Медуллобластома — это наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга (ГМ) у детей. Медуллобластома составляет 20% всех опухолей ГМ у детей. Она классифицируется как эмбриональная нейроэпителиальная опухоль мозжечка.

Медуллобластома — это опухоль высокой степени злокачественности, которая распространяется через спинномозговую жидкость. Медуллобластома может распространяться отдаленно метастатически через субарахноидальную систему (внутри ГМ и вдоль спинного мозга, также известная как «drop metastases» — интрадуральные экстрамедуллярные спинальные метастазы, возникающие из внутричерепных поражений). Метастатическое распространение диагностируют у около 1% пациентов с медуллобластомой.

Ежегодно регистрируют 6 случаев медуллобластомы на 1 млн детей (около 450 новых случаев медуллобластомы у детей в год). Наиболее высокая заболеваемость у детей в возрасте 4–9 лет (44% случаев заболеваемости), у подростков в возрасте 10–16 лет (23%), у младенцев в возрасте 0–3 лет (12%). Медуллобластома диагностируется у детей в 10 раз чаще, чем у взрослых (Mahapatra S. et al., 2023).

При медуллобластомах у детей редко диагностируют экстраневральные метастазы (около 7%). Наиболее частыми местами экстраневральных метастазов у детей являются кости (78%), лимфатические узлы (33%), печень (15%) и легкие (11%).

Причины медуллобластомы

Причина большинства медуллобластом неизвестна. Однако существует небольшая доля медуллобластом, которые связаны с изменениями генов и могут передаваться по наследству.

Согласно результатам исследований существует риск развития медуллобластомы при вирусных инфекциях, например вирусе Джона Каннингема (John Cunningham — JC) или цитомегаловирусной инфекции человека (human cytomegalovirus — CMV) в детском возрасте.

Медуллобластома может развиваться при синдроме Горлина — Гольца, Турко и Ли — Фраумени, анемии Фанкони.

Патофизиология медуллобластомы

Считается, что опухоль происходит из предшественников гранулярных клеток во внешнем зародышевом слое развивающегося мозжечка, рост опухоли начинается в четвертом желудочке ГМ. После этого опухоль распространяется на червь мозжечка и ствол ГМ.

При медуллобластоме часто диагностируют цитогенетическую мутацию в изохромосоме 17q. Мутация возникает в результате потери короткого плеча (p) хромосомы с последующим приобретением генетического материала из длинного плеча (q). Кроме того, при медуллобластоме часто диагностируют делеции в коротком плече, что приводит к потере гетерозиготности 17p (17pLOH) (Mahapatra S. et al., 2023).

Симптомы медуллобластомы

В соответствии с относительно быстрым темпом роста у пациентов с медуллобластомой симптомы развиваются в течение нескольких недель или месяцев.

Учитывая происхождение медуллобластомы из мозжечка с тенденцией к локальному распространению в четвертый желудочек ГМ, у пациентов часто диагностируют такое сочетание мозжечковых признаков:

• неуклюжесть;
• нарушения походки;
• нарушение координации движений (атаксия);
• обструктивная гидроцефалия (ранняя утренняя головная боль, тошнота и рвота, двоение в глазах (диплопия) или нечеткое зрение, летаргия).

Время от появления симптомов до установления диагноза обычно составляет 2–3 мес.

Практически у всех пациентов диагностируют ранние признаки повышенного внутричерепного давления, которое связано с головной болью рано утром.

Если опухолевый процесс распространен на ствол ГМ, у пациента можно диагностировать паралич черепных нервов, который может проявляться в виде диплопии, потери слуха, слабости мышц лица.

Пациент может жаловаться на невозможность отвести глаз (вследствие паралича отводящего нерва). У некоторых младенцев можно диагностировать симптом Грефе (запаздывание верхнего века при медленном опускании глаза).

Классификация медуллобластомы

На основе исследований «профилирования экспрессии» (количественной оценки экспрессии многих генов в клетках или образцах тканей на уровне транскрипции (РНК)) идентифицировано 4 отдельные подгруппы медуллобластомы:

• подвид WNT (wingless);
• подвид SHH (sonic hedgehog);
• группа 3;
• группа 4.

Подвид WNT

Подвид WNT относится к опухолям сигнального пути WNT/β-катенин. Путь WNT/β-катенин состоит из секретируемых гликопротеинов, которые действуют через сигнальную трансдукцию для управления эмбриональным развитием. Нерегулируемая активация сигнализации пути WNT приводит к накоплению β-катенина, кодируемого геном CTNNB1, и приводит к аберрантной регуляции транскрипции и последующему онкогенезу.

Опухоли пути WNT составляют около 10% случаев спорадических медуллобластом. Медуллобластомы подвида WNT чаще диагностируют у детей и взрослых, чем у младенцев.

5-летняя общая выживаемость при диагностике подвида WNT составляет 95% у детей и 100% у взрослых.

Подвид SHH

Подвид SHH также связан с синдромом генетической предрасположенности и характеризуется мутациями зародышевой линии в гене (patched-1 — PTCH1) или (suppressor of fused gene — SUFU).

Потеря функции PTCH1 и мутации SUFU приводят к нарушению их эффектов супрессора опухолей и активации сигнального пути SHH с последующим формированием злокачественных образований. Мутации герминальной линии PTCH1 связаны с риском развития медуллобластомы в менее 2% случаев. Однако существует риск развития медуллобластомы у пациентов с синдромом Горлина — Гольца, с мутациями герминальной линии SUFU. Соматические мутации в PTCH1 и SUFU также связаны со спорадическими медуллобластомами, характеризующимися активацией пути SHH, наряду с мутациями PTCH2, SMO, GLI1 и GLI2.

Опухоли подгруппы SHH составляют 30% медуллобластом с поражением детей в возрасте младше 3 лет и старше 16 лет, чем детей в возрасте 3–16 лет.

Опухоли, не относящиеся к группам 3 и 4

Медуллобластомы групп 3 и 4 преобладают у мужчин и связаны с более высокой частотой распространения заболевания, при этом метастазы диагностируют у 30% пациентов на момент установления диагноза.

Опухоли группы 3 составляют 30% медуллобластом, имеют высокий уровень экспрессии и амплификации MYC. Медуллобластомы группы 3 чаще диагностируют у младенцев и детей. 10-летняя общая выживаемость с медуллобластомой  группы 3 у младенцев — 39%, у детей — 50%.

Опухоли группы 4 образуют самую большую молекулярную подгруппу медуллобластом, охватывающую около 35% медуллобластом. Пик заболеваемости для этой подгруппы — поздний детский возраст и ранний подростковый возраст (Millard N.A. et al., 2016).

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) медуллобластому разделяют на 5 подтипов:

• подвид WNT-активированная медуллобластома с классической гистологией;
• подвид SHH-активированная медуллобластома (дикий тип TP53), с классической, десмопластической/узелковой или крупноклеточной/анапластической гистологией;
• подвид SHH-активированная медуллобластома (мутантная TP53), с классической или крупноклеточной/анапластической гистологией;
• подвид не-WNT/не-SHH медуллобластома с классической или крупноклеточной анапластической гистологией;
• подвид не-WNT/не-SHH медуллобластома с классической или крупноклеточной/анапластической гистологией.

Группы риска медуллобластомы

Пациентов с медуллобластомой разделяют на группы риска (табл. 1, 2) на основе таких основных характеристик:

• возраст;
• молекулярные особенности медуллобластомы;
• размер остаточной опухоли после операции;
• степень распространения опухолевого процесса на момент установления диагноза.

Диагностика медуллобластомы

Для диагностики медуллобластомы рекомендовано сделать лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

Инструментальные методы диагностики медуллобластомы:

• компьютерная томография (КТ) ГМ — часто диагностируют патологическую массу в четвертом желудочке ГМ. Большинство медуллобластом являются контрастно-усиленными. У большинства пациентов диагностируют гидроцефалию;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) ГМ. МРТ часто назначают для выявления послеоперационных остаточных заболеваний. Для выявления метастатических поражений позвоночника рекомендовано провести МРТ позвоночника.

Другие диагностические исследования для оценки пациентов с медуллобластомой:

• фундоскопия — врач может диагностировать бледность зрительного нерва или отек диска зрительного нерва;
• аудиометрия — рекомендована перед началом лечения цисплатином;
• эхокардиограмма — рекомендовано сделать перед началом химиотерапии;
• исследования функции легких (спирометрия, спироэргометрия, измерение диффузной способности легких, пикфлоуметрия, плетизмография) — перед началом химиотерапии;
• люмбальная пункция — можно диагностировать распространение лептоменингеальных метастазов (проникновение раковых клеток в спинномозговую жидкость). Но, несмотря на положительный результат МРТ, спинномозговая жидкость может быть без патологических изменений. После операции люмбальную пункцию откладывают на 2 нед, поскольку операция могла вызвать распространение опухоли, что может привести к ложноположительному результату;
• анализ ДНК/РНК, метиломное профилирование.

Лечение медуллобластомы

Современные методы лечения медуллобластомы сочетают хирургическую резекцию с химиотерапией и облучением.

Хирургическое вмешательство направлено на максимально возможное удаление опухоли. Во время операции следует соблюдать осторожность, поскольку опухоль рыхлая и раковые клетки могут быстро распространяться по спинномозговой жидкости. После операции у более чем 40% пациентов диагностируют остаточные нарушения (умственную отсталость и дефицит гормона роста в плазме крови; кроме мозжечковой дисфункции, у пациентов после операции могут диагностировать мутизм, паралич черепных нервов и гемипарез). У 50% пациентов диагностируют постоянные неврологические нарушения после оперативного вмешательства.

Большинству пациентов для устранения гидроцефалии необходимо провести вентрикулоперитонеальное шунтирование. Некоторым пациентам показана эндоскопическая вентрикулостомия третьего желудочка.

Для локального контроля медуллобластомы и лечения метастазов показана лучевая терапия. Лучевую терапию рекомендовано назначать в течение 4 нед после операции.

Лечение медуллобластомы у детей в возрасте младше 3 лет

Все дети в возрасте младше 3 лет находятся в группе «высокого риска». В таком возрасте врач обычно избегает использования лучевой терапии на весь ГМ и позвоночник. Вместо лучевой терапии, специалист может порекомендовать химиотерапию (применение цисплатина, циклофосфамида, винкристина, этопозида, метотрексата, карбоплатина).

Детям также могут вводить метотрексат в спинномозговую жидкость путем установления резервуара Оммайя. Это мягкое пластиковое устройство в виде купола (помещается под кожу головы), состоит из купола резервуара и катетера, который вводят в один из желудочков ГМ для доступа к спинномозговой жидкости.

Лечение медуллобластомы у детей в возрасте старше 3 лет

План лечения зависит от группы риска ребенка. Как правило, детям в возрасте старше 3 лет назначают химиотерапию, лучевую терапию ГМ и позвоночника. Некоторые дети в возрасте 3–6 лет проходят только химиотерапию без лучевой терапии. Комбинация химиотерапевтических препаратов (цисплатин, ломустин, винкристин, циклофосфамид, карбоплатин или топотекан) может быть назначена врачом во время или после лучевой терапии.

Осложнения медуллобласомы

К осложнениям медуллобластомы относят:

• головную боль;
• рвоту;
• атаксию;
• синдром задней черепной ямки;
• инфекцию;
• кровотечение;
• гемипарез;
• нейрокогнитивные нарушения;
• сонливость;
• ототоксичность;
• вторичные злокачественные новообразования;
• осложнения, связанные с химиотерапией.

Прогноз медуллобластомы

Результаты зависят от нескольких факторов, включая возраст, стадию, степень остаточной болезни после операции и ответ на лечение. У детей с подтипом WNT прогнозы хорошие, тогда как у детей с амплификацией MYCN или MYC результаты противоположные. Даже после успешного лечения у многих пациентов остается постоянный остаточный неврологический и когнитивный дефицит. У детей возникают трудности с обучением, а также диагностируют нарушение роста, дефицит гонадотропина и гормонов щитовидной железы в плазме крови. Основной причиной этих осложнений является краниоспинальное облучение.

Пятилетняя выживаемость у лиц со средним риском заболевания составляет 85%, если нет значительной остаточной болезни и признаков распространения медуллобластомы. В группе высокого риска 5-летняя выживаемость составляет менее 40%. У детей в возрасте младше 3 лет выживаемость варьирует в пределах 30–70%.

В течение первых нескольких лет после установления диагноза летальный исход составляет около 15%. Показатели излечения могут достигать 60% при современных терапевтических методах.

Хирургическая резекция с предшествующей и/или последующей лучевой и химиотерапией является основой терапии, с пятилетней выживаемостью 50–90%. Этот диапазон выживаемости является многофакторным и обусловлен возрастом, наличием метастазов на момент установления диагноза медуллобластомы.