альтернативные коммуникативные стратегии или устройства, включая коммуникационные доски, изображения-символы, язык жестов и устройства для воспроизведения речи;
• поведенческая терапия;
• сенсорная интеграция;
• эрготерапия (трудотерапия);
• педагогическая коррекция.

Ранняя мультимодальная терапия играет ключевую роль в улучшении долгосрочных результатов. Например, детям и взрослым с риском ожирения рекомендуется консультация диетолога и разработка индивидуального плана питания. Психиатрическая помощь показана при тревожных и депрессивных расстройствах, самоповреждающем поведении, нарушениях настроения или специфических фобиях, которые часто диагностируют у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы.

Фармакотерапия при синдроме ломкой Х-хромосомы является симптоматической и направлена преимущественно на коррекцию поведенческих и психических нарушений.

Основные группы препаратов, которые назначают при синдроме ломкой Х-хромосомы (таблица):

• психостимуляторы — уменьшают выраженность проявлений гиперактивности, импульсивности и дефицита внимания;
• антидепрессанты (бупропион, буспирон, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)) — для лечения тревожных расстройств, обсессивно-компульсивных симптомов и нарушений настроения. Эти препараты чаще назначают взрослым;
• атипичные антипсихотики (арипипразол, рисперидон) — эффективны при агрессии и самоповреждающем поведении (Protic D.D. et al., 2022);
• противосудорожные препараты — для контроля эпилептических приступов (Protic D. et al., 2025).

Новые и экспериментальные подходы к лечению

Понимание молекулярных механизмов синдрома ломкой Х-хромосомы создает возможности для разработки новых методов терапии. У пациентов отмечена гиперактивация сигнальных путей ERK и mTORC1, что потенцирует интерес к метформину — препарату, ингибирующему оба пути. Исследования на животных моделях показали улучшение поведенческих и биохимических показателей, что делает метформин перспективным объектом клинических исследований.

Другие методы экспериментального лечения:

• трансдермальный каннабидиол — при применении характерно снижение гиперактивности, социальной тревожности у детей (необходимы дополнительные исследования);
• заместительная терапия гормонами щитовидной железы — при сопутствующем гипотиреозе (Protic D.D. et al., 2022);
• блокаторы бета-адренорецепторов — могут применяться для лечения тремора (Protic D. et al., 2025).

Репродуктивные аспекты

Особенности фертильности при нарушениях FMR1:

• мужчины с полной мутацией — как правило, бесплодны;
• мужчины — носители премутации — обычно сохраняют нормальную фертильность;
• женщины с полной мутацией — фертильны;
• женщины — носители премутации — имеют повышенный риск преждевременной недостаточности яичников, что снижает фертильность и может приводить к ранней менопаузе (Stone W.L. et al., 2023).

Прогноз синдрома ломкой Х-хромосомы

Раннее вмешательство, а именно медикаментозное лечение и поддерживающая терапия, повышает качество жизни пациентов с диагностированным синдромом ломкой Х-хромосомы.

Прогноз зависит от степени и тяжести сопутствующих состояний, которые варьируют от легкой до тяжелой. Аутизм, в частности, может представлять угрозу для качества жизни и независимости пациента в долгосрочной перспективе. Как правило, продолжительность жизни лиц с синдромом ломкой Х-хромосомы аналогична таковой у населения в целом. Однако стоит отметить, что у больных с интеллектуальными нарушениями уровень летального исхода выше, чем у населения в целом (Genovese A.C. et al., 2025).