Синдром Труссо
Содержание
Синдром Труссо (паранеопластична тромбофілія, або тромбоз, асоційований з раком) — це стан, при якому у пацієнта діагностують рецидивні епізоди тромбофлебіту, часто асоційовані з онкологічними захворюваннями, особливо з аденокарциномами (наприклад раком підшлункової залози, шлунка або легень).
У 1865 р. Арманд Труссо (Armand Trousseau) уперше діагностував тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), спричинену множинним венозним тромбозом у хворих на рак шлунка. А. Труссо зазначив, що мігрувальний тромбофлебіт може бути провісником прихованої вісцеральної злоякісності (Liu X.J. et al., 2023).
У 1977 р. вчені розширили термін синдрому Труссо, включивши до нього хронічну дисеміновану внутрішньосудинну коагулопатію, пов’язану з мікроангіопатією, ендокардитом Лібмана — Сакса та артеріальною емболією у пацієнтів з новоутворенням, що часто виникає при муцин-позитивних карциномах. Пізніше всі клінічні прояви хворих на онкопатологію з аномальною коагуляцією та фібринолізом стали називати синдромом Труссо (Varki A. et al., 2007).
Синдром Труссо не є доброякісним тромбофлебітом, і при встановленні діагнозу потрібне негайне лікування. Згідно з результатами дослідження, ризик венозної тромбоемболії в 4–7 разів вищий у пацієнтів з пухлиною, ніж у тих, хто її не має. Тромбоемболічне захворювання може бути першим проявом прихованої злоякісності або проявитися протягом 6 міс після встановлення діагнозу раку. Виживаність протягом 1 року становить лише 12% (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).
Причини синдрому Труссо
Фактори, які зумовлюють підвищення ризику артеріальної та венозної тромбоемболії у хворих на онкопатологію:
- тканина пухлини (тканинний фактор (ТФ));
- супутні захворювання пацієнта, включно з ожирінням та літнім віком;
- хірургічне та терапевтичне онкологічне лікування.
Роль ТФ та тромбоемболії
Підвищення ТФ в пухлинах зумовлюють онкогени — K—ras, EGFR, PML—RARA та MET або втрата супресорів новоутворення — p53 та PTEN. Підвищений рівень ТФ призводить до гіперкоагуляції, агресивності пухлини та ангіогенезу. Активність циркулювального ТФ залежить від онкогену пухлини та статусу її гена-супресора.
З ТФ взаємодіє фактор коагуляції VII (проконвертин). Це білок, який залучений у згортанні крові. Після зв’язування проконвертину з ТФ, що вивільняється з ушкоджених тканин, проконвертин перетворюється на фактор згортання крові VIIa, який, зі свого боку, активує фактор згортання крові IX (фактор Крістмаса є однією з серинових протеаз, що необхідні для коагуляції) і фактор X (фактор Стюарта — Прауера, фермент каскаду згортання крові). Цей каскад призводить до формування тромбіну, який допомагає формувати фібрин, активує тромбоцити та прискорює згортання крові.
ТФ може локально взаємодіяти з кровотоком, проте мікровезикули з пухлинних клітин з ТФ можуть викликати віддалений тромбоз (Tatsumi K., 2024).
Роль гіпоксії пухлини
Згідно з результатами дослідження, існує зв’язок між гіпоксією пухлини та синдромом Труссо. Гіпоксія призводить до розвитку пухлинними клітинами прокоагулянтних та ангіогенних факторів. Крім того, гіпоксія підвищує експресію генів, які сприяють коагуляції, включаючи ТФ та інгібітор активатора плазміногену типу 1 (PAI-1) (Varki A. et al., 2007).
Роль онкологічного лікування
На додаток до потенційного прокоагулянтного ефекту ракових клітин протиракова терапія є додатковою причиною тромбозу, пов’язаного з пухлиною. Встановлено, що різні хімієтерапевтичні агенти, включно з метотрексатом, циклофосфамідом, цисплатином, доксорубіцином, 5-фторурацилом та леналідомідом, значно підвищують ризик венозної тромбоемболії та летального результату.
Інші причини включають венозний застій через стиснення кровоносних судин пухлиною або тривалою нерухомістю у важкохворих пацієнтів онкологічного профілю. Коли тромбози діагностують на тлі прихованих карцином, можна припустити, що основною причиною є продукти життєдіяльності пухлини, які потрапляють у кровотік (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).
Симптоми синдрому Труссо
Ознаки синдрому Труссо:
- спонтанні, рецидивні або мігрувальні венозні тромбози (поверхневі або глибокі) у пацієнтів із прихованими або нещодавно діагностованими злоякісними захворюваннями внутрішніх органів;
- гіперкоагуляція, пов’язана зі злоякісним захворюванням;
- мігрувальний флебіт;
- біль та почервоніння в ділянці уражених вен, формування щільних болісних вузлів;
- можливі набряки кінцівок;
- порушення мозкового кровообігу;
- інфаркт міокарда;
- оклюзія периферичних артерій;
- венозна тромбоемболія;
- ідіопатичний тромбоз глибоких вен;
- печінкова венооклюзійна хвороба;
- тромботична тромбоцитопенічна пурпура;
- синдром поліорганної недостатності;
- синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (Liu X.J. et al., 2023).
Діагностика синдрому Труссо
Збір докладного анамнезу та проведення повного фізичного обстеження мають важливе значення.
Рекомендовано зробити лабораторні дослідження: визначити рівень лейкоцитів, С-реактивного білка, D-димер у плазмі крові, коагулограму.
Рекомендовані такі інструментальні дослідження, як:
- ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, таза;
- рентгенографія грудної клітки;
- комп’ютерна томографія (КТ);
- магнітно-резонансна томографія (МРТ);
- доплерографія судин.
У пацієнтів з неспровокованою венозною тромбоемболією, а також в осіб з артеріальним тромбозом без ідентифікованих серцево-судинних факторів ризику слід підозрювати приховану злоякісність (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).
У хворих у разі наявності синдрому Труссо можна діагностувати:
- підвищення D-димеру у плазмі крові;
- на МРТ можна діагностувати «знак трьох територій» (three territory sign — TTS) — двосторонні передні та задні циркуляційні гострі ішемічні дифузійно-зважені ураження.
Ризик венозної тромбоемболії за шкалою Хорана підвищується в разі:
- онкопатології дуже високого ризику (шлунка, підшлункової залози);
- пухлини високого ризику (легень, лімфоми, сечового міхура, яєчників, матки);
- рівня лейкоцитів у плазмі крові перед хімієтерапією >11•109/л;
- тромбоцитемії перед хімієтерапією (>350•109/л);
- індексу маси тіла (ІМТ) ≥35 кг/м2.
Раком низького ризику вважають рак молочної та передміхурової залоз (Pfrepper C., 2020).
Лікування синдрому Труссо
Враховуючи підвищений ризик тромбоемболії, пацієнтам із клінічно активним злоякісним новоутворенням рекомендовано тромбопрофілактику.
Відповідно до поточних рекомендацій Національної комплексної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), в якості тромбопрофілактики рекомендована антикоагулянтна терапія (АКТ) нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (НМГ) у госпіталізованих пацієнтів онкологічного профілю.
В осіб з активною кровотечею, тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів у плазмі крові становить <50 000/мкл), ознаками геморагічної коагулопатії або хворим з постійним нейроаксіальним катетером рекомендовано механічну профілактику замість АКТ. Протипоказання до механічної профілактики включають гострий тромбоз глибоких вен та тяжку артеріальну недостатність.
До механічної профілактики тромбозу належать:
- компресійний трикотаж — еластичні панчохи або бинти, що створюють градуйований тиск на нижні кінцівки. Вони збільшують венозний відтік та запобігають застою крові;
- інтермітувальну пневматичну компресію — використання спеціальних пристроїв, які надувають і здувають манжети на ногах, імітуючи роботу м’язового насоса та збільшуючи венозний відтік;
- ранній активний рух — підйом та ходьба після операцій або тривалого постільного режиму для відновлення кровообігу;
- позиціонування кінцівок — піднесене положення ніг для зменшення вираженості венозного застою;
- вправи для нижніх кінцівок — рухи стопами, згинання та розгинання ніг для стимуляції кровообігу.
Що стосується амбулаторної профілактики венозної тромбоемболії, пацієнтам з хірургічною тазовою або абдомінальною онкопатологією рекомендовано тромбопрофілактику до 4 тиж після операції.
Пацієнтам з множинною мієломою, які приймають імуномодулювальні препарати, рекомендовано застосування ацетилсаліцилової кислоти або АКТ. Для хворих із солідними пухлинами, які отримують хімієтерапію та мають високий бал за шкалою Хорана, рекомендовано профілактику із застосуванням прямих пероральних антикоагулянтів (ППА) або НМГ.
Рекомендована доза НМГ становить 1 мг/кг маси тіла кожні 12 год та 1 мг/кг маси тіла 1 р/добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Важливо уникати застосування НМГ у хворих, які знаходяться на діалізі.
Інші варіанти лікування включають ППА, такі як апіксабан, ривароксабан, едоксабан, фондапаринукс та варфарин.
У осіб з ТЕЛА, що загрожує життю, або гострим тромбозом глибоких вен з урахуванням протипоказань, таких як внутрішньочерепні пухлини або метастази, активна кровотеча та анамнез внутрішньочерепного крововиливу, рекомендована тромболітична терапія. Згідно з рекомендаціями NCCN, тривалість тромболітичної терапії — не менше 3 міс або протягом наявності активної злоякісної пухлини. Для пацієнтів з тромбозом глибоких вен, які не пов’язані з катетером, або ТЕЛА рекомендовано безстрокову АКТ.
У хворих з тромбозом глибоких вен, локалізованим у нижній порожній вені, клубових, стегнових та підколінних венах, на додаток до протипоказань до АКТ запобігти ТЕЛА може встановлення кава-фільтрів. Після встановлення цих фільтрів важливо періодично оцінювати стан пацієнтів для усунення протипоказань, видалення кава-фільтрів та переходу на АКТ. Для осіб з тромбозом, пов’язаним із катетером, лікування полягає у видаленні катетера або АКТ, якщо катетер необхідно залишити.
Згідно з рекомендаціями NCCN, в осіб з поверхневим венозним тромбозом, якщо він пов’язаний з периферичним катетером, рекомендовано видалити катетер та розглянути проведення АКТ, якщо відбувається прогрес тромбу. У пацієнтів з поверхневим венозним тромбозом, не пов’язаним з катетером, особливо в нижніх кінцівках, рекомендовано АКТ не менше 6 тиж (Abu Zaanona M.I. et al., 2023).
Прогноз синдрому Труссо
Синдром Труссо може швидко прогресувати та стати небезпечним для життя. В осіб, у яких розвинувся нез’ясовний церебральний інфаркт, що стосується кількох артеріальних територій, з підвищеним рівнем D-димеру в плазмі крові та ракових антигенів, завжди слід розглядати синдром Труссо. Порівняно з пацієнтами з іншими типами церебрального інфаркту, для осіб із синдромом Труссо характерна більш тяжка форма та несприятливіший прогноз. Крім того, у хворих діагностують найвищий середній рівень D-димеру у плазмі крові (Bao L. et al., 2020).