Плоскоклеточный рак (плоскоклеточная карцинома) кожи (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma — СSCC) является 2-й наиболее распространенной формой рака кожи после базальноклеточного рака. Плоскоклеточный рак кожи — злокачественная пролиферация кожного эпителия, составляет 20–50% случаев рака кожи. Плоскоклеточный рак имеет предшественника — актинический кератоз (АК).

Плоскоклеточная карцинома чаще всего диагностируется в возрасте старше 50 лет. Обычно отмечается у мужчин со светлой кожей и светлыми глазами, которые в анамнезе подвергались воздействию ультрафиолета (УФ)-солнечного излучения. Однако любой, кто в анамнезе подвергался значительному воздействию ультрафиолета, будь то в результате лечения в прошлом или на солнце, подвергается повышенному риску развития плоскоклеточного рака.

Плоскоклеточная карцинома также диагностируется у пациентов с ослабленным иммунитетом с развитием агрессивных подтипов (Howell J.Y. et al., 2023).

Плоскоклеточный рак головы и шеи (Squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)) является 7-м наиболее распространенным видом рака в мире с ежегодной заболеваемостью около 700 000 (Machiels J-P. et al., 2020).

Плоскоклеточный рак легких (LUSC) представляет собой подтип немелкоклеточного рака и составляет около 40% всех случаев рака легкого, что зависит от возраста или степени воздействия табака (I Y. et al., 2018).

Причины

УФ-излучение является основным фактором риска развития СSCC, и кумулятивное воздействие, полученное в течение жизни, играет важную роль в развитии этого рака.

Также длительное воздействие вызывающих рак химических веществ, таких как смолы в табаке, может привести к развитию плоскоклеточного рака. Другие возможные причины включают место сильного ожогового рубца, язву или язву, существующую в течение многих лет, а также некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ), особенно в области половых органов (Howell J.Y. et al., 2023).

Кроме того, при актиническом кератозе, плоскоклеточном раке in situ и инвазивном плоскоклеточном раке диагностируются мутации гена p53. Использование ламп для загара, терапевтическое воздействие УФ-излучения и ионизирующее излучение — это хорошо известные факторы риска развития плоскоклеточного рака, вероятно, возникающего через генетическую аномалию пути р53.

Белок p53 останавливает репликацию клеток с мутированной или поврежденной ДНК. Если ген p53 мутирует, тогда белок p53 становится нефункциональным, и клетки с поврежденной ДНК, например, выявленные при плоскоклеточном раке, могут реплицироваться.

Факторы риска плоскоклеточного рака пищевода — значительное употребление алкоголя и табака (Codipilly C.D. et al., 2022).

К факторам риска развития SCCHN относятся курение и алкогольная зависимость, а заражение онкогенными вирусами связано с развитием рака в носоглотке, небных и язычных миндалинах ротоглотки (Marur S. et al., 2016).

Другие гораздо более слабые факторы риска SCCHN включают:

• радиационное воздействие;
• хронические инфекции;
• длительная иммуносупрессия циклоспорином, азатиоприном, такролимусом, микофенолата мофетилом, преднизолоном и преднизоном);
• плохая гигиена полости рта;
• плохое питание;
• плохо подогнанные зубные протезы;
• анемия Фанкони;
• атаксия-телеангиэктазия;
• синдром Блума;
• синдром Ли-Фраумени;
• врожденный дискератоз.

С развитием SCCHN связаны специфические полиморфизмы генов, кодирующих ферменты, которые метаболизируют канцерогены, такие как глутатион S-трансфераза (GSTM1), глутатион S-трансфераза (GSTT1) или микросомальная эпоксидгидролаза человека (EPHX1) (Machiels J-P. et al., 2020).

Основные биомаркеры и пути развития и прогрессирования LUSC остаются невыясненными (Li Y. et al., 2018).

Симптомы

Клинически СSCC возникает на фоне поврежденной солнцем кожи, часто из предшествующих поражений, называемых актиническими кератозами.

Наиболее распространенными областями поражения плоскоклеточного рака являются лицо, шея, лысый скальп, разгибатели предплечий, тыльная сторона кистей и голени. Цвет варьирует от телесного до эритематозного с различной степенью шелушения, корок, изъязвлений и гиперкератоза. Иногда могут отмечать телеангиэктазии с активным кровотечением или без него.

Плоскоклеточная карцинома может быть плоской, узловой и в некоторых случаях даже бляшкообразной со значительным уплотнением и/или подкожным распространением, заметным при пальпации. Плоскоклеточный рак иногда может быть болезненным и чувствительным, что может быть признаком периневральной инвазии (Howell J.Y. et al., 2023).

При SCCHN возможны такие симптомы: хроническая боль в горле, постоянная охриплость голоса, хроническая боль в языке или незаживающие язвы или красные/белые пятна во рту, болезненность или затруднение глотания и образования на шее (Machiels J-P. et al., 2020).

Диагностика

Для всех пациентов с подозрением на СSCC рекомендовано провести биопсию кожи. Гистопатологически плоскоклеточный рак отличается неравномерными гнездами, тяжами и листками неопластических кератиноцитов, проникающими в дерму. Толщина поражения имеет особое значение при прогнозировании риска метастазов. Толщина поражения более 4 мм связана с более высоким риском возникновения метастазов.

В ситуациях, когда диагноз находится под вопросом, особенно при низкодифференцированном плоскоклеточном раке, рекомендовано окрашивание иммунопероксидазой на цитокератины 5/6/AE1/AE3 (Howell J.Y. et al., 2023).

При SCCHN рекомендовано провести полное физикальное обследование, включая пальпацию шеи и гибкую фиброоптическую эндоскопию головы и шеи, статус питания с оценкой массы тела, стоматологический осмотр, функцию речи и глотания.

Также необходимо провести компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головы и шеи для оценки первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов, а также инвазии хряща при раке гортани или гипофаринкса. Визуализация грудной клетки (КТ) важна для оценки наличия отдаленных метастазов при опухолях высокого риска (то есть наличия аденопатий шеи) или первичного вторичного легкого у заядлых курильщиков.

Следует регулярно проводить общий анализ крови, оценку ферментов печени, креатинина, альбумина, в плазме крови показателей свертываемости крови и тиреотропного гормона (ТТГ). Рекомендовано проводить трансоральную биопсию под местной анестезией. При опухолях глотки и гортани биопсию лучше всего проводить эндоскопически под общей анестезией. Также рекомендовано стоматологическое обследование с удалением зуба (особенно если рассматривается возможность лучевой терапии) (Machiels J-P. et al., 2020).

Для подтверждения статуса ВПЧ как фактора риска плоскоклеточной карциномы рекомендовано провести тест на ВПЧ (например ДНК, РНК или гибридизация in situ). У всех пациентов с впервые диагностированным плоскоклеточным раком ротоглотки необходимо провести оценку ВПЧ с использованием иммуногистохимии р16.

Лечение

Хирургическое иссечение является основным методом лечения СSCC, при этом микрографическая хирургия Мооса является предпочтительным методом иссечения при плоскоклеточном раке головы и шеи, а также в других областях высокого риска или плоскоклеточном раке с характеристиками высокого риска.

Лучевая терапия предназначена для лечения плоскоклеточного рака у пожилых пациентов или тех, кто не переносит хирургическое вмешательство, или когда невозможно получить четкие границы хирургическим путем.

Адъювантная лучевая терапия обычно проводится после хирургического лечения очень высоких опухолей. Иммуносупрессия значительно повышает риск развития плоскоклеточного рака в течение жизни человека. Метастазирование редко отмечается при плоскоклеточном раке, возникающем в местах хронического воздействия солнечных лучей, но оно может иметь место, и риск повышается у пациентов с ослабленным иммунитетом (Howell J.Y. et al., 2023).

Лечение CSCC:

• в качестве лечения первой линии у пациентов с неоперабельным CSCC рекомендовано назначение ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR ) — цетуксимаб. При непереносимости цетуксимаба рекомендован панитумумаб;
• частично эффективно у пациентов с CSCC назначение низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы: гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб;
• для снижения риска развития CSCC у пациентов с иммуносупрессией, получающих традиционную иммуносупрессию, применяются ингибиторы mTOR, такие как рапамицин;
• при CSCC недавнее исследование in vivo продемонстрировало, что ингибирование MEK траметинибом и кобиметинибом индуцирует старение клеточных линий CSCC и снижает рост опухоли на мышиной модели. Кроме того, кобиметиниб изучается в сочетании с атезолизумабом, ингибитором PD-L1, при метастатическом или местно-распространенном и неоперабельном CSCC, а также при местно-распространенном CSCC, которые технически резектабельны, но при которых хирургическое вмешательство может привести к обезображиванию;
• в качестве адъювантного препарата по сравнению с плацебо после хирургического вмешательства и лучевой терапии у пациентов с CSCC высокого риска рекомендовано назначение цемиплимаба (Corchado-Cobos R. et al., 2020).

Лечение плоскоклеточного рака пищевода варьирует от эндоскопической резекционной терапии или хирургического вмешательства при локализованном заболевании до химиолучевой терапии при метастатическом заболевании (Codipilly C.D. et al., 2022).

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи на ранних стадиях: хирургическое или лучевой терапией. Лечение местно-распространенного рака головы и шеи является мультимодальным: либо хирургическое вмешательство с последующей адъювантной лучевой терапией, либо химиолучевая терапия, в зависимости от патологических особенностей, либо окончательная химиолучевая терапия. При рецидивирующем заболевании, которое не поддается местному или регионарному терапевтическому подходу, а также при метастатическом заболевании показана химиотерапия (ХТ) (Marur S. et al., 2016).

В соответствии с 8-м изданием Union for International Cancer Control «Tumour», «Nodes», «Metastases» (UICC TNM), рекомендации по лечению SCCHN (Machiels J-P. et al., 2020):

лечение рака полости рта (стадии I–IVB), за исключением рака губы:

• сT1-2 cN0 cM0; сT3-4a cN0-3 cM0; cT1-4a cN1-3 cM0: хирургическое лечение (иссечение опухоли и лимфатических узлов) с послеоперационной лучевой и химиотерапией, если показано;
• cT4b и/или нерезектабельные лимфатические узлы cM0: сопутствующие химио-радиотерапия, индукционная химиотерапия с последующей лучевой и химиотерапией; паллиативное лечение — системная химиотерапия, иммунотерапия и/или паллиативная лучевая терапия и поддерживающая терапия;

лечение рака гортани (стадии I–IVB):

• сТ1-3 сN0-3 cM0: лазерная терапия с последующей лучевой (T1-2, N0) или химиотерапией (T3 или N1-2) при показаниях;
• cT1-2 cN2-3 cM0, cN0-3 cM0: сопутствующая химиотерапия; при необходимости тотальной ларингоэктомии также рекомендована индукционная химио- и лучевая терапия;
• cT4a cN0-3 cM0: хирургическое лечение с лучевой или химиотерапией;

лечение рака ротоглотки (p16-отрицательная стадия I–IVB; p16-положительная стадия I–III):

• cT1-2 cN0-N1 cM0: лучевая терапия, трансоральное хирургическое лечение с последующей лучевой или химиотерапией при показаниях;
• cT3-4 cN0 cM0, cT1-4 c N1-3 cM0: сопутствующая химиотерапия, при показаниях — хирургическое лечение;

лечение рака гипофаринкса:

• cT1-2 cN0-cM0: лучевая терапия, хирургическое лечение с последующей лучевой или ХТ;
• cT1-2 cN1-3 cM0, cN0-3 cM0: сопутствующая химиотерапия, при необходимости ларингеэктомии — индукция химиотерапии с последующей лучевой терапией;
• cT4a cN0-3 cM0: хирургическое лечение с последующей химио- или лучевой терапией при показаниях.

При SCCHN рекомендованы минимально-инвазивные хирургические методы лечения, включая трансоральную лазерную микрохирургию и трансоральную роботизированную хирургию.

При плоскоклеточном раке полости рта необходимо применять широкое хирургическое иссечение с последующей соответствующей реконструкцией: свободным васкуляризированным лоскутом мягких тканей, если целостность нижней челюсти сохранена, и костным лоскутом, если нет. Предпочтительными вариантами являются лучевой лоскут предплечья, переднелатеральный лоскут бедра и лоскут малоберцовой кости соответственно. Во время тотальной ларингофарингэктомии слизистая оболочка глотки может нуждаться в укреплении или заплатке свободным лоскутом мягких тканей или лоскутом на ножке. Небольшие орофарингеальные образования можно резецировать трансорально, но более крупные могут потребовать поворота нижней челюсти.

SCCHN на ранней стадии можно лечить только лучевой терапией без использования сопутствующей или индукционной химиотерапии:

• при I стадии заболевания рекомендуется стандартный режим фракционирования с дозой первичной опухоли 66–70 Гр в зависимости от объема и локализации опухоли;
• для II стадии рекомендуется немного более интенсивное проведение лучевой терапии с гиперфракционированием с несколько более высокой общей дозой (например 80,5 Гр, доставленной за 70 фракций по 1,15 Гр 2 раза в день в течение 7 нед) или умеренно ускоренной лучевой терапии с аналогичной дозой (например 66 –70 Гр, введенные в виде 33–35 долей по 2 Гр в течение 5,5–6 нед). Такие схемы также могут быть предложены пациентам с опухолями Т1 или Т2 и заболеваниями шеи с единственным положительным лимфатическим узлом размером менее 3 см;
• за исключением опухолей голосовой щели Т1, необходима профилактическая узловая лучевая терапия до эквивалентной дозы 50 Гр, вводимой фракциями по 2 Гр; в случае выявления единственного положительного лимфатического узла размером <3 см дозу лучевой терапии следует увеличить до 70 Гр.

Сопутствующая ХТ и ЛТ

При местно-распространенном заболевании применение сопутствующей ХТ привело к лучшему локорегионарному контролю и улучшению общей выживаемости по сравнению с только ЛТ. Рекомендуется общая доза цисплатина ≥200 мг/м². Цисплатин в сочетании с 5-фторурацилом улучшает выживаемость и является допустимым вариантом лечения у пациентов, которые не переносят высокие дозы цисплатина (Machiels J-P. et al., 2020).

Профилактика

Пациенты с СSCC должны регулярно обследоваться и не забывать принимать меры по защите от УФ-повреждений (Howell J.Y. et al., 2023).

Фотозащитные меры, включая нанесение солнцезащитного крема, уменьшают развитие плоскоклеточного рака на 40%. Другие меры профилактики включают применение 5-флуороурацила, имихимода, местных ретиноидов, диклофенака, ингенола мебутата, химиотерапевтические обертывания, фотодинамическую терапию, никотинамид и ацитретин или капецитабин для пациентов с очень высоким риском развития плоскоклеточной карциномы и иммуносупрессией (Waldman А. et al., 2019).

Прогноз

При выявлении СSCC кожи размером менее 2 см и проведении адекватной терапии показатель 5-летней выживаемости достигает 90%. Если опухоль имеет больший размер и выявлено прорастание в ткани, то этот показатель снижается до 50%.

5-летняя относительная выживаемость пациентов с SCCHN составляет 61; 49; 41 и 25% для плоскоклеточного рака гортани, полости рта, ротоглотки и гипофаринкса соответственно (Machiels J-P. et al., 2020).

LUSC связан с плохим клиническим прогнозом и не имеет доступной таргетной терапии.